Es util la relación AST/ALT en el Diagnóstico de esteatohepatitis no alcoholica (NASH)  

Jaime Benites Solis, MD;  Killen Briones Claudett, MD; Médica Briones Claudett, MD. 

Objetivo: El prop?ito de este estudio fue determinar si la relación AST/ALT puede ser usada como un guía para ? Diagnóstico  de enfermedad hep?ica  no alcoh?ica.

Diseño: Estudio prospectivo y observacional

Paciente:  53 pacientes.

Lugar: Consultorio ambulatorio Hospital Miguel H. Alcí­var , Guayaquil-Ecuador

Serie de 62 pacientes fueron incluidos. 

Material y métodos

Las caracteRíoticas demogRíoicas, Clí­nicas y de laboratorio de 62 pacientes con Diagnóstico final de NASH, entre Febrero de 1996 y Agosto 2001, en el consultorio ambulatorio de Clí­nica de nuestro hospital, fueron evaluadas.  El Diagnóstico de enfermedad hep?ica  alcoh?ica  fue basado en la exclusi? de otras causas y una significativa historia de consumo de alcohol.  El Diagnóstico de esteatohepatitis no alcoh?ica fue basado en la exclusi? de otras causas de enfermedad hep?ica y una elevaci? de las enzimas hep?icas  AST, ALT, con  una relación AST/ALT menor a 1. 

Resultados

53 pacientes con  Diagnóstico presuntivo de NASH fueron estudiados de los cuales 23(43.40%) fueron hombres y 30(56.60%) mujeres, la edad promedio fue de 45.64 (Rango: 16-82), los factores asociados más frecuentes a la posible presencia de NASH fueron: dislipidemias 30(56.60%) y diabetes mellitus tipo II 5 (9.40%).  Al valorar la presencia de hí­gado graso por Eco se encontRío No presencia de hí­gado graso en 31(60.80%) y presencia de hí­gado graso en 20 (39.20%).  10 pacientes tuvieron una relación  AST/ALT >1 y 43 pacientes una AST/ALT < 1.  El riesgo relativo fue de 0.79 (0.41 <RR< 1.53) p = 0.33.  El 64.3% de los pacientes con ECO + para hí­gado graso  con un radio AST/ALT <1, tuvieron diabetes y dislipidemia . 

Conclusiones 

Los resultados de este estudio demuestran que los pacientes con AST/ALT< 1 y con enfermedad concomitante como Diabetes y con hiperlipidemia serian los candidatos a realizarle biopsia hep?ica. 

Palabras claves: Esteatohepatitis no alcoh?ica (EHNA), Aspartato aminotransferasa (AST), Alanino aminotransferasa(ALT).

Objective:The purpose of this study was to determine whether  this ratio AST/ALT may be used as a index to distinguish nonalcoholic steatohepatitis (NASH)

Design: Prospective  and observable study.

Patient: 53 patients

Setting: Clinical ambulatory office of  the Hospital Miguel H. Alcivar, Guayaquil-Ecuador. The series of  62 patients were included.

Methods 

Demographics, clinical and laboratory data of the 62 subjects with a final diagnosis of NASH, seen between February 1996 and August 2001 at the clinical ambulatory office of our hospital were analyzed. The diagnosis of alcoholic liver disease was based on exclusion of other causes and a significant history of alcohol consumption. The diagnosis of nonalcoholic steatohepatitis was based on exclusion of other causes of liver disease and elevation of serum levels of liver enzym AST, ALT, with AST/ALT  ratio < 1.

Results 

Fifty three subjects with the diagnosis of NASH were  studied, 23 (43.40%)  patients were men and 30 (56.60%) were female, mean age 45.64( age range 16-82), the risk factors asociated more frequently to NASH were: Hyperlipidemia, 30 (56.60%) amd Diabetes type II 5 (9.40%). Ultrasonography was performed to determine fatty liver disease: Without fatty liver disease 31(60.80%) and with fatty liver disease 20 (39.20%). Ten patients had  a  relation AST/ALT > 1 and fourty three patients  AST/ALT < 1. The relative risk was 0.79 (0.41<RR<1.53) p= 0,33. The 64.3% of the patients with ultrasonography positive for fatty liver disease with a ratio AST/ALT < 1, had diabetes and hyperlipidemia.

