ANTITUBERCULOSOS

Dra. Soraya Panta Hidalgo, Dr. Jos� Ollague Torres.

ISONIAZIDA

Se considera como la droga primaria para la quimioterapia de la tuberculosis y todos los pacientes con enfermedad causada por cepas sensibles a este quimioter�pico deben recibir la droga si pueden tolerarla.

El descubrimiento de la isoniazida fue bastante fortuito. En 1945, Chorine anunci� que la nicotinamida pose�a una acci�n tuberculost�tica. El examen de los compuestos afines a la nicotinamida revel� que muchos derivadas de la piridina, poseen actividad tuberculost�tica, entre ellos figuran an�logos del �cido isonicot�nico. Como se sab�a ya que las tiosemicarbazonas inhib�an M. tuberculosis, la tiosemicarbazona del isonicotinaldehido fue sintetizada y estudiada. El material b�sico para esta s�ntesis fue el �ster met�lico del �cido isonicot�nico y el primer intermediario fue la isonicotinilhidrazida (isoniazida) la interesante historia de estos estudios qu�micos ha sido rese�ada por Fox 1953.

Qu�mica La isoniazida es la hidracida del �cido isonicot�nico. Su f�rmula estructural es la siguiente.

Se conoce un solo an�logo que inhibe marcadamente la multiplicaci�n del bacilo tuberculoso, el derivado isoprop�lico iproniazida (1- isonicotinil 2-isopropildrazida). Este compuesto que es un potente inhibidor de la monoaminooxidasa, es demasiado t�xico para usarlo en el hombre. Sin embargo, el estudio de este agente condujo al empleo de los inhibidores de la monoaminooxidasa en el tratamiento de la depresi�n.

Actividad Antibacteriana  La isoniazida es tuberculost�tico y tuberculicida in Vitro,  bacteriost�tico para los bacilos en reposo y bactericida par los microorganismos en r�pida divisi�n. La concentraci�n tuberculost�tica m�nima es de 0.025 a 0.05 g/ml. Las bacterias se dividen una o dos veces antes de detener la multiplicaci�n.

Entre las diferentes bacterias at�picas solo M. Kansasii es habitualmente susceptible a la isoniazida, pero la sensibilidad siempre debe probarse in Vitro porque la concentraci�n inhibitoria requerida puede ser muy alta.

La isoniazida es sumamente efectiva para el tratamiento de la tuberculosis experimental en los animales, siendo muy superior a la estreptomicina. A diferencia de la estreptomicina, la isoniazida penetra en las c�lulas con facilidad y es tan efectiva contra los bacilos que crecen dentro de las c�lulas como contra los que crecen en medios de cultivo.

Resistencia Bacteriana Cuando los bacilos tuberculosos se cultivan in Vitro en concentraciones crecientes de isoniazida, se seleccionan f�cilmente mutantes que son resistentes a la droga, incluso cuando esta �ltima est� presente en enormes concentraciones. Sin embargo, no se produce resistencia cruzada entre la isoniazida y otras drogas tuberculost�ticas. Las pruebas actuales sugieren que el mecanismo de resistencia se relaciona con la falta de penetraci�n de la droga en los microorganismos o de su capacidad por ellos.

Al igual que con los otros agentes descriptos, el tratamiento con isoniazida tambi�n produce la aparici�n  de cepas resistentes in vivo. Los microorganismos pasan de sensibles a insensibles ocasionalmente a las pocas semanas de tratamiento, pero hay considerable variaci�n en el tiempo de aparici�n de este fen�meno entre un  caso y otro. Aproximadamente uno de cada 10⁶ bacilos tuberculosos es gen�ticamente resistente a la isoniazida; dado que las cavidades tuberculosas pueden contener hasta 10⁷ a 10⁹ microorganismos, es comprensible que el tratamiento con isoniazida sola produzca la selecci�n de estas bacterias resistentes.

