ANTITUBERCULOSOS

Dra. Soraya Panta Hidalgo, Dr. José Ollague Torres.

ISONIAZIDA

Se considera como la droga primaria para la quimioterapia de la tuberculosis y todos los pacientes con enfermedad causada por cepas sensibles a este quimioteRíoico deben recibir la droga si pueden tolerarla.

El descubrimiento de la isoniazida fue bastante fortuito. En 1945, Chorine anunci?que la nicotinamida pose? una acci? tuberculost?ica. El examen de los compuestos afines a la nicotinamida revel?que muchos derivadas de la piridina, poseen actividad tuberculost?ica, entre ellos figuran an?ogos del ácido isonicot?ico. Como se sab? ya que las tiosemicarbazonas inhib?n M. tuberculosis, la tiosemicarbazona del isonicotinaldehido fue sintetizada y estudiada. El material b?ico para esta s?tesis fue el ?ter met?ico del ácido isonicot?ico y el primer intermediario fue la isonicotinilhidrazida (isoniazida) la interesante historia de estos estudios qué icos ha sido rese?da por Fox 1953.

Qu?ica La isoniazida es la hidracida del ácido isonicot?ico. Su f?mula estructural es la siguiente.

Se conoce un solo an?ogo que inhibe marcadamente la multiplicaci? del bacilo tuberculoso, el derivado isoprop?ico iproniazida (1- isonicotinil 2-isopropildrazida). Este compuesto que es un potente inhibidor de la monoaminooxidasa, es demasiado t?ico para usarlo en el hombre. Sin embargo, el estudio de este agente condujo al empleo de los inhibidores de la monoaminooxidasa en el tratamiento de la dePresión.

Actividad Antibacteriana  La isoniazida es tuberculost?ico y tuberculicida in Vitro,  bacteriost?ico para los bacilos en reposo y bactericida par los microorganismos en Ríoida división. La concentraci? tuberculost?ica más ima es de 0.025 a 0.05 g/ml. Las bacterias se dividen una o dos veces antes de detener la multiplicaci?.

Entre las diferentes bacterias atópicas solo M. Kansasii es habitualmente susceptible a la isoniazida, pero la sensibilidad siempre debe probarse in Vitro porque la concentraci? inhibitoria requerida puede ser muy alta.

La isoniazida es sumamente efectiva para el tratamiento de la tuberculosis experimental en los animales, siendo muy superior a la estreptomicina. A diferencia de la estreptomicina, la isoniazida penetra en las células con facilidad y es tan efectiva contra los bacilos que crecen dentro de las células como contra los que crecen en medios de cultivo.

Resistencia Bacteriana Cuando los bacilos tuberculosos se cultivan in Vitro en concentraciones crecientes de isoniazida, se seleccionan f?ilmente mutantes que son resistentes a la droga, incluso cuando esta ?tima está presente en enormes concentraciones. Sin embargo, no se produce resistencia cruzada entre la isoniazida y otras drogas tuberculost?icas. Las pruebas actuales sugieren que el mecanismo de resistencia se relaciona con la falta de penetraci? de la droga en los microorganismos o de su capacidad por ellos.

Al igual que con los otros agentes descriptos, el tratamiento con isoniazida también produce la aparición  de cepas resistentes in vivo. Los microorganismos pasan de sensibles a insensibles ocasionalmente a las pocas semanas de tratamiento, pero hay considerable variaci? en el tiempo de aparición de este fenómeno entre un  caso y otro. Aproximadamente uno de cada 10⁶ bacilos tuberculosos es gen?icamente resistente a la isoniazida; dado que las cavidades tuberculosas pueden contener hasta 10⁷ a 10⁹ microorganismos, es comprensible que el tratamiento con isoniazida sola produzca la selecci? de estas bacterias resistentes.