Conclusion 

The results of this study demostrate that the patients with AST/ALT < 1 and with associated disease as Diabetes type II and Hyperlipidemia,  the liver biopsy should  be considered for diagnosis.  

Key words: Nonalcoholic steatohepatitis (NASH), Aspartate aminotransferase (AST), Alanine aminotransferase (ALT).

Correspondencia  y separatas :

Dr. Jaime Benites Solís

Hospital  Miguel H. Alcí­var Guayaquil-Ecuador

Teléfono:2343325

E-mail: [email protected] 

Introducci?. 

La esteatohepatitis  es la alteraci? metab?ica más frecuente del hí­gado, consiste en la acumulaci? de lácidos, histol?icamente visibles en el citoplasma de los hepatocitos. (1-2). En 1980, Ludwig y colaboradores describieron el hallazgo en las biopsias de 20 pacientes no alcoh?icos, de una enfermedad  histol?icamente similar a la hepatitis alcoh?ica.  Las biopsias se caracterizaban por presentar: cambios grasos macrovesiculares (esteatosis) con hepatitis lobular, necrosis focal, mezclas de infiltrados inflamatorios y frecuentemente cuerpos de Mallory, en ausencia de alcoholismo. (3).  

El Diagnóstico cl?ico de NASH descansa en las caracteRíoticas histopatol?icas, en la exclusi? rigurosa del alcohol como causa de la enfermedad y en la exclusi? de otras formas de hepatopat? cRíoica.

En el Diagnóstico primario de NASH debeRío incluirse marcadores para hepatitis C (Ac virus hepatitisC) y virus hepatitis B (Ag s HB).  Niveles de ceruloplasmina, niveles de a-1-anti-trypsina son usualmente normales en pacientes con NASH. Hemocromatosis gen?ica idiop?ica debeRío ser excluida aun en presencia de niveles elevados de ferritina s?ica y saturaci? de transferrina, esto fue encontrado en un 58% de pacientes con NASH (4).  Serolog? autoinmune ( Ac antimitocondriales, Ac antinucleares, Ac antimás culo liso y Ac anti microsomal hep?ico y renal) debeRíon ser negativas en pacientes con NASH, excepto para los pacientes que presentan con t?ulos positivos bajos de anticuerpos antinucleares -rangos de 1:40 a 1:320- (5-6). 

La más comás presentaci? del síndrome de NASH, es una elevaci? asintoMédica  de la enzimas hep?icas aspartato aminotranferasa (AST o SGOT) y alanino aminotransferasa ( ALT o SGPT), la cual puede descubrirse accidentalmente en el curso de un chequeo cl?ico rutinario.  La biopsia hep?ica confirma el Diagnóstico hist?ogo de NASH, que incluye cambios grasos macrovesiculatres (esteatosis), principalmente en la zona 3 (centrilobular), pero también pueden ser microvesicular o mixta, acompa?da por quistes grasos  distribuidos también en la zona 2 y 3. (3).  

La necrosis focal es usualmente centrolobular  y la respuesta celular incluye linfocitos, monocitos y neutRíoilos.   La Hinchazón del  hepatocito esta  presente y los cuerpos hialinos de Mallory son descritos en 0% a 91% de casos (3-9).  La fibrosis asociada con NASH es caracterizada por un temprano envolvimiento pericelular o perivenular en la zona 3. 

En una porci? de pacientes, la enfermedad puede progresar a varios estadios de fibrosis conduciendo finalmente a cirrosis y muerte en los estados finales de la enfermedad hep?ica.  Por estas razones, el reconocimiento de  pacientes en riesgo de NASH es importante y provee además impulsos para realizar una biopsia hep?ica como parte de la evaluación de anormalidades inexplicables en las enzimas hep?icas(15).   

El objetivo de este trabajo es determinar si esta relación puede ser usada como un guía para ? diagnostico  de enfermedad hep?ica  no alcoh?ica. 