Absorci�n, distribuci�n y excreci�n La isoniazida se adsorbe f�cilmente cuando se administra por v�a oral o parenteral. Los anti�cidos que contiene aluminio pueden interferir con la absorci�n de la droga. Se observan concentraciones plasm�ticas pico de 1 a 2 horas despu�s de la ingesti�n oral de las dosis habituales. La isoniazida difunde f�cilmente en todos los l�quidos y c�lulas corporales. La droga es detectable en cantidades significativas en el l�quido pleural y asc�tico; las concentraciones en el l�quido cefalorraqu�deo equivalen aproximadamente al 20% de las plasm�ticas. La isoniazida penetra bien en el material caseoso. La concentraci�n del agente es  inicialmente mayor en el plasma y el m�sculo que en el tejido infectado, pero este �ltimo la conserva durante mucho tiempo en cantidades mayores que las necesarias para la bacteriostasis.

Del 75 al 95% de una dosis de isoniazida se excreta por la orina en 24 horas, principalmente  como metabolitos de la droga. Los principales productos excretorios en el hombre son el resultado de acetilaci�n enzim�tica, acetilisoniazida, y de hidr�lisis, enzim�tica, �cido isonicot�nico. Peque�as cantidades de un conjugado �cido isonicot�nico, probablemente isonicotinl glicina, una o mas isonicotinil hidrazonas y trazas de N-metilisoniazida se detectan tambi�n en la orina. Las poblaciones humanas muestran heterogeneidad gen�tica respecto del �ndice de acetilaci�n de la isoniazida. Hay distribuci�n bimodal de inactivadotes lentos y r�pidos de la droga debido a diferencias en la actividad de una acetiltransferasa. La velocidad de acetilaci�n significativamente altera las concentraciones de la droga en el plasma y su vida media en la circulaci�n. La vida media de la droga puede prolongarse en presencia de una insuficiencia hep�tica.

La depuraci�n de la isoniazida depende solamente en escaso grado del estado de la funci�n renal, pero los pacientes que son inactivadotes lentos de la droga pueden acumular concentraciones t�xicas si su funci�n renal se encuentra alterada. Se ha sugerido que se puede administrar sin riesgos 300 mg/d�a en sujetos en los cuales la concentraci�n plasm�tica de creatinina es menor de 12 Mg./ dl.

Preparaci�n, v�as de administraci�n y dosis  La isoniacida (hidracida del �cido isonicot�nico) se vende en tabletas oficiales que contienen 50,100 y 300 Mg., en jarabe que contiene 10 mg/dl,. La dosis diaria toral com�nmente usada de la droga es de 5 mg/kg, con un m�ximo de 300 Mg.; las dosis orales e intramusculares son id�nticas. La isoniazida se administra generalmente por v�a oral en una sola dosis diaria, pero puede administrarse en dos veces. Aunque dosis de 10 mg/kg, con un m�ximo de 600 Mg. se emplean ocasionalmente en pacientes gravemente enfermos, no hay pruebas de que este r�gimen sea m�s efectivo. Los ni�os menores de 4 a�os deben recibir 10 mg/kg por d�a, la isoniazida puede usarse como tratamiento intermitente para la tuberculosis. Despu�s de 1-4 meses de terap�utica convencional, los pacientes pueden tratarse con dosis bisemanales de isoniazida (15 mg/kg por v�a oral) m�s dosis bisemanales de rifampicina (10mg/Kg., hasta 600 Mg. por d�a) durante 9 meses, o de estreptomicina (25 a 30 mg/kg intramusculares) o de etambutol (50mg/d�a por v�a oral) durante 18 meses.

Efectos Indeseables La frecuencia de reacciones adversas a la isoniazida se estim� en 5,4% en mas 2000 pacientes tratados con la droga; las mas prominentes de estas reacciones fueron:

       Erupci�n (rash) 2%

       Fiebre (1,2%)

       Ictericia (0,6%)

       Neuritis perif�rica (0,2%)

Reacciones Hematol�gicas ( agranulocitosis, eosinofilia, trombocitopenia, anemia)

La vasculitis asociada con anticuerpos antinucleares puede aparecer durante el tratamiento pero desaparece al cesar este.