Absorci?, distribuci? y excreci? La isoniazida se adsorbe f?ilmente cuando se administra por vía oral o parenteral. Los antiácidos que contiene aluminio pueden interferir con la absorci? de la droga. Se observan concentraciones plasMédicas pico de 1 a 2 horas después de la ingesti? oral de las dosis habituales. La isoniazida difunde f?ilmente en todos los líquidos y células corporales. La droga es detectable en cantidades significativas en el líquido pleural y asc?ico; las concentraciones en el líquido cefalorrAquíeo equivalen aproximadamente al 20% de las plasMédicas. La isoniazida penetra bien en el material caseoso. La concentraci? del agente es  inicialmente mayor en el plasma y el más culo que en el tejido infectado, pero este ?timo la conserva durante mucho tiempo en cantidades mayores que las necesarias para la bacteriostasis.

Del 75 al 95% de una dosis de isoniazida se excreta por la orina en 24 horas, principalmente  como metabolitos de la droga. Los principales productos excretorios en el hombre son el resultado de acetilaci? enziMédica, acetilisoniazida, y de hidRíoisis, enziMédica, ácido isonicot?ico. Pequeños cantidades de un conjugado ácido isonicot?ico, probablemente isonicotinl glicina, una o mas isonicotinil hidrazonas y trazas de N-metilisoniazida se detectan también en la orina. Las poblaciones humanas muestran heterogeneidad gen?ica respecto del ?dice de acetilaci? de la isoniazida. Hay distribuci? bimodal de inactivadotes lentos y Ríoidos de la droga debido a diferencias en la actividad de una acetiltransferasa. La velocidad de acetilaci? significativamente altera las concentraciones de la droga en el plasma y su vida media en la circulación. La vida media de la droga puede prolongarse en presencia de una insuficiencia hep?ica.

La depuraci? de la isoniazida depende solamente en escaso grado del estado de la funci? renal, pero los pacientes que son inactivadotes lentos de la droga pueden acumular concentraciones t?icas si su funci? renal se encuentra alterada. Se ha sugerido que se puede administrar sin riesgos 300 mg/d? en sujetos en los cuales la concentraci? plasMédica de creatinina es menor de 12 Mg./ dl.

Preparaci?, vías de administración y dosis  La isoniacida (hidracida del ácido isonicot?ico) se vende en tabletas oficiales que contienen 50,100 y 300 Mg., en jarabe que contiene 10 mg/dl,. La dosis diaria toral comás mente usada de la droga es de 5 mg/kg, con un mínimo de 300 Mg.; las dosis orales e intramusculares son id?ticas. La isoniazida se administra generalmente por vía oral en una sola dosis diaria, pero puede administrarse en dos veces. Aunque dosis de 10 mg/kg, con un mínimo de 600 Mg. se emplean ocasionalmente en pacientes gravemente enfermos, no hay pruebas de que este Ríoimen sea más efectivo. Los niños menores de 4 años deben recibir 10 mg/kg por d?, la isoniazida puede usarse como tratamiento intermitente para la tuberculosis. después de 1-4 meses de terap?tica convencional, los pacientes pueden tratarse con dosis bisemanales de isoniazida (15 mg/kg por vía oral) más dosis bisemanales de rifampicina (10mg/Kg., hasta 600 Mg. por d?) durante 9 meses, o de estreptomicina (25 a 30 mg/kg intramusculares) o de etambutol (50mg/d? por vía oral) durante 18 meses.

Efectos Indeseables La frecuencia de reacciones adversas a la isoniazida se estimás en 5,4% en mas 2000 pacientes tratados con la droga; las mas prominentes de estas reacciones fueron:

       Erupci? (rash) 2%

       Fiebre (1,2%)

       Ictericia (0,6%)

       Neuritis periférica (0,2%)

Reacciones Hematol?icas ( agranulocitosis, eosinofilia, trombocitopenia, anemia)

La vasculitis asociada con anticuerpos antinucleares puede aparecer durante el tratamiento pero desaparece al cesar este.

Sí­ntomas artRíoicos (dolor dorsal, compromiso articular interfal?gico proximal bilateral, artralgia de rodillas, codos y mu?cas y síndrome de ?hombro ? mano?).

Si no se administra concomitantemente piridoxina, la neuritis periferia es la respuesta más frecuente a la isoniazida, la cual se produce en un 2% de los pacientes que reciben 5mg/kg/d?.