Material y métodos

Fueron estudiados 53  pacientes ambulatorios con Diagnóstico cl?ico de NASH en el consultorio de Medicina Interna del Hospital Miguel H. Alcí­var, desde febrero de 1996 hasta agosto del 2001, los cuales fueron incluidos en este estudio.  Los pacientes fueron entrevistados y  los hallazgos físicos, incluyendo peso, estatura, circunferencia abdominal, ?dice masa corporal (IMC) fueron calculados y es definido como: peso (Kg) /estatura (m).  Normal  IMC es  18.5-23.5              para hombres  y  19.5-24.5  para mujeres;                sobrepeso es   > 23.5-29.5  para hombres y   > 24.5-29.5  para mujeres,  y obesidad es   > 29.5 para ambos hombres y mujeres (19). 

Criterios de exclusi? incluyen los siguientes: 1. - Ingesta diaria de alcohol >30 gramos en  el hombre o >20 gramos en la mujer; 2.-  Uso de amiodarona, corticoesteroides, tamoxifen, metrotexate, o altas dosis de estRíoeno; 3. - Bypass jejunoileal o extensa reSección de intestino delgado; 4. - Nutrición parenteral total; 5. - Otras enfermedades hep?icas conocidas; 6. - cáncer; 7. - Severa obesidad más bida, ?dice de masa corporal (IMC) >40.  

Los estudios de laboratorio b?ales  incluyen glucosa, creatinina, colesterol, triglicácidos, bilirrubina total, aspartato aminotransferasa (AST), alanino aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina (FA), gammaglutamiltransferasa (GGT), alb?ina y proteínas totales , Ag. HB de superficie, Ac contra virus de hepatitis C; serolog? autoinmune; estudio de metabolismo de hierro, ceruloplasmina y alfa-1-antitrypsina. 

Datos demogRíoicos como: Edad y sexo  fueron estudiados, así como: Niveles s?icos de  glucosa, TGO, TGP, ratio AST/ALT, fosfatasa alchalina, GGTP. Factores asociados también fueron recolectados: Diabetes mellitus tipo II, Dislipidemias, hipotiroidismo.  La presencia ecogRíoica  de hí­gado graso también fue valorada y la relación entre AST/ALT y la presencia de hí­gado graso. 

An?isis estad?tico 

Todos los datos fueron evaluados como media + rangos. Test exacto de fisher para el análisis de las variables categ?icas.

Para establecer la relación entre  dos variables nominales (presencia de hí­gado graso y AST/ALT <1) riesgo relativo fue utilizado.  Un valor p < 0.05   fue considerado de significancia estad?tica. 

Resultados

Un total de 53 pacientes fueron evaluados de los cuales 23(43.40%) fueron hombres y 30 ( 56.60%) fueron mujeres.  La edad promedio fue de 45.64 (rango 16-82). Los valores de laboratorio fueron los siguientes: Glucosa: 117.38 (Rango 77-333) TGP 84.47 (Rango 24-361), TGO/TGP 0.81 (Rango 0.25-3.61), fosfatasa alcalina 311.7 (Rango 260-597.0). Los factores asociados con la enfermedad más frecuentes fueron:  Sin antecedentes 17(32.10), Diabetes mellitus tipo II 5 (9.40%), Dislipidemias 30 ( 56.60%) e hipotiroidismo 1 (1.90%). 10 pacientes tuvieron una relación AST/ALT >1 y 43 pacientes tuvieron una relación  AST/ALT <1.  Al establecer la relación entre la presencia de hí­gado graso o. tabla 2 AST/ALT se encontRíospan style="mso-spacerun: yes">  que 26 pacientes (63.40%) tienen una relación AST/ALT <1. Ver tabla 2.  

La mayoRío de pacientes con diabetes mellitus tipo II y dislipidemias tuvieron una relación  AST/ALT <1. Ver tabla 3. 

TABLA 2 

TABLA 3 

Discusi?