S�ntomas artr�ticos (dolor dorsal, compromiso articular interfal�ngico proximal bilateral, artralgia de rodillas, codos y mu�ecas y s�ndrome de �hombro � mano�).

Si no se administra concomitantemente piridoxina, la neuritis periferia es la respuesta m�s frecuente a la isoniazida, la cual se produce en un 2% de los pacientes que reciben 5mg/kg/d�a.

Puede precipitar convulsiones en pacientes con crisis epil�pticas y raras veces en enfermos sin antecedentes en tal sentido. Neuritis �ptica y atrofia se han producido tambi�n durante el tratamiento con la droga. Espasmos musculares, mareos, ataxia, parestesia, estupor y encefalopat�a t�xica que puede ser mortal son otras manifestaciones de la neurotoxicidad de la isoniazida. Muchas anomal�as mentales pueden aparecer durante el uso de esta droga: euforia, deterioro transitorio de la memoria, separaci�n entre ideas y realidad, p�rdida del autocontrol y psicosis floridas.

Signos y s�ntomas de sedaci�n excesiva o incoordinaci�n pueden aparecer cuando se da isoniazida a los pacientes con crisis epil�pticas tratados simult�neamente con isoniazida.

La edad parece ser un factor muy importante para determinar el riesgo de hepatotoxicidad debido a la isoniazida. Los da�os hep�ticos son raros en menor de 20 a�os; la complicaci�n se observa en 0,3% de los pacientes de 20 a 34 a�os y las cifras son de 1,2 y 2,3% en personas entre 35 y 49 a�os y mayores de 50 respectivamente.

Los pacientes que reciben isoniazida deben ser cuidadosamente evaluados a intervalos mensuales en busca de s�ntomas de hepatitis (anorexia, malestar, fatiga, nauseas e ictericia) . Algunos prefieren determinar la actividad de la transaminasa glutamicooxalac�tica s�rica a intervalos mensuales. Creen que una elevaci�n mayor de cinco veces del valor normal justifica la suspensi�n de la droga. Casi todas las hepatitis se producen de 4 -8 semanas despu�s del comienzo del tratamiento. La isoniazida debe administrarse con cuidado en pacientes con enfermedad hep�tica preexistentes.

La isoniazida sigue siendo la droga m�s importante para el tratamiento de todos los tipos de tuberculosis. Los efectos t�xicos pueden minimizarse mediante la profilaxis con piridoxina y la vigilancia cuidadosa del paciente. La droga debe usarse en combinaci�n con otro agente, aunque se usa sola para la profilaxis.

RIFAMPICINA

Son un grupo de antibi�ticos macroc�clicos complejos estructuralmente similares producidos por el Streptomyces mediterranei, la rifampicina es un derivado semisint�tico de uno de ellos la rifampicina B.

Actividad antibacteriana Inhibe el crecimiento de casi todas las bacterias grampositivas y de muchos microorganismos grannegativos como Escherichia coli, Pseudomonas, Proteus indoplpositvos y negativos Klebsiella. La rifampicina es muy activada contra Staphylococcus aureus. Las concentraciones bactericidas son de 3 a 12 ng/ml. La droga tambi�n es muy activa contra Neisseria meningitidis y H. influenzae las concentraciones inhibitorias m�nimas oscilan entre 0.1, 0.8 g/ml. La rifampicina ejerce una acci�n claramente inhibitoria para las especies de Legionella en cultivos celulares y en modelos animales.

Resistencia bacteriana Los microorganismos incluso las micobacterias pueden desarrollar resistencia a la rifampicina r�pidamente in Vitro en un proceso de un solo paso y uno de cada 10⁷ a 10⁸ bacilos tuberculosos es resistente a la droga. Lo mismo parece suceder in vivo y por lo tanto el antibi�tico no debe usarse solo en quimioterapia de la tuberculosis. Cuando se ha usado rifampicina para eliminar el estado portador del meningoc�cocico, los fracasos se han debido a la aparici�n de bacterias f�rmaco-resistentes despu�s de solo 2 d�as de tratamiento. La resistencia a la rifampicina se debe a una alteraci�n del efector de esta droga, la RNA-polimerasa dependiente del DNA. Ciertas mutantes bacteriana resistentes a la rifampicina tienen menor virulencia. La tuberculosis causada por micobacterias rifampicina-rresistentes, si bien se ha descrito en pacientes que no hab�an recibido quimioterapia previa es muy rara.

