Agentes Biológicos en el tratamiento de la Artritis Reumatoide
PARTICIPANTES:
Abadie Pilar, Alvarado Antonio, Barrera Fanny, Camacho Mercedes,
Dután Holguer, Flor Laura, Galarza Claudio, González José, Guevara
Sergio, Jazmén Ramón, Lovato
Juan José, Maita Wilson, Maldonado Efraín, Mestanza Marilú, Moreno
Badillo Ivan, Moreno Manuel, Moreno Mario, Núñez Juan, Salvador
Carlos, Urgilez Hernán, Valverde Pedro, Vallejo Carlos, Ventura
Rosita, Vargas Sara,
Zurita Camilo, Zurita Gavilanes Luis.
Sede: Hostería Vista
al Mundo- Otavalo - Ecuador
Fecha: Octubre de
2001
Auspicio:
Laboratorios Schering Plough
Redacción del
documento: Dr. Luis Zurita Gavilanes
Correspondencia:
Dr. Luis Zurita Gavilanes
Introducción:La
Artritis Reumatoide es la enfermedad reumática inflamatoria más
frecuente, pues 0.5 a 1% de la población la padece . Su curso
evolutivo es progresivo y lleva a daño estructural que altera la
capacidad funcional y calidad de vida de quien la padece.
La AR tiene una
evolución muy variable, desde casos muy severos en las que en
termino de semanas o meses lleva a la destrucción articular, a
situaciones relativamente leves a moderadas desafortunadamente menos
frecuentes que las formas progresivas. Estudios epidemiológicos
muestran que 30% de los pacientes desarrollan erosiones articulares
en el primer año, y un 70% a los 2 años de inicio de la enfermedad
(1) Un aspecto importante es por lo tanto identificar aquellos
pacientes que van a seguir un curso progresivo e iniciar tratamiento
temprano destinado no solo a aliviar el dolor, si no a detener o
retardar el progreso de la enfermedad.
Dentro de los
fármacos que pueden alterar la evolución de la enfermedad en la
actualidad destacan el metotrexate (2), sulfasalasina (3) y
leflunomida (4) como fármacos antirreumáticos modificadores de la
enfermedad (Dmard). Hay que destacar la aparición en los últimos
años de los agentes inhibidores del factor de necrosis tumoral como
etanercept (5), infliximab (6) que se han mostrado efectivos como
agentes para modificar la actividad clínica y retardar la
progresión radiológica que se observa durante la evolución de esta
enfermedad. Desafortunadamente el alto costo y la información
todavía limitada de sus posibles efectos secundarios en tratamientos
prolongados obliga a evitar su utilización indiscriminada.
El manejo de los
diferentes fármacos en AR es por lo tanto una parte de la
estrategia global que nos trazamos para enfrentar esta enfermedad en
nuestro paciente.
El presente
documento es el primer consenso de la Sociedad Ecuatoriana de
Reumatología elaborado en el 2001 y pretende que al final del mismo
utilizar de forma juiciosa los diferentes fármacos en el
tratamiento de la AR.
Objetivo
del tratamiento de la AR
1.- Conseguir la
remisión de la enfermedad. Si esto no es posible
2.- Obtener el
mejor control de la enfermedad
Remisión de la
enfermedad: En la actualidad es un objetivo difícil de alcanzar en
la mayoría de pacientes, aún con el uso de anti-Tnf, sin embargo
como un grupo de pacientes logra alcanzar la remisión es el objetivo
que se debe perseguir en lo posible.
Cuando no es posible
conseguir la remisión completa de la enfermedad se debe aspirar a
tener el mejor control posible de su actividad. La mejoría obtenida
debe hacer posible aliviar el dolor, preservar la capacidad
funcional para realizar actividades diarias y capacidad laboral,
retardar por lo menos la progresión radiológica de la enfermedad y
mejorar la morbimortalidad relacionada con la AR.
Los criterios de
mejoría como ACR 20 no son útiles para valorar mejoría del paciente
con AR en la practica diaria. Estos criterios permiten valorar
eficacia aislada de medicamentos y son útiles únicamente en ensayos
clínicos . De cualquier forma recomendamos utilizar criterios
mensurables y fáciles de reproducir para valorar mejoría de los
pacientes.