Puede precipitar convulsiones en pacientes con crisis epil?ticas y raras veces en enfermos sin antecedentes en tal sentido. Neuritis ?tica y atrofia se han producido también durante el tratamiento con la droga. Espasmos musculares, mareos, ataxia, parestesia, estupor y encefalopat? t?ica que puede ser mortal son otras manifestaciones de la neurotoxicidad de la isoniazida. Muchas anomal?s mentales pueden aparecer durante el uso de esta droga: euforia, deterioro transitorio de la memoria, separaci? entre ideas y realidad, pérdida del autocontrol y psicosis floridas.

Signos y Sí­ntomas de sedaci? excesiva o incoordinaci? pueden aparecer cuando se da isoniazida a los pacientes con crisis epil?ticas tratados simultáreamente con isoniazida.

La edad parece ser un factor muy importante para determinar el riesgo de hepatotoxicidad debido a la isoniazida. Los daños hep?icos son raros en menor de 20 años; la complicaci? se observa en 0,3% de los pacientes de 20 a 34 años y las cifras son de 1,2 y 2,3% en personas entre 35 y 49 años y mayores de 50 respectivamente.

Los pacientes que reciben isoniazida deben ser cuidadosamente evaluados a intervalos mensuales en busca de Sí­ntomas de hepatitis (anorexia, malestar, fatiga, nauseas e ictericia) . Algunos prefieren determinar la actividad de la transaminasa glutamicooxalac?ica s?ica a intervalos mensuales. Creen que una elevaci? mayor de cinco veces del valor normal justifica la suspensi? de la droga. Casi todas las hepatitis se producen de 4 -8 semanas después del comienzo del tratamiento. La isoniazida debe administrarse con cuidado en pacientes con enfermedad hep?ica preexistentes.

La isoniazida sigue siendo la droga más importante para el tratamiento de todos los tipos de tuberculosis. Los efectos típicos pueden minimizarse mediante la profilaxis con piridoxina y la vigilancia cuidadosa del paciente. La droga debe usarse en combinaci? con otro agente, aunque se usa sola para la profilaxis.

RIFAMPICINA

Son un grupo de antibi?icos macroc?licos complejos estructuralmente similares producidos por el Streptomyces mediterranei, la rifampicina es un derivado semisint?ico de uno de ellos la rifampicina B.

Actividad antibacteriana Inhibe el crecimiento de casi todas las bacterias grampositivas y de muchos microorganismos grannegativos como Escherichia coli, Pseudomonas, Proteus indoplpositvos y negativos Klebsiella. La rifampicina es muy activada contra Staphylococcus aureus. Las concentraciones bactericidas son de 3 a 12 ng/ml. La droga también es muy activa contra Neisseria meningitidis y H. influenzae las concentraciones inhibitorias más imas oscilan entre 0.1, 0.8 g/ml. La rifampicina ejerce una acci? claramente inhibitoria para las especies de Legionella en cultivos celulares y en modelos animales.

Resistencia bacteriana Los microorganismos incluso las micobacterias pueden desarrollar resistencia a la rifampicina Ríoidamente in Vitro en un proceso de un solo paso y uno de cada 10⁷ a 10⁸ bacilos tuberculosos es resistente a la droga. Lo mismo parece suceder in vivo y por lo tanto el antibi?ico no debe usarse solo en quimioterapia de la tuberculosis. Cuando se ha usado rifampicina para eliminar el estado portador del meningoc?ocico, los fracasos se han debido a la aparición de bacterias f?maco-resistentes después de solo 2 d?s de tratamiento. La resistencia a la rifampicina se debe a una alteraci? del efector de esta droga, la RNA-polimerasa dependiente del DNA. Ciertas mutantes bacteriana resistentes a la rifampicina tienen menor virulencia. La tuberculosis causada por micobacterias rifampicina-rresistentes, si bien se ha descrito en pacientes que no hab?n recibido quimioterapia previa es muy rara.

Mecanismo de Acci? La rifampicina inhibe la RNA polimerasa dependiente del DNA de las micobacterias y otros microorganismos, llevando a la suPresión de la iniciaci? de la formaci? de cadenas (pero no de la elongaci? de las mismas) en la s?tesis de RNA en las mitocondrias de los mamás eros, se necesitan para ello concentraciones de la droga mucho mayores que para la inhibici? de la enzima bacteriana, la rifampicina es bactericida, tanto para organismos intracelulares como extracelulares.