Nosotros encontramos en este estudio que  el 64.3 % de los pacientes con una relación AST/ALT < 1 tienen diabetes y dislipidemia con hí­gado graso. En esta serie encontramos niveles de  AST de 84.47 ( Rango: 24-261) y de  ALT 123.81 (Rango: 29-1044). En dos estudios importantes los niveles de ALT,  fueron más altos que  los niveles de AST, una  caracteRíotica que contrasta con los valores vistos en la hepatitis alcoh?ica (4-5-8-9-10-23-24.). El Diagnóstico de esteatohepatitis  no alcoh?ica se fundamenta en el hallazgo  de una relación de aspartato aminotransferasa  (AST/GOT) / alanino aminotransferasa (ALT/GPT) menor de 1. Este estudio mostRíouna ratio AST/ALT de 0.81(Rango: 0.25-3.61). 

En otro estudio Sorbi et al, concluye que la relación AST/ALT, parece ser un ?dice ?il para distinguir esteatohepatitis  no alcoh?ica  de enfermedad hep?ica alcoh?ica.  Aunque valores < 1 sugieren NASH, una relación >o = a 2 es fuertemente sugestiva de enfermedad hep?ica alcoh?ica (12).  

Los Exámenes de funci? hep?ica ( ALT, AST, ALP, GGT, y bilirrubina total) fueron enteramente normal en la mayoRío  de los pacientes  estudiados.  En contraste,  los niveles s?icos ALT fueron elevados en 19 pacientes (41%).  La media de la relación AST/ALT fue de 0.81 y solo 10 pacientes (18%) tuvo una relación  AST/ALT igual o mayor a 1.  Un anormal incremento en otras enzimas hep?icas, tales como:  GGT en 13 pacientes (28%).  Este hallazgo es importante enfatizar por la corriente impresión de la mayoRío de los clínicos, ?que una significativa enfermedad hep?ica progresiva  es improbable en ausencia de alteraciones en las pruebas de funci? hep?icaña(16). 

En el estudio de Mendler y colaboradores, los resultados de las enzimas hep?icas fueron en su mayor parte normales, excepto los niveles de GGT, la cual estuvo incrementada en un tercio de los casos.  Los niveles de ALT y GGT estuvieron ligeramente aumentados pero significativamente en los  pacientes con NASH comparados aquellos con otros grupos (20).                                                                                            

En otro estudio la enfermedad grasa hep?ica no alcoh?ica  fue subdividida histol?icamente en 4 subgrupos: Tipo 1, infiltraci? grasa sola; tipo 2, infiltraci? grasa e inflamaci? lobular (esteatohepatitis);  tipo 3, infiltraci? grasa y necrosis del hepatocito (esteatonecrosis);  tipo 4, infiltraci? grasa, necrosis del hepatocito y cuerpos hialinos de Mallory o fibrosis.  No hubo diferencia significativa en los valores medios de ALT o de la relación AST/ALT, como lo demuestra la figura 1.  Como quiera los niveles de AST difieren entre los tipos 1 y 3 (p=0.009) y entre los tipos 1 y 4 ( p=0.007).  Los niveles de AST fueron más bajos en el tipo 1, (32.8?22.3 vs 55.0?52.2 U/L. p=0.001) y la relación AST/ALT también fue más baja en el tipo 1 (0.8?0.3 vs  1.2?0.7. p=0.03).  Los tipos 1 y 2 tuvieron los niveles medios más bajos de AST que el tipo 3 y 4 ( 32.1?21.4 vs 58.6?54.4U/L; p=NS). La relación AST/ALT fue < 1 en los tipos 1 y 2  pero no fue significativamente diferente entre los dos grupos 0.88?0.36 vs 1.19 ?0.73; p=0.07  (17). 

Por lo tanto las caracteRíoticas de laboratorio de esta enfermedad no son espec?icas y usualmente moderadas  elevaciones  de la ALT que usualmente exceden a la AST. Esta caracteRíotica  de las elevaciones de la aminotransferasa s?icas, ayuda a distinguir NASH de hepatitis alcoh?ica, la cual es semejante histopatol?icamente, porque en la hepatitis alcoh?ica, los niveles de AST son casi siempre mayores a los ALT (21).  