Mecanismo de Acci�n La rifampicina inhibe la RNA polimerasa dependiente del DNA de las micobacterias y otros microorganismos, llevando a la supresi�n de la iniciaci�n de la formaci�n de cadenas (pero no de la elongaci�n de las mismas) en la s�ntesis de RNA en las mitocondrias de los mam�feros, se necesitan para ello concentraciones de la droga mucho mayores que para la inhibici�n de la enzima bacteriana, la rifampicina es bactericida, tanto para organismos intracelulares como extracelulares.

Absorci�n distribuci�n y excreci�n la administraci�n oral de rifampicina produce concentraciones plasm�ticas m�ximas en 2 a 4 horas; despu�s de la ingesti�n de 600 Mg. de este valor es de unos 7ug/ml, pero hay considerable variabilidad. El �cido aminosalic�lico puede demorar la absorci�n de la rifampicina, sin lograrse concentraciones plasm�ticas suficientes. Si estos agentes se usan simult�neamente deben administrarse por separado a intervalos de 8 a 12 horas.

Despu�s de la absorci�n por el tracto gastrointestinal la rifampicina se elimina r�pidamente por la bilis y se produce circulaci�n enterohep�tica. Durante este tiempo hay progresiva desacetilaci�n de la droga, de tal modo que casi todo el  antibi�tico en la bilis se encuentra en forma desacetilada despu�s de 6 horas. Este metabolito conserva esencialmente toda su actividad antibacteriana. La reabsorci�n intestinal se reduce por desacetilaci�n (y con los alimentos) y en esta forma el metabolismo facilita la eliminaci�n de la droga. La vida media de la rifampicina var�a de 1.5 a 5 horas y aumenta en presencia de disfunci�n hepatica; puede disminuir en los pacientes que reciben isoniazida conjuntamente y son inactivadotes lentos de esta droga. Hay una disminuci�n progresiva de la vida media de la rifampicina en un  40% aproximadamente durante los primeros 14 d�as de tratamiento, debido a la excreci�n biliar. Hasta el 30% de una dosis de la droga se excreta por la orina, y la mitad puede ser antibi�tico no alterado. El reajuste de la dosis no es necesario en los pacientes con deterioro de la funci�n renal.

La rifampicina se distribuye por todo el organismo y est� presente en concentraciones efectivas en muchos �rganos y l�quidos corporales  incluso en el l�quido cefalorraqu�deo. Esto se simplifica quiz� mejor diciendo que la droga puede impartir un color rojo anaranjado a la orina, las heces, la saliva, el esputo, las l�grimas y el sudor, es necesario advertir ello a los pacientes.

La rifampicina es un inductor potente de las enzimas microsomales hep�ticas su administraci�n resulta en una disminuci�n de la vida media de numerosos compuestos incluyendo la prednisona, la digitoxina, quinidina, ketoconazol, el propanolol, el metoprolol, el clofibrato y las sulfonilureas. Existe una reacci�n similar y significativa entre la rifampicina y los anticoagulantes orales del tipo cumar�nico, lo que conduce a una disminuci�n de la eficacia de estos �ltimos agentes. Este fen�meno se observa de 5 a 8 d�as despu�s del comienzo de la administraci�n de rifampicina y persiste durante 5 a 7 d�as despu�s que dicha medicaci�n es interrumpida. La rifampicina parece aumentar el catabolismo de una serie de esteroides y por esta raz�n disminuye la eficacia de los anticonceptivos orales. El metabolismo de la metadona tambi�n es acelerado y se ha registrado la precipitaci�n de los s�ndromes de abstinencia de la droga. La rifampicina puede reducir la excreci�n biliar de los medios de contraste utilizados para visualizar la ves�cula biliar.