Forma de
Valoración de mejoría en AR
Recomendamos
utilizar los siguientes parámetros:
-
Contaje articular
-
Evaluación del
dolor (EVA)
-
Evaluación global
de la enfermedad por Médico y paciente (EVA)
-
Reactantes de fase
aguda
-
Evaluación de la
capacidad funcional del paciente
-
Evaluación del
daño estructural
Contaje articular
: Se recomienda contar por separado 28 articulaciones dolorosas
e inflamadas, sin que esto signifique que son las únicas que pueden
valorarse. El contaje articular ha demostrado su utilidad ( 7 ) en
diferentes ensayos clínicos, para predecir enfermedad más agresiva,
y sobre todo para valorar la eficacia de un tratamiento en la
practica diaria.
Con esto obtenemos:
-Numero de
articulaciones dolorosas
-Numero de
articulaciones inflamadas
Dolor: Se recomienda
valorar utilizando una escala visual análoga, que no es otra cosa
que una escala de 10 cm. Graduada en segmentos de 1 cm. Donde 0
representa ningún dolor y 10 dolor insoportable
Valoración global de la enfermedad por
el médico
Valoración global de
la enfermedad por el paciente
La misma Escala
visual análoga nos permite realizar una Evaluación global de la
enfermedad por el médico y el enfermo con los extremos indicando muy
bien ( 0 ), o muy mal ( 10 ).
Reactantes de fase
aguda:El grupo de consenso recomienda utilizar la proteína C
reactiva (pcr) como reactante de fase aguda, pues su elevación se
relaciona con el grado de actividad inflamatoria y severidad de la
enfermedad (8), y en la actualidad puede cuantificarse con mucha
facilidad ( Nefelometría ) con métodos muy precisos. La
eritrosedimentación(VSG) mencionada como criterio de remisión es
alterada por algunos factores (hematológicos ) por lo que no la
consideramos de mayor utilidad que la pcr.
Evaluación de la
capacidad funcional:Se recomienda valorar la funcionabilidad
autopercibida mediante cuestionarios validados. El HAQm de 20 items
es el más adecuado para su utilización en la practica clínica diaria
y tiene una versión española validada (9) Este cuestionario se
puntúa en una escala de 0 a 3 graduada en pasos de 0.125 y se
considera que un cambio es clínicamente significativo cuando la
variación es de 2.5 (10). Este cuestionario debería repetirse cada
12 o más semanas.
Evaluación del daño estructural: Recomendamos realizar una
radiografía de manos y pies con una frecuencia anual durante los
primeros años de enfermedad. Cualquier otra articulación
comprometida debe ser controlada de igual manera.
Manejo farmacológico del paciente
con Artritis Reumatoide
Se debe categorizar
a la enfermedad de acuerdo al tiempo de padecimiento de la
enfermedad en:
-
Reciente inicio
cuando tiene menos de 3 meses
-
Establecida
cuando tiene entre 6 y 12 meses
-
Terminal cuando
predominan las lesiones estructurales
O tratar de ubicarla
de acuerdo al grado de severidad
Como predecir la
evolución de la enfermedad?
El diagnóstico de la enfermedad puede presentar problemas al inicio
de la enfermedad en muchos pacientes. Predecir el pronostico de la
enfermedad a veces es incierto. El panel recomienda manejar factores
relacionados con mal pronostico, tanto clínicos, serológicos,de
imagen, inmunohistológicos, o genéticos.
Parametros de mal pronostico
Clínicos: Sexo femenino, pacientes jóvenes, más de 10 articulaciones
afectadas al inicio y con reactantes de fase aguda elevados son
asociados a peor pronostico( 11-13)
Serológicos: Se ha
sugerido que la seropositividad ( Factor Reumatoide ) es predictor
independiente de daño articular en AR temprana (14). La sensitividad y
especificidad del factor reumatoide en discriminar entre enfermedad
erosiva y no erosiva a los 2 años es de 66% y 79% respectivamente
(15).
Inmunohistológico: La
acumulación de macrofagos en la sinovial se correlaciona con un curso
progresivo en 1 año (16), y con progresión radiológica a 1 año de
seguimiento (17). Es de anotar que otras la acumulación de otras
poblaciones celulares en la sinovial como linfocitos T o B no se
correlacionaban con mal pronóstico. Los macrófagos producen IL1 y
factor de necrosis tumoral (TNF), ambos con un papel critico en la
patogénesis de la enfermedad (18).