El  NASH es una entidad Clí­nica distinta, pero con hallazgos similares en la biopsia hep?ica, a aquellos encontrados en pacientes con hepatitis alcoh?ica, pero sin el antecedente de  consumo de alcohol en cantidades conocidas (> 40 gramos de etanol por semana) que causan da? hep?ico.  Los pacientes con NASH, son t?icamente obesos, mujeres de mediana edad, con hepatomegalia  asintoMédica, a menudo con diabetes o hiperlipidemia.  Nosotros encontramos en este estudio que  el 64.3 % de los pacientes con una relación AST/ALT < 1 tienen diabetes y dislipidemia con hí­gado graso.  La capacidad diagn?tica de hí­gado graso sin una biopsia es pobre, pero los valores s?icos de aminotransferasas que exceden 3 veces el valor l?ite superior normal,  junto con un hí­gado graso positivo también  incrementan la certeza diagn?tica antes de la biopsia (14).

La biopsia hep?ica, es la piedra angular para el Diagnóstico y es recomendada realizarla a  todos los pacientes, que tengan  hí­gado graso y un aumento persistente de 3 veces el valor alto superior de las enzimas hep?icas AST, ALT, GGTP.  Como quiera el pron?tico parece depender de la presencia de fibrosis en la biopsia inicial (13).

El resultado de cirrosis y muerte relacionada al hí­gado no es uniforme a través del espectro de la infiltraci? grasa hep?ica no alcoh?ica.  Aquellos  resultados adversos son mas frecuentes en pacientes en quienes las biopsias demuestran, esteatonecrosis con cuerpos hialinos de Mallory o fibrosis.  Las dos condiciones tienen historias naturales diferentes:  la esteatosis  parece tener un curso benigno, sin embargo la esteatohepatitis  puede progresar a la cirrosis (17-18).  El NASH puede estar asociado con fibrosis hep?ica progresiva y es una importante causa de cirrosis del hí­gado. (4-13). 

Aunque un hí­gado graso puede ser detectado f?ilmente en la ecografía, los ponentes del Simposio de Consenso organizado por los Institutos Nacionales de Salud de los EE.UU. (US  National Institutes of Health NIH) celebrado en Washington en diciembre de 1998, estuvieron un?imemente de acuerdo en que la biopsia hep?ica es necesaria para el Diagnóstico  de NASH porque el valor predictivo de un Diagnóstico cl?ico es bajo y las t?nicas de imagen existentes no detectan f?ilmente  la fibrosis ni la inflamaci? hep?ica en presencia de grasa. (22).  

En este estudio  a pesar de que el riesgo relativo fue de 0.79 (0.41 <RR< 1.53) p = 0.33. Nosotros recomendamos la realizaci? de biopsia hep?ica a aquellos pacientes que sin otra causa de enfermedad hep?ica presente un  ECO + para hí­gado graso  con un ratio AST/ALT <1, y diabetes con  dislipidemia.

Referencias. 

1.- Freneaux E, Pessayre D. Steatoses, phopholipidoses et lesions pseudo-alcoholiques hepatiques   d?origine medicamenteose. Gastroenterol Clin Biol  1993; 17:36-43.

2.- Teli MR, James O, Burt A, Benett M, Day C. The natural history of nonalcoholic fatty liver: a follow-up study. Hepatology 1995; 22:1714-1719.

3. -Ludwig J, Viggiano TR, McGill DB, Oh BJ.Nonalcoholic steatohepatitis:Mayo Clinic experiences with a hitherto unnamed disease. Mayo Clin Proc 1980; 55:434-438.

4.- Bacon BR, Farahvash MJ, Janney CG, Neuschwander-Tetri BA. Nonalcoholic steatohepatitis:an expanded clinical entity. Gastroenterology 1994; 107:1103-1109.

5.- Pinto HC, Baptista A, Camilo ME, Valente A, Saragoca A, De Moura MC. Nonalcoholic steatohepatitis. Clinicopathological comparison with alcoholic hepatitis in ambulatory and hospitalized patients. Dig  Dis Sci 1996; 41:172-179.