La rifampicina suprime la transformaci�n de linfocitos sensibilizados por ant�genos . La administraci�n de rifampicina en dosis convencionales suprime la hipersensibilidad cut�nea a la tuberculina y la funci�n de c�lulas T. La rifampicina tambi�n causa inmunosupresi�n en modelos animales; esto puede tener relaci�n con la inhibici�n de la s�ntesis proteica por las c�lulas que intervienen en el proceso inmunol�gico.

Preparados y dosis.    Se ofrece en c�psulas de 300 mg, tambi�n se comercializa en combinaci�n con la isoniazida (150mg de isoniazida y 300 de rifampicina, rifamate) la dosis para el tratamiento de la tuberculosis en adultos es de 600 mg una vez por d�a, 1 hora antes o 2 despu�s de las comidas. Los ni�os deben recibir 10-20 mg/kg con un m�ximo diario de 600 mg en la misma forma. La dosis de 15 mg/kg o mayores se asocian a hepatotoxicidad en los ni�os 3,2%. Las dosis mas elevadas se reservan para otros empleos. Con el objeto de prevenir la enfermedad meningococ�cica, los adultos y los ni�os pueden ser tratados  con 600 mg dos veces por d�a o con 20 mg/kg durante dos d�as. Para la profilaxis de la meningitis por H.influenzae (tipo B) algunas autoridades recomiendan una dosis de 20 mg/Kg/d�a durante 4 d�as.

La rifampicina y la isoniazida son las drogas mas efectivas para el tratamiento de la tuberculosis. La rifampicina como la isoniazida nunca debe usarse sola para esta enfermedad debido a la rapidez con que puede desarrollarse la resistencia. La combinaci�n de isoniazida y rifampicina es probablemente tan efectiva, para los microorganismos sensibles, como los programas que  utilizan tres o m�s agentes. Pese a la larga lista de efectos indeseables de la rifampicina, su frecuencia es escasa y rara vez es necesario interrumpir el tratamiento. La rifampicina es una droga de elecci�n para la quimioprofilaxis de la enfermedad meningoc�cica y meningiti por H. inluenzae en contactos dom�sticos de los pacientes con estas infecciones. La droga tambi�n es promisoria en el tratamiento de ciertas enfermedades no micobacterianas. Combinada con un antibi�tico betalact�mico o vancomicina  la rifampicina puede ser �til para la terap�utica de casos seleccionados de endocarditis u osteomielitis estafiloc�cicas, especialmente en pacientes con v�lvulas card�acas prot�sicas y los casos que se deben a estafilococos penicilina �tolerantes�. La rifampicina puede estar indicada para la terap�utica de infecciones en pacientes con inadecuada actividad bactericida leucoc�tica  y para eliminar el estado de portador nasal de estafilococos en pacientes con furunculosis cr�nica .

ETAMBUTOL

Actividad antibacteriana Casi todas las cepas de M. tuberculosis y M. Kansaii son sensibles al etambutol. La sensibilidad de otros microorganismos at�picos es variable. El etambutol no tiene efecto sobre otras bacterias. Suprime el crecimiento de bacilos tuberculosos resistentes a la isoniazida y estreptomicina. La resistencia al etambutol se desarrolla muy lentamente y con dificultad in vitro. Las micobacterias captan etambutol r�pidamente cuando la droga se a�ade a cultivos que est�n en la fase de crecimiento exponencial, pero el crecimiento no se inhibe mayormente antes de unas 24 horas; la droga es tuberculost�tica. El mecanismo de acci�n del etambutol es desconocido.

La actividad terap�utica del etambutol administrado oralmente en animales infectados con M. tuberculosis es semejante a la de la isoniazida. Por v�a parenteral es superior a la estreptomicina. La resistencia bacteriana a la droga se desarrolla in vivo cuando se administra en ausencia de otro agente efectivo.

