Es util la relaci�n AST/ALT en el diagn�stico de esteatohepatitis no alcoholica (NASH)  

Jaime Benites Solis, MD;  Killen Briones Claudett, MD; M�nica Briones Claudett, MD. 

Objetivo: El prop�sito de este estudio fue determinar si la relaci�n AST/ALT puede ser usada como un gu�a para �l diagn�stico  de enfermedad hep�tica  no alcoh�lica.

Dise�o: Estudio prospectivo y observacional

Paciente:  53 pacientes.

Lugar: Consultorio ambulatorio Hospital Miguel H. Alc�var , Guayaquil-Ecuador

Serie de 62 pacientes fueron incluidos. 

Material y m�todos

Las caracter�sticas demogr�ficas, cl�nicas y de laboratorio de 62 pacientes con diagn�stico final de NASH, entre Febrero de 1996 y Agosto 2001, en el consultorio ambulatorio de cl�nica de nuestro hospital, fueron evaluadas.  El diagn�stico de enfermedad hep�tica  alcoh�lica  fue basado en la exclusi�n de otras causas y una significativa historia de consumo de alcohol.  El diagn�stico de esteatohepatitis no alcoh�lica fue basado en la exclusi�n de otras causas de enfermedad hep�tica y una elevaci�n de las enzimas hep�ticas  AST, ALT, con  una relaci�n AST/ALT menor a 1. 

Resultados

53 pacientes con  diagn�stico presuntivo de NASH fueron estudiados de los cuales 23(43.40%) fueron hombres y 30(56.60%) mujeres, la edad promedio fue de 45.64 (Rango: 16-82), los factores asociados m�s frecuentes a la posible presencia de NASH fueron: dislipidemias 30(56.60%) y diabetes mellitus tipo II 5 (9.40%).  Al valorar la presencia de h�gado graso por Eco se encontr�: No presencia de h�gado graso en 31(60.80%) y presencia de h�gado graso en 20 (39.20%).  10 pacientes tuvieron una relaci�n  AST/ALT >1 y 43 pacientes una AST/ALT < 1.  El riesgo relativo fue de 0.79 (0.41 <RR< 1.53) p = 0.33.  El 64.3% de los pacientes con ECO + para h�gado graso  con un radio AST/ALT <1, tuvieron diabetes y dislipidemia . 

Conclusiones 

Los resultados de este estudio demuestran que los pacientes con AST/ALT< 1 y con enfermedad concomitante como Diabetes y con hiperlipidemia serian los candidatos a realizarle biopsia hep�tica. 

Palabras claves: Esteatohepatitis no alcoh�lica (EHNA), Aspartato aminotransferasa (AST), Alanino aminotransferasa(ALT).

Objective:The purpose of this study was to determine whether  this ratio AST/ALT may be used as a index to distinguish nonalcoholic steatohepatitis (NASH)

Design: Prospective  and observable study.

Patient: 53 patients

Setting: Clinical ambulatory office of  the Hospital Miguel H. Alcivar, Guayaquil-Ecuador. The series of  62 patients were included.

Methods 

Demographics, clinical and laboratory data of the 62 subjects with a final diagnosis of NASH, seen between February 1996 and August 2001 at the clinical ambulatory office of our hospital were analyzed. The diagnosis of alcoholic liver disease was based on exclusion of other causes and a significant history of alcohol consumption. The diagnosis of nonalcoholic steatohepatitis was based on exclusion of other causes of liver disease and elevation of serum levels of liver enzym AST, ALT, with AST/ALT  ratio < 1.

Results 

Fifty three subjects with the diagnosis of NASH were  studied, 23 (43.40%)  patients were men and 30 (56.60%) were female, mean age 45.64( age range 16-82), the risk factors asociated more frequently to NASH were: Hyperlipidemia, 30 (56.60%) amd Diabetes type II 5 (9.40%). Ultrasonography was performed to determine fatty liver disease: Without fatty liver disease 31(60.80%) and with fatty liver disease 20 (39.20%). Ten patients had  a  relation AST/ALT > 1 and fourty three patients  AST/ALT < 1. The relative risk was 0.79 (0.41<RR<1.53) p= 0,33. The 64.3% of the patients with ultrasonography positive for fatty liver disease with a ratio AST/ALT < 1, had diabetes and hyperlipidemia.