6.- Hay JE, Czaja AJ, Rakela J, Ludwig J. The nature of unexplained chronic aminotransferase elevations of a mild to moderate degree in asymptomatic patients. Hepatology 1989; 9:193-197.

7.- O?Connor BJ, Kathamna B, Tavill AS. Nonalcoholic fatty liver (NASH syndrome).Gastroenterologist 1997; 5:316-329.

8.- Itoh S, Yougel T, Kawagoe K. Comparison between nonalcoholic steatohepatitis and alcoholic hepatitis. Am J Gastroenterol 1987; 82:650-654.

9.- Powell EE, Cooksley WGE, Hanson R, Searle J, Halliday JW, Powell LW. The natural history of nonalcoholic steatohepatitis: A follow-up study of forty-two patients for up to 21 years. Hepatology 1990; 11:74-80.

10.- Cohen JA, Kaplan MM. The SGOT/SGPT ratio ?an indicator of alcoholic liver disease. Dig Dis Sci 1979; 24:835-838.

11.- Diehl AM, Goodman Z, Ishak KG. Alcohollike liver disease in nonalcoholics. A clinical and histologic comparison with alcohol-induced liver injury. Gastroenterology 1988; 95:1056-1062.

12.- Sorbi D, Boynton J, Lindor KD. The ratio of aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase: potential value in differentiating nonalcoholic steatohepatitis from alcoholic liver disease. Am J Gastroenterol 1999; 94:1018-1022.

13.- Sheth SG, Gordon FD, Chopra S.  Nonalcoholic steatohepatitis. Annals of  Internal  Medicine 1997; 126:137-145.

14.- Van Ness MM, Diehl AM. Is liver biopsy useful in the evaluation of patients with chronically elevated liver enzymes?. Ann Intern Med. 1989; 111:473-478.

15.- Neuschawander-Tetri BA, Bacon BR. Nonalcoholic steatohepatitis. Med Clin North Am 1996; 80:1147-1166.

16.- Garcia-Monz? C, Mart?-P?ez E, Lo Iacono O, Fern?dez-Bermejo M, Majano PL, Apolinario A, Larra?ga E, Moreno-Otero R. Characterization of pathogenic and prognostic factoors of nonalcoholic steatohepatitis associated with obesity. Journal of Hepatology 2000; 33:716-724.

17.- Matteoni C.A, Younossi Z. M, Gramlich T, Boparai N, Liu YC, McCullough A.J. Nonalcoholic fatty liver disease:A spectrum of clinical and pathological severity.Gastroenterology 1999;116:1413-1419.

18.- Younossi  ZM, Gramlich T, Liu YC, Matteoni  C, Petrelli M, Goldblum J, Rybicki L, McCullough AJ. Non-alcoholic fatty liver disease:assessment of variability in pathologic interpretations. Mod Pathol 1998; 11:560-565.

19.- Bray GA. Obesity in America. U.S. Department of Health, Education, and Welfare, Publication (NIH)79-359,1979:6.

20.- Mendler MH, Turlin B, Moirand R, Jouanolle AM, Sapey T, Guyader D, Le Gall JY, Brissot P, David V, Deugnier Y. Insulin Resistance-Associated Hepatic Iron Overload. Gastroenterology 1999; 117:1155-1163.

21. -Bonkovsky HL, Jawaid Q, Tortorelli K, LeClair P, Cobb J, Lambrecht RW, Banner BF. Non- alcoholic  steatohepatitis and iron: increased prevalence of mutations of the HFE gene in non-alcoholic steatohepatitis. Journal of Hepatology 1999; 31:421-429.

22.- James O, Day C. Nonalcoholic steatohepatitis. Lancet 1999; 35:110-113.

23.- Lee RG. Nonalcoholic steatohepatitis: a study of 49 patients. Hum Pathol. 1989; 20:594-598.

24.- Baldridge AD, Perez ?Atayde AR, Graeme-Cook F, Higgins L, Lavine JE. Idiopathic steatohepatitis in childhood: a multicenter  retrospective study. J Pediatric 1995; 127:700-704.