ESTUDIO ABIERTO MULTICENTRICO CON TRAMADOL DE
ACCION RETARDADA. EN EL MANEJO DEL DOLOR CRÃoICO NO CANCEROSO Y POR CANCER
Abraham García K; MD, Raúl Lara,; MD, Flora Duarte; MD, Isaños
Salas; MD, Jorge Isaac El-Azar; MD, Mario Garibaldo; MD, Daniel Jimás ez, MD.
Fundamento.- Significativos avances
en el tratamiento del dolor post-quiRÃogico y de otras fonnas del dolor agudo
ha ocurrido en los Últimos años. Nuevas t?nicas y cambios conceptuales, han
incrementado la probabilidad de mantener al paciente libre de dolor.
Objectivo.- Comprobar la eficacia y la seguridad de la administración de
tramadol de liberaci? retardada y su perfil de seguridad en los pacientes con
dolor cRÃoico de origen canceroso y no canceroso, se llevíaa cabo este ensayo
cl?ico. abierto y multic?trico.
Materiales y métodos.- Este estudio es de tipo abierto, de fase IV,
prospectivo, multic?trico Los pacientes fueron ambulatorios u hospitalizados. Se
estudiaron 80 pacientes, mayores de 14 años, que acusaban dolor cRÃoico de
intensidad moderada a severa de origen neopl?ico o no neopl?ico, nociceptivos
y/o neurop?icos. No ten?n antecedentes de patologÃa cardiaca, insuficiencia
renal o hep?ica importante. Fueron excluidas las embarazadas, pacientes con
antecedentes de f?maco-dependencia, con antecedentes convulsivo s o
descompensaci? hemodin?ica. Los pacientes recibieron tramadol tabletas de
liberaci? prolongada de 100 mg a tomar cada 12 horas. Para evaluar la intensidad
del dolor así como la eficacia analgúnica se utiliz?una Escala Visual Anal?ica
(EVA). Se evaluaron los signos vitales importantes y el grado de sedaci? según
escala convenida. Al finalizar el estudio la estrategia analgúnica fue evaluada
tanto por el paciente como por el investigador como excelente, buena, regular o
mala.
Se evaluaron también los efectos colaterales o reacciones
secundarias. Para el análisis estad?tico usamos la estad?tica descriptiva e
inferencial y la prueba del "chi cuadrado" para medir la intensidad del dolor
los d?s 1,2 y 3.
Resultados.- Se evaluaron 80 pacientes. De estos pacientes 27 fueron
mujeres y 53 varones; el peso promedio de las mujeres fue de 60 kg Y de los
hombres 69 kg. La edad en los varones promedi?en 55 años, mientras que en las
mujeres fue de 53.
El 50% de los pacientes acus?dolor cRÃoico de origen cancerosa y
el 50 % dolor de origen no canceroso.
El primer d? de evaluación 38 pacientes (47,7%) acusaron dolor
severo, 39 (48%) dolor moderado y solo 3 dolor leve. En contraste, el d? tres, o
sea al final del ensayo ningún paciente acus?dolor se vero; 22 (27%) acusaron
dolor moderado; 39 (48,75%) tuvieron dolor leve y 19 (23,75%) no tuvieron ningún
dolor (p
La evaluación general por parte del médico no difiri?sustantivamente. 39 (48,8)
fueron catalogados como resultados excelentes; 29 (36,3%) como bueno; 9 (11,3)
como regular y 3 (3,8 %) como malo.
Los signos vitales, que son verdaderos paRÃoetros cardio- pulmonares no
sufrieron alteraciones significativas, las n?sea se present?como principal
efecto colateral en 20 pacientes ( 25 %) Este efecto fue visible en el primer d?
de tratamiento y fue desapareciendo en los d?s sucesivos.
Conclusiones.- Podemos concluir afirmando que el tramadol tabletas de
liberaci? prolongada constituye un arma terap?tica valiosa en el manejo del
dolor cRÃoico de cualquier origen y que presenta sinergia positivas con otros
analgúnicos y adyuvantes.
Palabras claves: Opiodes,
analgesia
Abstraet
Background.- Significant advances in the treatment of postoperative and
other forms of acute pain have been developed in the last years. New techniques
and conceptual changes have increased the probability of maintining the patient
with no pain.