Imagenología: La
degradación progresiva del cartílago y el hueso es una característica
de la AR. La degradación se inicia muy temprano en el curso de la
enfermedad, y el ciclo de progresión puede ser mayor en etapas
tempranas de la enfermedad (19,20). Los pacientes que presenten un
daño articular mas extenso en manos y pies al inicio de la enfermedad
son los que tienen mayor posibilidad de desarrollar una enfermedad
severa durante el seguimiento.
La rmn puede ayudarnos
a predecir un daño articular importante en AR temprana. Una relación
positiva entre volumen de membrana sinovial y el ciclo de progresión
erosiva en mano y muñeca ha sido observada (21). Lamentablemente el
costo es un limitante en gran numero de pacientes.
Genético:
Susceptibilidad a la AR han sido reportada con los alelos HLA-DRB1 que
tienen una fuerte asociación con AR en muchos pero no todos los grupos
étnicos incluye DRB 0401, 0404, 0405,0101 y 1402, cada uno de ellos
con epitope compartida QKRAA. Se ha sugerido que tener una epitope
compartida puede ser un factor pronostico para la progresión de AR
(22).
Inmediatamente
establecido el diagnóstico es consenso general que debe iniciarse
tratamiento con un Dmard, en fases tempranas de la enfermedad antes
que el daño se produzca a fin de evitar o retardar la progresión de la
enfermedad. Recomendamos iniciar tratamiento con el fármaco más
efectivo en su relación costo-beneficio como es el metotrexate (2),
con dosis de 15 mg. Y aumentar a 20 o 25 mg. semanales si no hay
respuesta. Igualmente si no hay respuesta con la dosis oral se debe
cambiar a subcutánea. El tiempo de respuesta para ver la eficacia del
metotrexate es de 3 meses. Si no hay mejoría es conveniente asociar o
cambiar de Dmard.
Una alternativa al
metotrexate puede ser la sulfasalazina(3) 2 g. Diarios , ampliamente
utilizada en Europa, con resultados similares al mtx.
La leflunomida (4) en
dosis de 20 mg. Diarios tras dosis de carga de 100 mg. Diarios por 3
días puede ser utilizada en pacientes en quienes el metotrexate ha
fracasado. El tiempo adecuado de espera para ver respuesta clínica con
este medicamento es de 3 meses. El panel recomienda monitorización
estrecha en los pacientes que utilicen leflunomida. No recomendamos la
asociación con metotrexate por el potencial aumento de hepatotoxicidad
reportada en pequeñas series.
Cuando no hay
respuesta a por lo menos 2 de los Dmard antes mencionados en
monoterapia o combinados y siempre que incluyan metotrexate se debe
utilizar agentes anti-Tnf. ( Infliximab o etanercept ).
El
panel considera como Dmard más importantes al metotrexate,
sulfasalazina y leflunomida por el tiempo de acción, eficacia clínica,
tolerancia y alteración de la evolución radiológica. Esto no excluye
la utilización de otros farmacos como la hidroxicloroquina o
ciclosporina, pero no las considera indispensables antes de iniciar
tratamiento con anti-TNF.
Agentes anti-TNF. Precauciones
Los
anti-TNF son agentes que bloquean al factor de necrosis tumoral,
Interleuquina que tiene un papel protagónico en la patogénesis de la
AR(23). Existen dos anti-TNF, Infliximab y etanercept, el primero se
administra por infusión, el segundo de forma subcutánea.
Existen algunas precauciones que debemos tomar cuando manejamos estos
fármacos
Antes de iniciar tratamiento
El
especialista que utiliza anti-TNF debe conocer de forma detallada los
efectos terapéuticos y colaterales de los 2 medicamentos disponibles.
Debe descartarse la presencia de una infección activa, sistémica o
localizada que constituye contraindicación absoluta. El panel
considera que se debe eliminar de todo paciente que va a iniciar anti-TNF
la posibilidad de TB activa, latente o contactos recientes con
pacientes con tuberculosis. Para ello a mas de la Historia se requiere
de una Rx. de tórax normal y un PPD negativo < 5 mm ( Booster ). No
debe utilizarse en embarazo o lactancia. Los pacientes con
insuficiencia cardiaca congestiva leve deben ser vigilados
estrechamente porque esta puede agravarse con el uso de infliximab,
estando formalmente contraindicado en la insuficiencia cardiaca
moderada o severa. Se han descrito enfermedades desmielinizantes con
anti-TNF especialmente con etanercept.