Conclusion 

The results of this study demostrate that the patients with AST/ALT < 1 and with associated disease as Diabetes type II and Hyperlipidemia,  the liver biopsy should  be considered for diagnosis.  

Key words: Nonalcoholic steatohepatitis (NASH), Aspartate aminotransferase (AST), Alanine aminotransferase (ALT).

Correspondencia  y separatas :

Dr. Jaime Benites Sol�s

Hospital  Miguel H. Alc�var Guayaquil-Ecuador

Tel�fono:2343325

E-mail: [email protected] 

Introducci�n. 

La esteatohepatitis  es la alteraci�n metab�lica m�s frecuente del h�gado, consiste en la acumulaci�n de l�pidos, histol�gicamente visibles en el citoplasma de los hepatocitos. (1-2). En 1980, Ludwig y colaboradores describieron el hallazgo en las biopsias de 20 pacientes no alcoh�licos, de una enfermedad  histol�gicamente similar a la hepatitis alcoh�lica.  Las biopsias se caracterizaban por presentar: cambios grasos macrovesiculares (esteatosis) con hepatitis lobular, necrosis focal, mezclas de infiltrados inflamatorios y frecuentemente cuerpos de Mallory, en ausencia de alcoholismo. (3).  

El diagn�stico cl�nico de NASH descansa en las caracter�sticas histopatol�gicas, en la exclusi�n rigurosa del alcohol como causa de la enfermedad y en la exclusi�n de otras formas de hepatopat�a cr�nica.

En el diagn�stico primario de NASH deber�a incluirse marcadores para hepatitis C (Ac virus hepatitisC) y virus hepatitis B (Ag s HB).  Niveles de ceruloplasmina, niveles de a-1-anti-trypsina son usualmente normales en pacientes con NASH. Hemocromatosis gen�tica idiop�tica deber�a ser excluida aun en presencia de niveles elevados de ferritina s�rica y saturaci�n de transferrina, esto fue encontrado en un 58% de pacientes con NASH (4).  Serolog�a autoinmune ( Ac antimitocondriales, Ac antinucleares, Ac antim�sculo liso y Ac anti microsomal hep�tico y renal) deber�an ser negativas en pacientes con NASH, excepto para los pacientes que presentan con t�tulos positivos bajos de anticuerpos antinucleares -rangos de 1:40 a 1:320- (5-6). 

La m�s com�n presentaci�n del s�ndrome de NASH, es una elevaci�n asintom�tica  de la enzimas hep�ticas aspartato aminotranferasa (AST o SGOT) y alanino aminotransferasa ( ALT o SGPT), la cual puede descubrirse accidentalmente en el curso de un chequeo cl�nico rutinario.  La biopsia hep�tica confirma el diagn�stico hist�logo de NASH, que incluye cambios grasos macrovesiculatres (esteatosis), principalmente en la zona 3 (centrilobular), pero tambi�n pueden ser microvesicular o mixta, acompa�ada por quistes grasos  distribuidos tambi�n en la zona 2 y 3. (3).  

La necrosis focal es usualmente centrolobular  y la respuesta celular incluye linfocitos, monocitos y neutr�filos.   La hinchaz�n del  hepatocito esta  presente y los cuerpos hialinos de Mallory son descritos en 0% a 91% de casos (3-9).  La fibrosis asociada con NASH es caracterizada por un temprano envolvimiento pericelular o perivenular en la zona 3. 