Objective.- To prove the efficacy and safety in the administration of
Tramadol of slow (delay, retard, late) liberation and it's safety profile in
patients with chronic pain of cancer and not cancer origin, carrying this
dinical trial open and multicentric.
Materials and methods.- This study was open, phase IV, prospective and
multicentric. We choosed ambulatory and hospitallary patients. We study 80
patients, over age of 14, that showed chronic pain either regular or severe
level of neoplasic or not neoplasic origin, nociceptive ami/or neuropatic. They
had no antecedents of relevant cardiac disease, renal or hepatic failure.
Pregnant women were exluded, as well as patients with antecedents of
pharmacodependence, seizures or hemodynamic decompesation. Patients received
slow (delay, retard, late) tramadol tablets of 100 mg each 12 hours. To evaluate
pain intensity as well as anlagesic efficacy we used the Visual Analogic Scale
(VAS). We algO evaluate important vital signs and level of sedation according to
the selected scale. When ending this study the analgesic strategy was evaluate
by the patient and by the scientific investigator as excelent, good, regular or
bad.
We algo evaluate the collateral effects and
secondary reactions. For the statistical analysis we used a descriptive and
inferential statistic and the "square chi" test to measure intensity of pain
through days 1,2 and 3.
Results.- We evaluate 80 patients. From this group, 27 were women and 53
men; average weight for women was 60 Kg and for men 69 Kg. Age in men averaged
55 years old, and in women was 53 years old. 50% of patients had chronic cancer
pain and 50% ahd non cancer chomic pain. The first day of evaluation 38 patients
(47,7%) had severe pain, 39 (48%) had regylar pain and only 3 cases had mild
pain. In contrast, on day 3, which was the last trial day no patient had severe
pain; 22 (27%) had regular pain; 39 (48,75%) had mild pain and 19 (23,75%) had
no pain at all (p 0.001).
The general evaluation by the physician did not
differ substantively. 39 (48,8% were catalogued as excellent results; 29(36,3%)
as good; 9(11,3%) as regular and 3(3,8%) as bad.
Vital signs, which were true cardiac and
respiratory parameters did not showed any significant alterations, nausea was
the principal collateral effect in 20 patients (25%). This effect was important
during the first day but dissapeared on the following days.
Conclussions.- We can conclude affirmating
that Tramadol tablets of delay (late, retard, slow) liberation is a valuable
therapeutic weapon when managing chronic pain of any origin and that shows
positive sinergy with other adjuvants and analgesics.
Key Words: Analgesic, opiod.
Introducci?
Significativos avances en el tratamiento del dolor post -quiRÃogico y de otras
formas del dolor agudo ha ocurrido en los Últimos años. Nuevas t?nicas y
cambios conceptuales, particularmente la introducción de las bombas PCA (
analgesia controlada por el paciente) y la promisoria " analgesia preventiva"
han incrementado la probabilidad de mantener al paciente libre de dolor. Con
estas innovaciones junto con el advenimiento de nuevos agentes analgúnicos se ha
mejorado la calidad de vida de los pacientes, acortando el tiempo de permanencia
hospitalaria y reduciendo las complicaciones post-quirúrgicas disminuyendo por
tanto los costos de hospitalizaci?!.
Por el contrario el dolor cRÃoico continua
siendo un enigma y aunque nuevos tratamientos han sido introducidos para ciertas
patologías , la compleja naturaleza de los factores que se involucran en el
dolor cRÃoico hace que sea dif?il su manej02.
Debido a que los tratamientos del dolor cRÃoico
son a largo plazo e involucran más de un agente farmacol?ico, las reacciones
indeseables se ven con más frecuencia. Esto es notorio con el uso de AINE por
lo que cada vez su uso a largo plazo se hace con más cautela especialmente en
casos de osteoartritis y en pacientes ancianos en los que el peligro de
gastritis o ?cera p?tica es mayor3.
Se ha observado también que independientemente
de sus efectos sobre la s?tesis e prostaglandinas los AINE pueden acelerar el
proceso de osteoartritis por influencia sobre el metabolismo de los
proteoglicanos del cart?ago articular 4.
El manejo efectivo del dolor cRÃoico requiere
una amplia aproximaci? terap?tica. El dolor cRÃoico acarrea sufrimiento y hay
que manejarlo como si fuera una enfermedad. El alivio del dolor en las
condiciones cRÃoicas se convierte en una de las principales metas
terapéuticas. Por ejemplo en el tratamiento del dolor de la espalda baja
persigue restaurar el movimiento y el tono muscular. El tratamiento de los
procesos reumédico s no se entiende sin alivio del dolor pero sin da? al
cart?ago.
