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Dr. Luis Zurita Gavilanes - Reumatólogo
OMNI Hospital, Torre Medica II, 6to piso oficina 606. Abel
Castillo Romeo y Juan Tanca Marengo |
Introducci?
La artritis Reumatoide es una enfermedad
cRíoica, potencialmente deformante, que afecta 1% de la
población mundial. Hasta hace pocos años el tratamiento realizado
para detener o retardar la progresión de la enfermedad se basaba en
el uso de medicamentos que habían demostrado eficacia
en la observación
Clínica, muchas veces de forma casual.
En los Últimos años el conocimiento de
la patog?esis (1-3) de esta enfermedad ha permitido conocer algunos
aspectos que debemos entender para racionalizar el tratamiento.
Patog?esis de la AR
En situaciones normales existe un
equilibrio entre Interleuquinas inflamatorias ) TNF alfa, IL 1, IL
6, 15, 16, 17, 18 e IFN gamma) y antiinflamatorias ( IL 4, 10,11 y
13 y antagonistas de IL-1 o TNF ). En la Artritis Reumatoide sin
embargo este equilibrio se rompe a favor de las citoquinas
inflamatorias (4).
Agentes Biolúnicos
Este
conocimiento permiti?elaborar medicamentos ( agentes biolúnicos ) que
influyan en las citoquinas que hemos visto participan en iniciar y
sostener la respuesta inflamatoria en AR con el proPólito que su
utilización retarde o
detenga la progresión de la enfermedad. Disponemos de 2 tipos de
medicamentos.
a) Los que inhiben o bloquean la acción del Factor de Necrosis tumoral alfa (TNF)
b)
Los que inhiben o bloquean la acción de la IL 1
-Inhibidores de TNF alfa
Como mencion?amos el TNF es producido por los
macRíoagos en respuesta a lipopolisacaridasa y otros tipos de está
ulos celulares. Una vez liberado se une a receptores específicos que
se encuentran en la superficie de la mayoría de las células del
organismo. Existen 2 tipos de receptores para el TNF, el tipo I y el
tipo II. Lo ideal es bloquear el receptor tipo I del TNF ( TNF-RI)
cuya estimulación puede llevar a inflamación, destrucción tisular y
citotoxicidad. El TNF-RII no debeRío afectarse porque su activaci?
lleva a
respuesta de células T, apoptosis de células T e
inmunosuPresión, importantes mecanismos en la defensa del huésped.
Los receptores de TNF pueden liberarse a la
circulación y transformarse en receptores solubles y
unirse al TNF actuando como
antiinflamatorios.
Con este conocimiento se dispone en la actualidad
de Infliximab y etanercept aprobados por la FDA para el tratamiento
de AR, y Adalimumab en estudios de Fase III. Todos ellos fármacos
anti-TNF. El infliximab es un anticuerpo monoclonal que
contiene una parte murina. Se une con gran afinidad y especificidad
al TNF alfa circulante y al que se produce en las membranas y de
esta forma impide el efecto de este sobre las células.
La presencia de un segmento murino en infliximab
hace que se desarrollen anticuerpos anti-infliximab durante el
tratamiento, sin embargo la asociación con metotrexate disminuye
estos anticuerpos que por otra parte no tienen trascendencia
Clínica.
- Anti-Interleuquina 1
El único anti-interleuquina 1 aprobado para el
tratamiento de AR es el Anakinra. Su indicación actual es en
pacientes que no responden a agentes anti-TNF
Experiencia Clínica:
Nuestra mayor experiencia es con Infliximab, por
lo que me referiRíoa este de forma más amplia.
El infliximab fue estudiado en 428 pacientes con
AR que no respondieron a metotrexate (5)( Estudio ATTRACT). Los
pacientes ten?n por lo menos 6 meses de enfermedad, 6 articulaciones
dolorosas e inflamadas y por lo menos 2 de los siguientes: vsg mas
de 28 mm a la hora, pcr mas 2 mg. /dl, o rigidez matinal de por lo
menos 45 minutos. El Estudio tiene actualmente reportes a 2 años de seguimiento y a fines de este año se publicaran
resultados a 3 años.
A las 30 semanas de tratamiento los resultados
con infliximab+metotrexate fueron superiores al metotrexate solo (
58% vs 20%) p; 0.001. Estos resultados fueron mantenidos en los
reportes a 2 años de seguimiento. Uno de los aspectos mas
interesantes del estudio fue el hecho que la progresión ( daño )
radiolúnico fue detenida en el grupo infliximab, lo que hasta cierto
punto es lúnico por las acciones que tiene el TNF alfa.
Existen otros estudios con Infliximab en
artropat? Psoriótica, Espondilitis Anquilosante, Síndrome de Sjogren,
etc que rebasan el objetivo de este articulo. En todos estos
estudios los resultados son buenos
Que pacientes con AR deben recibir Infliximab?