Absorci�n, distribuci�n y excreci�n Aproximadamente el 75 a 80% de una dosis oral de etambutol se absorbe del tracto gastrointestinal . Las concentraciones plasm�ticas son m�ximas en el hombre 2 a 4 horas despu�s de administrar la droga y son proporcionales a la dosis . Una sola dosis de 15 mg/kg produce una concentraci�n plasm�tica de unos 5 ug/ml a las 2 a 4 horas. La vida media de la droga es de 3 a 4 horas. De una a dos veces mas etambutol esta presente en los eritrocitos que en el plasma. As� los gl�bulos rojos pueden servir de dep�sito desde el cual la droga penetra lentamente en el plasma.

En 24 horas el 50% de una dosis ingerida de  etambutol se excreta sin cambios por la orina; hasta el 15% se excreta en forma de dos metabolitos, un aldehido y un derivado �cido dicarbox�lico. El clearance renal de etambutol es aproximadamente de 7 ml-min. Kg, lo que hace evidente que la droga se excreta por secreci�n tubular adem�s de filtraci�n glomerular.

Preparados y v�a de administraci�n y dosis El clorhidrato de etambutol se vende en comprimidos oficiales que contienen 100 a 400 Mg. del is�mero d. la dosis adulta habitual es de 15mg/kg una vez por d�a. Algunos m�dicos prefieren una dosis inicial de 25 mg/kg por d�a durante los primeros 60 d�as y luego reducen la dosis a 15 mg/kg por d�a.

El etambutol se acumula en los pacientes con deterioro de la funci�n renal y es necesario ajustar la dosis . El etambutol no se recomienda para ni�os menores de 13 a�os debido a las dificultades para evaluar en forma segura la agudeza visual en estos pacientes.

Efectos indeseables El etambutol produce muy pocas reacciones. Dosis diarias de 15 mg/kg son m�nimamente t�xicas. Menos del 2% de casi 2000 pacientes que recibieron 15mg/kg de etambutol tuvieron reacciones adversas; de ellos el 0,8% sufri� disminuci�n de la agudeza visual, el 0,5% tuvo un rash y el 0,3% fiebre por drogas. Otros efectos secundarios se observados son  prurito, dolores articulares, molestias gastrointestinales, dolores abdominales, cefalea, mareos, confusi�n mental, desorientaci�n y posibles alucinaciones. La  hipoestesia y parestesia de los dedos por neuritis perif�rica son infrecuentes. Anafilaxia y leucopenia son raras.

El efecto secundario mas importante es la neuritis �ptica que produce  disminuci�n de la agudeza visual y p�rdida de la capacidad para diferenciar el color rojo del verde. La frecuencia de esta reacci�n es proporcional a la dosis de etambutol y se observa en el 15% de pacientes que reciben 50 mg/kg por d�a, 5% de pacientes que reciben 25 mg/kg por d�as y menos de 1% de los que reciben dosis diarias de 15 mg/kg.

La intensidad de la dificultad visual se relaciona con la duraci�n del tratamiento despu�s de que la disminuci�n de la agudeza visual se manifiesta por primera vez, y puede ser unilateral o bilateral. Se recomiendan las pruebas de agudeza visual  antes de comenzar el tratamiento y luego peri�dicamente.

La terap�utica de etambutol aumenta la concentraci�n sangu�nea de urato en un 50% de los pacientes, debido a la menor excreci�n renal de �cido �rico. El efecto puede detectarse ya a las 24 horas de una sola dosis o reci�n a los 90 d�as del comienzo del tratamiento. Este efecto indeseable aumenta posiblemente con isoniazida y piridoxina.

El etambutol se ha usado con notable �xito en la terap�utica de varias formas de tuberculosis, en combinaci�n con la isoniazida. Debido a la menor frecuencia de efectos secundarios t�xicos y a la mejor aceptaci�n por los pacientes, ha reemplazado esencialmente al �cido aminosalic�lico.  

BIBLIOGRAF�A

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Sesi�n de carteles: SIDA-Tuberculosis
ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOL�GICO DE ANTITUBERCULOSOS EN ESPA�A DURANTE 1998
A. Bl�zquez P�rez.R. Mateos Campos..