El dolor cRÃoico es una queja muy frecuente en
los pacientes de la tercera edad; y estos pacientes también se quejan de
disturbios en el sueño, dePresión, ansiedad y restricciones en sus actividades
recreacionales, ambulatorias.
La respuesta de un paciente anciano a un RÃoimen
de analgúnicos puede verse afectada por varios factores incluyendo enfermedades
subyacentes, cambios fisiol?icos relacionados con la edad y los efectos adversos
de los analgúnicos.
La Organizaci? Mundial de la Salud en 1995 haya
incluido al tramadol dentro del grupo de analgúnicos ?iles en el segundo pelda?
de la "escalera analgúnica" preconizada por ella para el manejo del dolor
cRÃoico. Todos sabemos que en el primer pelda? está analgúnicos como el
paracetamol y la aspirina, mientras que en el tercer pelda? está los opioides
fuertes como la morfina.
Cada vez más los médico s aceptan el uso de
tramado16-8-9 en los pacientes con dolor cRÃoico benigno (no canceroso) como el
de la artritis reumatoidea, osteoartritis, neuritis post-herp?ica, fibromialgia,
lumbociatalgias, etc. Una buena pRÃotica de dosificaci? es comenzar con dosis
bajas e ir aumentando paulatinamente hasta llegar a la menor dosis efectiva. Con
el objeto de evitar la repetici? de cuatro administraciones diarias en los
tratamientos a largo plazo, se desarroll?una presentaci? gal?ica tramadol de
liberaci? prolongada (acci? retard).
El tramadol de liberaci? prolongada ha sido
desarrollado como dijimos para evitar administraciones repetidas cada 4 horas
10. Esta nueva presentaci? de tramadol viene en una tableta con una trama de
metilcelulosa e hipromelosa y cubierto por una capa de filmina. Esta especial
conformaci? de la tableta hace que cuando se imbibe con los jugos g?tricos e
intestinales la sustancia activa va libeRÃodose paulatinamente durante 12
horas. La sustancia activa liberada es RÃoidamente absorbida e incorporada al
torrente circulatorio.
De esta manera las tabletas de tramadol de
liberaci? prolonga- da pueden ser administradas cada 12 horas (dos veces al d?)
y otorgan al paciente una cobertura analgúnica de doce horas por administración.
Varios estudios clínicos han demostrado que la administración de tramadol de acci?
prolongada dos veces al d? confiere al paciente niveles plasmédico s de la
sustancia comparables con los niveles cuando se administra tramadol de liberaci?
inmediata cuatro veces al d?. En otras palabras la curva farmaco cin?ica es
similar. Esto garantiza la presencia en el paciente de niveles terapéuticos ?iles
por 12 horas tras cada administración y por ende un efecto deseado. Los mismos
estudios han de- mostrado que los pocos efectos indeseables que se presentan con
las tabletas de liberaci? prolongada no son ni más frecuentes ni de mayor
intensidad que los que se presentan con las formas de liberaci? inmediata.
Con el objeto de comprobar la eficacia y la
seguridad de la ad- ministraci? de tramadol de liberaci? retardada y su perfil
de seguridad en los pacientes con dolor cRÃoico de origen can- ceroso y no
canceroso, se llevíaa cabo este ensayo cl?ico abierto y multic?trico.
Materiales y métodos
Este estudio es de tipo abierto, de fase IV, prospectivo, multic?trico que se lo
practic?en diversas unidades operativas de los pa?es de Panamás Costa Rica,
Nicaragua, Guatemala, Honduras, El Salvador y Rep?lica Dominicana. Las unidades
operativas correspond?n a instituciones p?licas, semip?licas o privadas que
tratan pacientes con dolor cRÃoico de origen benigno (no canceroso) o de origen
maligno( dolor por cáncer). Los pacientes fueron ambulatorio s u
hospitalizados. Se estudiaron 80 pacientes entre hombres y mujeres, mayores de
14 años de edad que acusaban dolor cRÃoico de intensidad moderada a severa de
origen neopl?ico o no neopl?ico, nociceptivos y/o neurop?icos. Todos los
pacientes proporcionaron su consentimiento verbal o escrito.