Absorci? distribuci? y excreci? la administración oral de rifampicina produce concentraciones plasMédicas más imas en 2 a 4 horas; después de la ingesti? de 600 Mg. de este valor es de unos 7ug/ml, pero hay considerable variabilidad. El ácido aminosalic?ico puede demorar la absorci? de la rifampicina, sin lograrse concentraciones plasMédicas suficientes. Si estos agentes se usan simultáreamente deben administrarse por separado a intervalos de 8 a 12 horas.

después de la absorci? por el tracto gastrointestinal la rifampicina se elimina Ríoidamente por la bilis y se produce circulación enterohep?ica. Durante este tiempo hay progresiva desacetilaci? de la droga, de tal modo que casi todo el  antibi?ico en la bilis se encuentra en forma desacetilada después de 6 horas. Este metabolito conserva esencialmente toda su actividad antibacteriana. La reabsorci? intestinal se reduce por desacetilaci? (y con los alimentos) y en esta forma el metabolismo facilita la eliminaci? de la droga. La vida media de la rifampicina vaRío de 1.5 a 5 horas y aumenta en presencia de disfunción hepatica; puede disminuir en los pacientes que reciben isoniazida conjuntamente y son inactivadotes lentos de esta droga. Hay una disminución progresiva de la vida media de la rifampicina en un  40% aproximadamente durante los primeros 14 d?s de tratamiento, debido a la excreci? biliar. Hasta el 30% de una dosis de la droga se excreta por la orina, y la mitad puede ser antibi?ico no alterado. El reajuste de la dosis no es necesario en los pacientes con deterioro de la funci? renal.

La rifampicina se distribuye por todo el organismo y está presente en concentraciones efectivas en muchos óganos y líquidos corporales  incluso en el líquido cefalorrAquíeo. Esto se simplifica quiz? mejor diciendo que la droga puede impartir un color rojo anaranjado a la orina, las heces, la saliva, el esputo, las l?rimas y el sudor, es necesario advertir ello a los pacientes.

La rifampicina es un inductor potente de las enzimas microsomales hep?icas su administración resulta en una disminución de la vida media de numerosos compuestos incluyendo la prednisona, la digitoxina, quinidina, ketoconazol, el propanolol, el metoprolol, el clofibrato y las sulfonilureas. Existe una reacci? similar y significativa entre la rifampicina y los anticoagulantes orales del tipo cumaRíoico, lo que conduce a una disminución de la eficacia de estos Últimos agentes. Este fenómeno se observa de 5 a 8 d?s después del comienzo de la administración de rifampicina y persiste durante 5 a 7 d?s después que dicha medicaci? es interrumpida. La rifampicina parece aumentar el catabolismo de una serie de esteroides y por esta raz? disminuye la eficacia de los anticonceptivos orales. El metabolismo de la metadona también es acelerado y se ha registrado la precipitaci? de los síndromes de abstinencia de la droga. La rifampicina puede reducir la excreci? biliar de los medios de contraste utilizados para visualizar la vesí­cula biliar.

La rifampicina suprime la transformaci? de linfocitos sensibilizados por ant?enos . La administración de rifampicina en dosis convencionales suprime la hipersensibilidad cutárea a la tuberculina y la funci? de células T. La rifampicina también causa inmunosuPresión en modelos animales; esto puede tener relación con la inhibici? de la s?tesis proteica por las células que intervienen en el proceso inmunológico.

Preparados y dosis.    Se ofrece en c?sulas de 300 mg, también se comercializa en combinaci? con la isoniazida (150mg de isoniazida y 300 de rifampicina, rifamate) la dosis para el tratamiento de la tuberculosis en adultos es de 600 mg una vez por d?, 1 hora antes o 2 después de las comidas. Los niños deben recibir 10-20 mg/kg con un mínimo diario de 600 mg en la misma forma. La dosis de 15 mg/kg o mayores se asocian a hepatotoxicidad en los niños 3,2%. Las dosis mas elevadas se reservan para otros empleos. Con el objeto de prevenir la enfermedad meningococ?ica, los adultos y los niños pueden ser tratados  con 600 mg dos veces por d? o con 20 mg/kg durante dos d?s. Para la profilaxis de la meningitis por H.influenzae (tipo B) algunas autoridades recomiendan una dosis de 20 mg/Kg/d? durante 4 d?s.