En una porci�n de pacientes, la enfermedad puede progresar a varios estadios de fibrosis conduciendo finalmente a cirrosis y muerte en los estados finales de la enfermedad hep�tica.  Por estas razones, el reconocimiento de  pacientes en riesgo de NASH es importante y provee adem�s impulsos para realizar una biopsia hep�tica como parte de la evaluaci�n de anormalidades inexplicables en las enzimas hep�ticas(15).   

El objetivo de este trabajo es determinar si esta relaci�n puede ser usada como un gu�a para �l diagnostico  de enfermedad hep�tica  no alcoh�lica. 

Material y M�todos

Fueron estudiados 53  pacientes ambulatorios con diagn�stico cl�nico de NASH en el consultorio de Medicina Interna del Hospital Miguel H. Alc�var, desde febrero de 1996 hasta agosto del 2001, los cuales fueron incluidos en este estudio.  Los pacientes fueron entrevistados y  los hallazgos f�sicos, incluyendo peso, estatura, circunferencia abdominal, �ndice masa corporal (IMC) fueron calculados y es definido como: peso (Kg) /estatura (m).  Normal  IMC es  18.5-23.5              para hombres  y  19.5-24.5  para mujeres;                sobrepeso es   > 23.5-29.5  para hombres y   > 24.5-29.5  para mujeres,  y obesidad es   > 29.5 para ambos hombres y mujeres (19). 

Criterios de exclusi�n incluyen los siguientes: 1. - Ingesta diaria de alcohol >30 gramos en  el hombre o >20 gramos en la mujer; 2.-  Uso de amiodarona, corticoesteroides, tamoxifen, metrotexate, o altas dosis de estr�geno; 3. - Bypass jejunoileal o extensa resecci�n de intestino delgado; 4. - Nutrici�n parenteral total; 5. - Otras enfermedades hep�ticas conocidas; 6. - C�ncer; 7. - Severa obesidad m�rbida, �ndice de masa corporal (IMC) >40.  

Los estudios de laboratorio b�sales  incluyen glucosa, creatinina, colesterol, triglic�ridos, bilirrubina total, aspartato aminotransferasa (AST), alanino aminotransferasa (ALT), fosfatasa alcalina (FA), gammaglutamiltransferasa (GGT), alb�mina y prote�nas totales , Ag. HB de superficie, Ac contra virus de hepatitis C; serolog�a autoinmune; estudio de metabolismo de hierro, ceruloplasmina y alfa-1-antitrypsina. 

Datos demogr�ficos como: Edad y sexo  fueron estudiados, as� como: Niveles s�ricos de  glucosa, TGO, TGP, ratio AST/ALT, fosfatasa alchalina, GGTP. Factores asociados tambi�n fueron recolectados: Diabetes mellitus tipo II, Dislipidemias, hipotiroidismo.  La presencia ecogr�fica  de h�gado graso tambi�n fue valorada y la relaci�n entre AST/ALT y la presencia de h�gado graso. 

An�lisis estad�stico 

Todos los datos fueron evaluados como media + rangos. Test exacto de fisher para el an�lisis de las variables categ�ricas.

Para establecer la relaci�n entre  dos variables nominales (presencia de h�gado graso y AST/ALT <1) riesgo relativo fue utilizado.  Un valor p < 0.05   fue considerado de significancia estad�stica. 

Resultados

Un total de 53 pacientes fueron evaluados de los cuales 23(43.40%) fueron hombres y 30 ( 56.60%) fueron mujeres.  La edad promedio fue de 45.64 (rango 16-82). Los valores de laboratorio fueron los siguientes: Glucosa: 117.38 (Rango 77-333) TGP 84.47 (Rango 24-361), TGO/TGP 0.81 (Rango 0.25-3.61), fosfatasa alcalina 311.7 (Rango 260-597.0). Los factores asociados con la enfermedad m�s frecuentes fueron:  Sin antecedentes 17(32.10), Diabetes mellitus tipo II 5 (9.40%), Dislipidemias 30 ( 56.60%) e hipotiroidismo 1 (1.90%). 10 pacientes tuvieron una relaci�n AST/ALT >1 y 43 pacientes tuvieron una relaci�n  AST/ALT <1.  Al establecer la relaci�n entre la presencia de H�gado graso o. tabla 2 AST/ALT se encontr�  que 26 pacientes (63.40%) tienen una relaci�n AST/ALT <1. Ver tabla 2.  