No ten?n antecedentes de patologÃa cardiaca,
insuficiencia renal o hep?ica importante. Fueron excluidas las embaraza- das,
pacientes con antecedentes de f?maco-dependencia, con antecedentes convulsivo s
o descompensaci? hemodin?ica.
Una vez determinado el dolor del paciente como
cRÃoico y de una intensidad moderada a severa, recibi?tramadol tabletas de
liberaci? prolongada de 100 mg a tomar cada 12 horas. En caso necesario, los
investigadores pod?n reajustar la dosis en más o en menos pero siempre sin
sobrepasar la dosis más ima diaria de 400 mg.
Siguiendo las normas de la OMS y en concordancia
con la escalera analgúnica, los investigadores ten?n la libertad de a?dir un
antiinflamatorio no esteroidal u otra medicaci? adyuvante. Para evaluar la
intensidad del dolor así como la eficacia analgúnica se utiliz?una Escala Visual
Anal?ica (EVA) de tipo lineal de 10 cm de longitud, donde como es conocido el O
representa que no hay dolor y el 10 representa un dolor mínimo e insoportable.
El paciente juzg?la intensidad de su dolor d?dole un valor sobre cualquier cm de
la lárea. El dolor se lo catalogaba como leve cuando el paciente marcaba de 1 a
4, moderado, de 4,1 a 7 y severo de 7,1 a 9.
Esta evaluación se practic?tres ocasiones: el d? 1
es decir cuando el paciente fue reclutado par el estudio, el d? 2, después de
la primera semana de tratamiento y finalmente el d? 3, es decir a los 15 d?s
cuando finaliz?el ensayo.
Se evaluaron los signos vitales importantes y el
grado de sedaci? según escala convenida.
Al finalizar el estudio la estrategia analgúnica
fue evaluada tanto por el paciente como por el investigador como excelente,
buena, regular o mala.
Se evaluaron también los efectos colaterales o
reacciones secundarias, el momento de su aparición, su duración y su intensidad
especificando si existi?relación de estos efectos con la administración del f?maco
empleado o si la relación era con otros medicamentos adyuvantes o la misma
enferme- dadsubyacente. Como se conoce que el dolor cRÃoico, especialmente de
origen canceroso, puede deberse a diferentes fenómenos fisiopatol?icos, de
otorg?libertad al investigador para usar medicaci? coadyuvante como AINE,s,
anticon vulsivantes, ansiol?icos, etc.
Para el análisis estad?tico usamos la estad?tica
descriptiva e inferencial y la prueba del "chi cuadrado" para medir la
intensidad del dolor los d?s 1,2 Y 3.
Resultados
Se evaluaron 80 pacientes, quienes completaron el estudio y quienes, no
prosiguieron la terapia por sufrir reacciones adversas importantes. Los no
evaluables fueron aquellos que fallecieron o que abandonaron el estudio sin
causa aparente y no volvieron para las evaluaciones sucesivas. De estos
pacientes 27 fueron mujeres y 53 varones; el peso promedio de las mujeres fue de
60 kg y de los hombres 69 kg. La edad en los varones promedi?en 55 años,
mientras que en las mujeres fue de 53. Los signos vitales de los pacientes
fueron registra- dos el d? del reclutamiento en cada visita sucesiva pues se
queRÃo evaluar cualquier cambio en ellos. El primer d? de evaluación el promedio
de la frecuencia card?ca fue de 78,5 con una desviaci? estándar ( ds.) de 12,8;
la tensI? arterial sist?ica fue de 121,9 con una d. s de 18,6, la tensi?
arterial diast?ica de 77,1 con una d.s. de 9.6; la temperatura de 36,8 con una
d.s. de 0,65.
37 pacientes ( 48,7%) ten?n antecedentes
quiRÃogicos y 39 (51,31%) no ten?n antecedentes quiRÃogicos. El 50% de los
pacientes acus?dolor cRÃoico de origen canceroso y el 50 % dolor de origen no
canceroso.
Entre los pacientes con dolor de origen benigno o no canceroso la mayoRÃo
acus?enfermedades de estirpe reuMédica como artritis reumatoidea,
osteoartritis, y lumboci?icas (65%). Dolores con componente neurop?ico se
presentaron en 7 pacientes, traumédico s en 2 y de otra naturaleza en los
restantes 5.