La indicación actual del Infliximab en en Aquíellas AR que no han respondido a fármacos antirreumédicos modificadores de la enfermedad incluido el metotrexate. Hay que considerar sin embargo que Uno de los objetivos del tratamiento de la AR es evitar la deformación y alterar la historia de la enfermedad. Para esto debemos actuar antes de que la enfermedad provoque daño irreversible y utilizar el o los fármacos más efectivos con el fin de lograr la remisión o la más ima mejoRío. Por lo tanto el infliximab, como f?maco más efectivo en la actualidad puede ser utilizado en las AR de reciente inicio, especialmente en las formas severas ( 10 o más articulaciones comprometidas, FR positivo o PCR fuertemente elevada).
La administración de Infliximab debe hacerse
siempre por vía endovenosa y su infusi? toma alrededor de 2 horas. Es
conveniente observar al paciente en la hora siguiente a la
administración. Es preferible usarlo asociado a metotrexate a fin de
reducir los anticuerpos antiinfliximab, reducir las reacciones
infusionales y mejorar la eficacia terapÓPTICA. Leflunomida y
azatioprina pueden reemplazar al metotrexate. En muchos pacientes
sin embargo se puede utilizar infliximab solo sin mayores
inconvenientes.
Que precauciones tomar al administrar Infliximab?
Antes de iniciar tratamiento debe descartarse una Infección activa seria, especialmente Tuberculosis por lo que todo paciente debe practicarse una Rx de T?ax y PPD, los que deben ser normales.
Durante la Infusi? del medicamento se pueden
presentar reacciones alérgicas, cefalea o malestar las que se reducen
considerablemente cuando el paciente es premedicado con algún
antihistamédico y acetaminofen. En nuestra experiencia no hemos
observado ninguna reacción infusional ni efectos colaterales
significativos.
Cuanto tiempo Utilizar el Infliximab?
Lo ideal es utilizarlo el mayor tiempo posible ( 2-3 años o más ) siempre que sea necesario y contin? observíadose eficacia. El efecto aparece tempranamente
( 3 semanas ) y
persiste por lo menos a 2 años de seguimiento. Se lo utiliza de la
siguiente forma: semana 0, 2, 6 y luego cada 8 semanas. Uno de los
inconvenientes es el costo del tratamiento.
Alternativa TerapÓPTICA
Es conocido que el
mayor daño en AR se produce en los primeros 2 años de enfermedad,
por lo tanto utilizar en este tiempo un medicamento que evite
probablemente el inicio, perpetuaci? de la inflamación y daño óseo y cartilaginoso debe ser importante. El
estudio Cobra demostRíoque los pacientes que utilizaron corticoides
al inicio del estudio ( meses ) y luego lo suspendieron y fueron
manejados como
cualquier AR tuvieron menos daño radiolúnico que quienes no lo
utilizaron. El Infliximab debeRío tener igual o mejor
comportamiento en tratamientos cortos ( Inducción ) en lo que se
refiera a alterar la historia natural de la AR
Con estas consideraciones pienso que el Infliximab puede ser útil como Inductor de ReMisión y que esta remisión podríaser sostenida posteriormente con otros medicamentos menos costosos ( Metotrexate o Leflunomida ). Con este proPólito se pueden utilizar 4 dosis ( semana 0, 2, 6 y 10). En casos de exacerbaci? siempre podrá mos recurrir a una nueva inducci?. Esto reduce considerablemente el costo del tratamiento permitiendo que un mayor numero de pacientes acceda al tratamiento más efectivo que tenemos al momento. Esto con seguridad beneficiaRío a quienes lo utilicen.
Conclusiones
La AR es una enfermedad frecuente, que se asocia con alteración de calidad y cantidad de vida. El principal daño que es irreversible se produce en los primeros años de enfermedad. El tratamiento de Fondo ha demostrado mejorar calidad de vida y retardar o detener el daño radiolúnico. Este ultimo efecto es más importante con los agentes anti-TNF como el Infliximab.
Creemos que los anti-TNF debeRíon ser utilizados con mayor frecuencia de la actual porque en los actuales momentos son los más efectivos y actúan en el sitio mismo del problema. Su utilidad a largo plazo esta demostrada, pero utilizando conocimientos actuales y sentido comás creemos que la utilización por cortos periodos podrá beneficiar a pacientes con enfermedad severa.
Dr. Luis Zurita Gavilanes
Bibliograf?
1.- Arend WP, Dayer JM, Inhibition of the production of Interleukin 1 and
tumor necrosis factor alfa in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1995;
38:151-60
2.- Maini RN, Taylor PC. Anti-Cytokine therapy for rheumatoid arthritis.
Annu Rev Med 2000;51: 207-29
3.- Choy EW, Panayi GS. Cytokine pathways and joint inflamation in rheumatoid artritis. N Engl J Med 2001; 344: 907-16
4.- Arend WP. Cytokine imbalance in the pathogenesis of rheumatoid
arthritis: The role of interleukin 1 receptor antagonist. Semin Arthritis
Rheum 2001;30 Supp 2:1-6
5.- Maini R, St. Clair EW, Breedveld F, et al. Infliximab ( chimeric anti-tumuor necrosis factor alfa monoclonal antibody) vs placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomized phase III trial. Lancet 1999; 354: 1932-9