La mayor�a de pacientes con diabetes mellitus tipo II y dislipidemias tuvieron una relaci�n  AST/ALT <1. Ver tabla 3. 

TABLA 2 

TABLA 3 

Discusi�n

Nosotros encontramos en este estudio que  el 64.3 % de los pacientes con una relaci�n AST/ALT < 1 tienen diabetes y dislipidemia con h�gado graso. En esta serie encontramos niveles de  AST de 84.47 ( Rango: 24-261) y de  ALT 123.81 (Rango: 29-1044). En dos estudios importantes los niveles de ALT,  fueron m�s altos que  los niveles de AST, una  caracter�stica que contrasta con los valores vistos en la hepatitis alcoh�lica (4-5-8-9-10-23-24.). El diagn�stico de esteatohepatitis  no alcoh�lica se fundamenta en el hallazgo  de una relaci�n de aspartato aminotransferasa  (AST/GOT) / alanino aminotransferasa (ALT/GPT) menor de 1. Este estudio mostr� una ratio AST/ALT de 0.81(Rango: 0.25-3.61). 

En otro estudio Sorbi et al, concluye que la relaci�n AST/ALT, parece ser un �ndice �til para distinguir esteatohepatitis  no alcoh�lica  de enfermedad hep�tica alcoh�lica.  Aunque valores < 1 sugieren NASH, una relaci�n >o = a 2 es fuertemente sugestiva de enfermedad hep�tica alcoh�lica (12).  

Los ex�menes de funci�n hep�tica ( ALT, AST, ALP, GGT, y bilirrubina total) fueron enteramente normal en la mayor�a  de los pacientes  estudiados.  En contraste,  los niveles s�ricos ALT fueron elevados en 19 pacientes (41%).  La media de la relaci�n AST/ALT fue de 0.81 y solo 10 pacientes (18%) tuvo una relaci�n  AST/ALT igual o mayor a 1.  Un anormal incremento en otras enzimas hep�ticas, tales como:  GGT en 13 pacientes (28%).  Este hallazgo es importante enfatizar por la corriente impresi�n de la mayor�a de los cl�nicos, �que una significativa enfermedad hep�tica progresiva  es improbable en ausencia de alteraciones en las pruebas de funci�n hep�tica�(16). 

En el estudio de Mendler y colaboradores, los resultados de las enzimas hep�ticas fueron en su mayor parte normales, excepto los niveles de GGT, la cual estuvo incrementada en un tercio de los casos.  Los niveles de ALT y GGT estuvieron ligeramente aumentados pero significativamente en los  pacientes con NASH comparados aquellos con otros grupos (20).                                                                                            

En otro estudio la enfermedad grasa hep�tica no alcoh�lica  fue subdividida histol�gicamente en 4 subgrupos: Tipo 1, infiltraci�n grasa sola; tipo 2, infiltraci�n grasa e inflamaci�n lobular (esteatohepatitis);  tipo 3, infiltraci�n grasa y necrosis del hepatocito (esteatonecrosis);  tipo 4, infiltraci�n grasa, necrosis del hepatocito y cuerpos hialinos de Mallory o fibrosis.  No hubo diferencia significativa en los valores medios de ALT o de la relaci�n AST/ALT, como lo demuestra la figura 1.  Como quiera los niveles de AST difieren entre los tipos 1 y 3 (p=0.009) y entre los tipos 1 y 4 ( p=0.007).  Los niveles de AST fueron m�s bajos en el tipo 1, (32.8�22.3 vs 55.0�52.2 U/L. p=0.001) y la relaci�n AST/ALT tambi�n fue m�s baja en el tipo 1 (0.8�0.3 vs  1.2�0.7. p=0.03).  Los tipos 1 y 2 tuvieron los niveles medios m�s bajos de AST que el tipo 3 y 4 ( 32.1�21.4 vs 58.6�54.4U/L; p=NS). La relaci�n AST/ALT fue < 1 en los tipos 1 y 2  pero no fue significativamente diferente entre los dos grupos 0.88�0.36 vs 1.19 �0.73; p=0.07  (17). 