En lo que respecta al dolor de origen canceroso
las neoplasias más frecuentes se registraron en c?vix y en aparato digestivo
(58%).
Un alto porcentaje (67%) estuvo tomando medicaci?
los d?s previos al inicio del estudio, la mayoRÃo de los medicamentos fueron
AINE,s y paracetamol administrados precisamente como analgúnicos.
En todos los casos el tramadol de acci?
prolongada se administRÃoa raz? de una tableta de 100 mg por la mañana y otra
por la noche. Sin embargo, en algunos pacientes tuvo que ajustarse la dosis.
Este ajuste en 6 pacientes fue en el sentido de disminuir a 100 mg por d? y en
34 a 300 mg/ d?.
Los investigadores tuvieron la libertad de
administrar un AINE si as?lo cre?n pertinente. 36 pacientes (45%) recibieron
algún AINE y 18 (22%) recibieron otra medicaci? coadyuvante.
Intensidad del dolor.- El primer d?
de evaluación 38 pacientes (47,7%) acusaron dolor severo, 39 (48%) dolor moderado
y solo 3 dolor leve. En contraste, el d? tres, o sea al final del ensayo ningún
paciente acus?dolor severo; 22(27%) acusaron dolor moderado; 39 (48,75%)
tuvieron dolor leve y 19 (23,75%) no tuvieron ningún dolor (p>0,001)
Evaluaci? final.- El ?timo d? se
solicit?una evaluación del tratamiento tanto al paciente como al médico
investigador. 40 pacientes (50%) de los pacientes catalog?el tratamiento
antinociceptivo como excelente; 27 (33,8%) como bueno; 9 (11,3%) como regular; y
4 (5,0%) como malo o fracaso.
La evaluación general por parte del médico no
difiri?sustantivamente. 39 (48,8) fueron catalogados como resultados excelentes;
29 (36,3%) como bueno; 9 (11,3) como regular y 3 (3,8 %) como malo.
Si unimos los porcentajes excelente y bueno,
vemos que en más de un 80% de los casos los resultados fueron satisfactorios.
Signos vitales.- Los signos
vitales, que son verdaderos paRÃoetros cardiopulmonares no sufrieron
alteraciones significati vas. (p < 0.05) .
Reacciones colaterales y efectos indeseables.-
La n?sea se present?como principal efecto
colateral en 20 pacientes (25 %) Este efecto fue visible en el primer d? de
tratamiento y fue desapareciendo en los d?s sucesivos. En efecto, en la segunda
evaluación realizada después de la primera semana de trata- miento, apenas el
3,75% de los pacientes se quejaron de n?sea y en la segunda evaluación o sea
después de 15 d?s de trata- miento, 1 paciente se quej?de n?sea. Este efecto
fue de intensidad leve y duRÃopocos minutos en la mayoRÃo de los casos. Otras
reacciones como mareo, somnolencia, cefalea, víaito, epigastralgia, estreñimiento,
y otros, se presentaron en un porcentaje menor al 10%. Al finalizar el
tratamiento, los efectos colaterales fueron muy pocos e inclusive la sedaci? fue
imperceptible.
Las reacciones indeseables referidas a n?sea,
víaito o mareo fueron tratadas perentoriamente con metoclopramida o con otros
antiemédico s. S?o en un caso se amerit?la suspensi? del tratamiento. En otros
pocos casos la disminución de la dosis fue suficiente para paliar las reacciones
adversas.
Discusi?
En presente estudio se confirma la eficacia analgúnica del clorhidrato de
tramadol en el tratamiento del dolor cRÃoico tanto de origen maligno como de
origen benigno. Su eficacia ha sido comprobada en un sin nútero de ensayos
muchos de ellos comparativosll y controlados a doble ciego. Esto justifica el
que la Organizaci? Mundial de la Salud haya colocado al tramadol como
medicamento esencial en el segundo pelda? de la "escalera analgúnica" preconizada
por dicha instituci?.
El clorhidrato de tramadol de liberaci?
prolongada demostRÃoque extiende su acci? antinociceptiva por 12 horas y que su
farmacocin?ica permite obtener niveles terap?ticamente ?iles por este lapso, tal
como lo comprobaron los ensayos de farmacolog? experimental en animales y en
voluntarios humanos sanosl2.
En el manejo del dolor cRÃoico es importante la
adhesi? del paciente al tratamiento. Por ello los productos de liberaci?
retardada son mejor aceptados que los de liberaci? inmediata ya que requieren
menor periodicidad de administración.
