Terapia biol?ica de la artritis
reumatoide
Introducci?
La artritis Reumatoide es una enfermedad
cRÃoica, potencialmente deformante, que afecta 1% de la
población mundial. Hasta hace pocos años el tratamiento realizado
para detener o retardar la progresi? de la enfermedad se basaba en
el uso de medicamentos que hab?n demostrado eficacia
en la observaci?
Clínica, muchas veces de forma casual.
En los Últimos años el conocimiento de
la patog?esis (1-3) de esta enfermedad ha permitido conocer algunos
aspectos que debemos entender para racionalizar el tratamiento.
Patog?esis de la AR
En situaciones normales existe un
equilibrio entre Interleuquinas inflamatorias ) TNF alfa, IL 1, IL
6, 15, 16, 17, 18 e IFN gamma) y antiinflamatorias ( IL 4, 10,11 y
13 y antagonistas de IL-1 o TNF ). En la Artritis Reumatoide sin
embargo este equilibrio se rompe a favor de las citoquinas
inflamatorias (4).
La membrana sinovial inflamada contiene
macRÃoagos y fibroblastos, y los primeros producen cantidades
elevadas de TNF, y este ejerce una serie de acciones a nivel local y
sist?ico tales como regular la exPresión de las moléculas de adhesi?
en las células endoteliales, aumentando el reclutamiento de
células inflamatorias a sitios de inflamaci?. Estimulan a
macRÃoagos, fibroblastos, condrocitos y osteoclastos dando lugar a
la liberaci? de otros mediadores de inflamaci? y enzimas
destructoras. El TNF y la IL 1 estimulan la proliferaci? de la
membrana sinovial que lleva a la formaci? de pannus. Ambas estimulan
a los Hepatocitos para liberar IL 6 y esta a su vez para aumentar la
producci? de prote?a C reactiva ( PCR), cuya persistencia a t?ulos
elevados se asocia a mal pronostico.
Agentes Biol?icos
Este
conocimiento permiti?elaborar medicamentos ( agentes biol?icos ) que
influyan en las citoquinas que hemos visto participan en iniciar y
sostener la respuesta inflamatoria en AR con el prop?ito que su
utilizaci? retarde o
detenga la progresi? de la enfermedad. Disponemos de 2 tipos de
medicamentos.
a)
Los que inhiben o bloquean la acci? del Factor de Necrosis
tumoral alfa (TNF)
b)
Los que inhiben o bloquean la acci? de la IL 1
-Inhibidores de TNF alfa
Como mencion?amos el TNF es producido por los
macRÃoagos en respuesta a lipopolisacaridasa y otros tipos de está
ulos celulares. Una vez liberado se une a receptores espec?icos que
se encuentran en la superficie de la mayoRÃo de las células del
organismo. Existen 2 tipos de receptores para el TNF, el tipo I y el
tipo II. Lo ideal es bloquear el receptor tipo I del TNF ( TNF-RI)
cuya estimulaci? puede llevar a inflamaci?, destrucci? tisular y
citotoxicidad. El TNF-RII no debeRÃo afectarse porque su activaci?
lleva a
respuesta de células T, apoptosis de células T e
inmunosuPresión, importantes mecanismos en la defensa del hu?ped.
Los receptores de TNF pueden liberarse a la
circulación y transformarse en receptores solubles y
unirse al TNF actuando como
antiinflamatorios.
Con este conocimiento se dispone en la actualidad
de Infliximab y etanercept aprobados por la FDA para el tratamiento
de AR, y Adalimumab en estudios de Fase III. Todos ellos f?macos
anti-TNF. El infliximab es un anticuerpo monoclonal que
contiene una parte murina. Se une con gran afinidad y especificidad
al TNF alfa circulante y al que se produce en las membranas y de
esta forma impide el efecto de este sobre las células.
La presencia de un segmento murino en infliximab
hace que se desarrollen anticuerpos anti-infliximab durante el
tratamiento, sin embargo la asociaci? con metotrexate disminuye
estos anticuerpos que por otra parte no tienen trascendencia
Clínica.
- Anti-Interleuquina 1
El ?ico anti-interleuquina 1 aprobado para el
tratamiento de AR es el Anakinra. Su indicaci? actual es en
pacientes que no responden a agentes anti-TNF
Experiencia Clínica:
Nuestra mayor experiencia es con Infliximab, por
lo que me referiRÃoa este de forma más amplia.
El infliximab fue estudiado en 428 pacientes con
AR que no respondieron a metotrexate (5)( Estudio ATTRACT). Los
pacientes ten?n por lo menos 6 meses de enfermedad, 6 articulaciones
dolorosas e inflamadas y por lo menos 2 de los siguientes: vsg mas
de 28 mm a la hora, pcr mas 2 mg. /dl, o rigidez matinal de por lo
menos 45 minutos. El Estudio tiene actualmente reportes a 2 años de seguimiento y a fines de este a? se publicaran
resultados a 3 años.
A las 30 semanas de tratamiento los resultados
con infliximab+metotrexate fueron superiores al metotrexate solo (
58% vs 20%) p; 0.001. Estos resultados fueron mantenidos en los
reportes a 2 años de seguimiento. Uno de los aspectos mas
interesantes del estudio fue el hecho que la progresi? ( da? )
radiol?ico fue detenida en el grupo infliximab, lo que hasta cierto
punto es l?ico por las acciones que tiene el TNF alfa.
Existen otros estudios con Infliximab en
artropat? Psori?ica, Espondilitis Anquilosante, Síndrome de Sjogren,
etc que rebasan el objetivo de este articulo. En todos estos
estudios los resultados son buenos
Que
pacientes con AR deben recibir Infliximab?