Durante el tratamiento
Monitorizar
estrechamente al paciente por la posibilidad de desarrollar
infecciones, especialmente tuberculosis, que en pacientes con terapia
anti-TNF presenta clínica y presentaciones atípicas.
Las reacciones
infusionales que pueden ocurrir con Remicade son generalmente
alérgicas y deben ser vigiladas. Estas se reducen considerablemente
cuando el paciente es pre-medicado con un antihistamínico previa la
infusión. Cefalea es otra manifestación frecuente que se reduce con la
utilización de acetaminofen.
Valoración de la
respuesta clínica a los agentes anti-TNF
El infliximab, único
anti-TNF disponible en nuestro medio tiene una acción rápida,
observándose respuestas satisfactorias en las primeras 4 semanas de
tratamiento. El tiempo máximo para esperar una respuesta apropiada es
de 3-4 meses. La dosis recomendada es de 3 mg./ kg. En infusión que
debe administrarse en la semana 0, 2, 6 y luego cada 8 semanas. En
pacientes en los que no se observa respuesta satisfactoria puede
aumentarse la dosis ( hasta 10 mg./kg. ) o reducirse el intervalo de
mantenimiento de cada 8 a 6 o 4 semanas.
Se ha observado
también que los pacientes que no responden a infliximab pueden
responder a etanercept y viceversa.
El panel considera que
el infliximab debe asociarse siempre que sea posible a metotrexate
para aumentar su efecto y reducir los anticuerpos anti-infliximab y
las reacciones infusionales. Puede utilizarse con el mismo propósito
leflunomida o azatioprina.
20% de los pacientes
no responden a este grupo de fármacos, el resto tiene mejoría que va
desde ACR 20 a ACR70.
Aquellos pacientes que
no obtienen mejoría deben suspender el tratamiento. En aquellos en que
se ha obtenido alguna respuesta superior a ACR 20 se recomienda
mantener el anti-TNF en vista de que no disponemos de tratamiento más
eficaz.
Si bien el panel
considera que los anti-TNF deben utilizarse necesariamente luego del
fracaso de los Dmard no deja de reconocer que en casos tempranos de AR
severa el uso inicial de estos fármacos podría alterar la historia
natural de la enfermedad y podría ser una opción valida.
Al ser la AR una
enfermedad crónica el tratamiento debe mantenerse por muchos años sin
que exista la experiencia de los efectos colaterales a largo plazo con
estos fármacos.
Como el infliximab
actúa rápidamente se podría utilizar como fármaco de inducción (4
infusiones ) y luego sostener la remisión con metotrexate o alguna
combinación de Dmard. Igualmente puede repetirse ciclos de inducción
cuando hay exacerbación en pacientes que previamente han respondido
sin que aumenten las reacciones infusionales como se observaba en Enf.
De Crohn, probablemente por el uso asociado de metotrexate.
Conclusiones
El tratamiento de la
Artritis Reumatoide ha tenido grandes cambios en el último milenio. La
meta del tratamiento que es detener la enfermedad se la predica desde
que usamos los Dmard, a fin de limitar el daño funcional y prevenir la
perdida de función. La iniciación temprana del tratamiento se asocia a
mejor respuesta. El Metotrexate es el Gold standard para el
tratamiento de la AR porque el 60% de los pacientes continua
utilizándolo luego de 5 años. Por otro lado el MTX no previene durante
largo tiempo la progresión de la enfermedad o el daño estructural.
Esto sin duda alguna hace necesario el desarrollo de nuevos
medicamentos como los bloqueadores de IL-1 y de TNF alfa.
Hasta hace poco los
inhibidores de TNF fueron reservados para el uso en pacientes con
respuestas inadecuadas a Dmard, incluido el MTX. En el 2000 la FDA
aumento la indicación del etanercept e infliximab a pacientes con AR
que no hayan utilizado Dmard y que tengan una enfermedad activa
moderada a severa con el objetivo primordial de detener el daño
articular. Esto lo hizo luego de las publicaciones de Lipsky(24) y
Bathon (25). Se ha sugerido que los anti-TNF representan una elección
racional para el tratamiento de toda AR documentada puesto que
producen una mejoría sostenida en signos y síntomas de la enfermedad y
en la calidad de vida (26)
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