Si bien los opioides han sido aceptados desde
mucho antes como parte sustancial del tratamiento del dolor cRÃoico benigno, no
han sido ampliamente aceptados para el tratamiento del dolor cRÃoico no
cancerosoI2-13-14. Se cre? que el dolor más culoesquel?ico y de las
enfermedades reuMédicas era tributario exclusivamente de los antiinflamatorios
no esteroidales o de los relajantes musculares. Actualmente, cada vez son más
los expertos que usan opioides en el dolor articular cRÃoico como el de la
artritis reumatoidea y la osteoartritis. Los dolores bajos de espalda en su
mayoRÃo acusan un componente neurop?ico; asi pues, el tratamiento con AINES se
vuelve ineficaz y a veces contraproducente. Es más , en teji- dos perifísicos
inflamados como los tejidos articulares, se hacen presentes receptores opioides
de tipo "mu" como exPresión de las células inflamatorias. Esto ha dado sustento
a la aplicaci? local intrarticular de opioides como la morfina en dosis muy
peque?s20-21-22.
En el dolor cRÃoico tanto de origen benigno como
canceroso se puede constatar varios y complejos mecanismosI5-16-17. Pueden
aparecer dolores nociceptivos, neurop?icos o de mediaci? simp?ica. Por ello la
aproximaci? terap?tica puede y debe ser más tiple. En otras palabras, muchos
pacientes pueden necesitar analgúnico s de acci? central y de acci? periférica,
.
amás de adyuvantes. No es de extra?rse, por tanto, que los
mejores resultados analgúnicos se obtuvieron cuando se administRÃotramadol con
un AINE o un adyuvante, sobre todo en los pacientes con dolor canceroso.
La cuota de reacciones indeseables vista en este
ensayo con la administración de tramadol de liberaci? prolongada es muy similar a
la que se obtiene en ensayos con tramadol de libera- ci? simple y muy
coincidente con las informadas en otros estudios clínicos de otros
continentesI8-19-20. Esto se debe interpretar en el sentido de que las tabletas
con la gal?ica de liberaci? prolongada no aumenta el porcentaje ni las tasas de
reacciones indeseables y que ellas son las reacciones usuales, previsibles, de
corta y espontárea remisi?23-24-25-26.
Podemos concluir afirmando que el tramadol
tabletas de liberaci? prolongada constituye un arma terap?tica valiosa en el
manejo del dolor cRÃoico de cualquier origen y que presenta sinergia positivas
con otros analgúnicos y adyuvantes.
*Se agradece la participaci? en el estudio de los
siguientes médico s:
Guatemala:
William Campbell, MD
Jaime C?eres, MD
El Salvador:
Santiago Orellana, MD
Juan Blanco Luna, MD
Milton Flores, MD
Rodolfo Morales, MD
Honduras:
Enrique Flores Conde, MD
Manuel Maldonado, MD
Jorge Humberto Umanzor, MD
H?tor R. Hernández, MD
Gustavo Castellanos, MD
Costa Rica:
María Cecilia Arguedas, MD
Marco Zúñiga, MD
Vindas Montero, MD
Hugo Maroto Zúñiga, MD
Fernando Medina Trejos, MD
Nicaragua:
Luis Edgardo Guti?rez, MD
Dagoberto Cisneros, MD
Carlos J. Vargas, MD
Salvador TeRÃo, MD
Panamás
Enrique D?z, MD
Ricardo Britt?, MD
Juan Lee Chong, MD
Mario Garibaldo, MD
JoAquà Lori?MD
Gloria Castillo, MD
Bienvenido Peña, MD
Dalia Granados, MD
Bibliograf?
1. Fouche Y, et al. Anesthetic considerations in Chest trauma. Chest Surgery
Clinics 1997; 7:227-236.
2. Edwards WT. Optimizing opiod treatment of posoperative raiD. J Pain Symptom
Manage 1990; 5:24-36.
3. Griffin MR. Non-steroidal anti-inflmmatory drug USe increased risk for peptic
ulcer disease in elderly persons. Annals of Internal Medicine 1991; 114:257-263.
4. Dieppe PA. Is research into the treatment of osteo arthritis with non-
steroidal anti-inflammatory drugs misdirected? Lancet 1993; 341: 353,354.5.