La indicaci? actual del Infliximab en en
aquellas AR que no han
respondido a f?macos
antirreumédico s
modificadores de la
enfermedad incluido el
metotrexate. Hay que
considerar sin embargo que
Uno de los objetivos del
tratamiento de la AR es
evitar la deformaci? y
alterar la historia de la
enfermedad. Para esto
debemos actuar antes de que
la enfermedad provoque da?
irreversible y
utilizar el o los f?macos más efectivos con el fin de lograr
la remisi? o la más ima
mejoRÃo. Por lo tanto el
infliximab, como f?maco más
efectivo en la actualidad
puede ser utilizado en las
AR de reciente inicio,
especialmente en las formas
severas ( 10 o más
articulaciones
comprometidas, FR positivo o
PCR fuertemente elevada).
La administración de Infliximab debe hacerse
siempre por vía endovenosa y su infusi? toma alrededor de 2 horas. Es
conveniente observar al paciente en la hora siguiente a la
administración. Es preferible usarlo asociado a metotrexate a fin de
reducir los anticuerpos antiinfliximab, reducir las reacciones
infusionales y mejorar la eficacia terap?tica. Leflunomida y
azatioprina pueden reemplazar al metotrexate. En muchos pacientes
sin embargo se puede utilizar infliximab solo sin mayores
inconvenientes.
Que
precauciones tomar al administrar Infliximab?
Antes de iniciar tratamiento debe descartarse una
Infección activa seria, especialmente Tuberculosis por lo que todo
paciente debe practicarse una Rx de T?ax y PPD, los que deben ser
normales.
Durante la Infusi? del medicamento se pueden
presentar reacciones al?gicas, cefalea o malestar las que se reducen
considerablemente cuando el paciente es premedicado con algún
antihistamédico y acetaminofen. En nuestra experiencia no hemos
observado ninguna reacci? infusional ni efectos colaterales
significativos.
Cuanto tiempo Utilizar el Infliximab?
Lo ideal es utilizarlo el mayor tiempo
posible ( 2-3 años o más ) siempre que sea necesario y
contin? observíadose eficacia. El efecto aparece tempranamente
( 3 semanas ) y
persiste por lo menos a 2 años de seguimiento. Se lo utiliza de la
siguiente forma: semana 0, 2, 6 y luego cada 8 semanas. Uno de los
inconvenientes es el costo del tratamiento.
Alternativa Terap?tica
Es conocido que el
mayor da? en AR se produce en los primeros 2 años de enfermedad,
por lo tanto utilizar en este tiempo un medicamento que evite
probablemente el inicio, perpetuaci? de la inflamaci? y da? ?eo y cartilaginoso debe ser importante. El
estudio Cobra demostRÃoque los pacientes que utilizaron corticoides
al inicio del estudio ( meses ) y luego lo suspendieron y fueron
manejados como
cualquier AR tuvieron menos da? radiol?ico que quienes no lo
utilizaron. El Infliximab debeRÃo tener igual o mejor
comportamiento en tratamientos cortos ( Inducci? ) en lo que se
refiera a alterar la historia natural de la AR
Con estas
consideraciones
pienso
que el
Infliximab
puede ser
?il como
Inductor de
Remisi? y
que esta
remisi?
podrÃa ser
sostenida
posteriormente
con otros
medicamentos
menos
costosos (
Metotrexate
o
Leflunomida
). Con este
prop?ito se
pueden
utilizar 4
dosis (
semana 0, 2,
6 y 10). En
casos de
exacerbaci?
siempre
podrÃa mos
recurrir a
una nueva
inducci?.
Esto reduce
considerablemente
el costo del
tratamiento
permitiendo
que un mayor
numero de
pacientes
acceda al
tratamiento
más
efectivo que
tenemos al
momento.
Esto con
seguridad
beneficiaRÃo
a
quienes lo
utilicen.
Conclusiones
La AR es una enfermedad
frecuente, que se asocia con alteraci? de calidad y cantidad de
vida. El principal da? que es irreversible se produce en los
primeros años de enfermedad. El tratamiento de Fondo ha demostrado
mejorar calidad de vida y retardar o detener el da? radiol?ico. Este
ultimo efecto es más importante con los agentes anti-TNF como el
Infliximab.
Creemos que
los anti-TNF
debeRÃon
ser
utilizados
con mayor
frecuencia
de la actual
porque en
los actuales
momentos son
los más
efectivos y
actúan en el
sitio mismo
del
problema. Su
utilidad a
largo plazo
esta
demostrada,
pero
utilizando
conocimientos
actuales y
sentido
comás
creemos que
la
utilizaci?
por cortos
periodos
podrÃa
beneficiar a
pacientes
con
enfermedad
severa.
Dr. Luis
Zurita Gavilanes
Bibliograf?
1.- Arend WP, Dayer JM, Inhibition of the production of Interleukin 1 and
tumor necrosis factor alfa in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;
38:151-60
2.- Maini RN, Taylor PC. Anti-Cytokine therapy for rheumatoid arthritis.
Annu Rev Med 2000;51: 207-29
3.- Choy EW, Panayi GS.
Cytokine pathways and joint inflamation in rheumatoid artritis. N Engl J Med
2001; 344: 907-16
4.- Arend WP. Cytokine imbalance in the pathogenesis of rheumatoid
arthritis: The role of interleukin 1 receptor antagonist. Semin Arthritis
Rheum 2001;30 Supp 2:1-6
5.- Maini R, St. Clair EW, Breedveld F, et al. Infliximab ( chimeric
anti-tumuor necrosis factor alfa monoclonal antibody) vs placebo in
rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a
randomized phase III trial. Lancet 1999; 354: 1932-9
Autor:
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