Por lo tanto las caracter�sticas de laboratorio de esta enfermedad no son espec�ficas y usualmente moderadas  elevaciones  de la ALT que usualmente exceden a la AST. Esta caracter�stica  de las elevaciones de la aminotransferasa s�ricas, ayuda a distinguir NASH de hepatitis alcoh�lica, la cual es semejante histopatol�gicamente, porque en la hepatitis alcoh�lica, los niveles de AST son casi siempre mayores a los ALT (21).  

El  NASH es una entidad cl�nica distinta, pero con hallazgos similares en la biopsia hep�tica, a aquellos encontrados en pacientes con hepatitis alcoh�lica, pero sin el antecedente de  consumo de alcohol en cantidades conocidas (> 40 gramos de etanol por semana) que causan da�o hep�tico.  Los pacientes con NASH, son t�picamente obesos, mujeres de mediana edad, con hepatomegalia  asintom�tica, a menudo con diabetes o hiperlipidemia.  Nosotros encontramos en este estudio que  el 64.3 % de los pacientes con una relaci�n AST/ALT < 1 tienen diabetes y dislipidemia con h�gado graso.  La capacidad diagn�stica de h�gado graso sin una biopsia es pobre, pero los valores s�ricos de aminotransferasas que exceden 3 veces el valor l�mite superior normal,  junto con un h�gado graso positivo tambi�n  incrementan la certeza diagn�stica antes de la biopsia (14).

La biopsia hep�tica, es la piedra angular para el diagn�stico y es recomendada realizarla a  todos los pacientes, que tengan  h�gado graso y un aumento persistente de 3 veces el valor alto superior de las enzimas hep�ticas AST, ALT, GGTP.  Como quiera el pron�stico parece depender de la presencia de fibrosis en la biopsia inicial (13).

El resultado de cirrosis y muerte relacionada al h�gado no es uniforme a trav�s del espectro de la infiltraci�n grasa hep�tica no alcoh�lica.  Aquellos  resultados adversos son mas frecuentes en pacientes en quienes las biopsias demuestran, esteatonecrosis con cuerpos hialinos de Mallory o fibrosis.  Las dos condiciones tienen historias naturales diferentes:  la esteatosis  parece tener un curso benigno, sin embargo la esteatohepatitis  puede progresar a la cirrosis (17-18).  El NASH puede estar asociado con fibrosis hep�tica progresiva y es una importante causa de cirrosis del h�gado. (4-13). 

Aunque un h�gado graso puede ser detectado f�cilmente en la ecograf�a, los ponentes del Simposio de Consenso organizado por los Institutos Nacionales de Salud de los EE.UU. (US  National Institutes of Health NIH) celebrado en Washington en diciembre de 1998, estuvieron un�nimemente de acuerdo en que la biopsia hep�tica es necesaria para el diagn�stico  de NASH porque el valor predictivo de un diagn�stico cl�nico es bajo y las t�cnicas de imagen existentes no detectan f�cilmente  la fibrosis ni la inflamaci�n hep�tica en presencia de grasa. (22).  

En este estudio  a pesar de que el riesgo relativo fue de 0.79 (0.41 <RR< 1.53) p = 0.33. Nosotros recomendamos la realizaci�n de biopsia hep�tica a aquellos pacientes que sin otra causa de enfermedad hep�tica presente un  ECO + para h�gado graso  con un ratio AST/ALT <1, y diabetes con  dislipidemia.

Referencias. 

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