Barth H, Durra S, Giertz H, Goroll D, Floh?L. Long terrn administration of the
centrally acting analgesic tramadol did not induce dependence or tolerance. Pain
1987; 4(suppl.): 231.
6. Cossmann M, Wilsmann KM. Treatment of prolonged pait? más chener
Medizinische Wochenschrift 1987; 129:851-854.
7.Griffin MR. Non-steroidal anti-inflmmatory drug use increased risk for peptic
ulcer disease in elderly persons. Annals of lnternal Medicine 1991; 114:257-263.
8. Budd K. Comparison of tramadol with morphine, amitriptyline and carbamazepine
in the treatment of a variety of types of chronic pain. Proceedings of the 7th
World Congress on Pain, pp 315, IASP Publications, Seattle, 1993.
9. Floh?VL, Arend 1, Cogal A, Richter W, Simon W. Clinical study on the
dependence development on long term administration of tramadol. 10.
Arzneimittel-Forschung/Drug Researche 1978; 28: 213-219.
11. Cami J, Lamas X, FarRÃoM. Acute effects of tramadol in methadone-main
tained volunteers. Drugs 1994; 47 (suppl.) 39-43.
12. Osipova NA, Novikov GA, Beresnev V A, Loseva NA. Analgesic effect of
tramadol in cancer patients with chronic pain: a comparison with prolonged
action morphine sulfate. Current Therap. Research, Clinical
and Expe 1981; 50: 812-821.
13. Portenoy R, Foley K. Chronic use of opioids in non-malignant pain. Report of
38 caSeS. Pain 1986; 25:171-186.
14. Portenoy RK, Foley KM. The nature of opioid responsiveness and its
implications for neuropathic pain: new hypothesis derived from opioid
infusions. Pain 1990; 43:272-286.
15. Raber M, Hofmann S, Junge K, Momberger H. Analgesic Efficacy and
Tolerability of Tramadoll00 mg sustained -release capsulkes in Patients with
Chronic Low Back Pain. Clinical Drug lnvest 1999; 17: 415-423. 16. Cossmann M,
Wilsmann KM. Effect and side-effects of tramado!. Therapiewoche 1987; 37:
3475-3487.
17. Porter J, Jick H. Addiction rafe in patients treated wiht narcotics.
New England Journal of Med 1980; 308: 123.
18. Preston K, Jasinski DR, Testa M. Abuse potential and pharmacological
comparison of tramadol and morphine. Drug and Alcohol Dependence 1991; 27: 7-17.
19. Price P, Budd K. Tramadol in the treatment of spinal pain: a short report
based on fue results of a survey of 50 patients. Brit J of Med Econ 1995;
9:17-20.
20. Raffa RB, Friderichs E, Reimann W. Opioid and non-opioid components
independently contribute to fue mechanism of action of tramadol, an "atypical"
opioid analgesic. J. Pharmacol Exp Ther 1992; 260: 275-85.
21. Raffa RB, Friderichs E, Reimann W. Complementary and synergistic
antinociceptive interaction between fue enanthiuomers of tramado!. J.
Pharmacol Exp Therap 1993; 267:331-40.
22. Rashad S, Revell P, Hemingway A. Effect of non steroidal antiirnrnflamatory
drugs on the course of osteoarthritis. Lancet 1989; 2: 519-522.
23. Schintzer T, Kamin M, Olson W. Tramadol allows reduction of naproxe dose
among patients with naproxen-responsive osteoarthritis pain Arthrilis and Rheum
1999; 42:1370-13707.
24. Sorge J, Stadler Th. Comparison of fue analgesic efficacy and
tolerability oftramadoll00mgsustained-releasetabletsandtramadoI50mg capsules
for the treatment of chronic 10w back pain. Clin Drug Invest 1997; 14:3
25. Sunshine A. New c1inical experience with tramado!. Drugs 1994; 47
(Suppll):8-18.
26. Turturro M, Paris P, Larkin G. Tramadol vs Hydrocodone-Acetaminophen
in acute musculoeskeletal pain: A randomized, double-blind clinical trial.
Annals of Emerg Med 1998; 32:2.
27. Zenz M, Willwebwer-Strumpf A. Opiophobia and cancer pain in Europa. Lancet
1993; 341:1075-1076.
Autor: REVISTA
ECUATORIANA DE MEDICINA CRÃoICA
|