La rifampicina y la isoniazida son las drogas mas efectivas para el tratamiento de la tuberculosis. La rifampicina como la isoniazida nunca debe usarse sola para esta enfermedad debido a la rapidez con que puede desarrollarse la resistencia. La combinaci? de isoniazida y rifampicina es probablemente tan efectiva, para los microorganismos sensibles, como los programas que  utilizan tres o más agentes. Pese a la larga lista de efectos indeseables de la rifampicina, su frecuencia es escasa y rara vez es necesario interrumpir el tratamiento. La rifampicina es una droga de elecci? para la quimioprofilaxis de la enfermedad meningoc?ica y meningiti por H. inluenzae en contactos domás ticos de los pacientes con estas infecciones. La droga también es promisoria en el tratamiento de ciertas enfermedades no micobacterianas. Combinada con un antibi?ico betalactúaico o vancomicina  la rifampicina puede ser ?il para la terap?tica de casos seleccionados de endocarditis u osteomielitis estafiloc?icas, especialmente en pacientes con víavulas card?cas prot?icas y los casos que se deben a estafilococos penicilina ?tolerantes?. La rifampicina puede estar indicada para la terap?tica de infecciones en pacientes con inadecuada actividad bactericida leucoc?ica  y para eliminar el estado de portador nasal de estafilococos en pacientes con furunculosis cRíoica .

ETAMBUTOL

Actividad antibacteriana Casi todas las cepas de M. tuberculosis y M. Kansaii son sensibles al etambutol. La sensibilidad de otros microorganismos atípicos es variable. El etambutol no tiene efecto sobre otras bacterias. Suprime el crecimiento de bacilos tuberculosos resistentes a la isoniazida y estreptomicina. La resistencia al etambutol se desarrolla muy lentamente y con dificultad in vitro. Las micobacterias captan etambutol Ríoidamente cuando la droga se a?de a cultivos que está en la fase de crecimiento exponencial, pero el crecimiento no se inhibe mayormente antes de unas 24 horas; la droga es tuberculost?ica. El mecanismo de acci? del etambutol es desconocido.

La actividad terap?tica del etambutol administrado oralmente en animales infectados con M. tuberculosis es semejante a la de la isoniazida. Por vía parenteral es superior a la estreptomicina. La resistencia bacteriana a la droga se desarrolla in vivo cuando se administra en ausencia de otro agente efectivo.

Absorci?, distribuci? y excreci? Aproximadamente el 75 a 80% de una dosis oral de etambutol se absorbe del tracto gastrointestinal . Las concentraciones plasMédicas son más imas en el hombre 2 a 4 horas después de administrar la droga y son proporcionales a la dosis . Una sola dosis de 15 mg/kg produce una concentraci? plasMédica de unos 5 ug/ml a las 2 a 4 horas. La vida media de la droga es de 3 a 4 horas. De una a dos veces mas etambutol esta presente en los eritrocitos que en el plasma. As?los glóbulos rojos pueden servir de dep?ito desde el cual la droga penetra lentamente en el plasma.

En 24 horas el 50% de una dosis ingerida de  etambutol se excreta sin cambios por la orina; hasta el 15% se excreta en forma de dos metabolitos, un aldehido y un derivado ácido dicarbox?ico. El clearance renal de etambutol es aproximadamente de 7 ml-min. Kg, lo que hace evidente que la droga se excreta por secreción tubular además de filtraci? glomerular.

Preparados y vía de administración y dosis El clorhidrato de etambutol se vende en comprimidos oficiales que contienen 100 a 400 Mg. del isútero d. la dosis adulta habitual es de 15mg/kg una vez por d?. Algunos médico s prefieren una dosis inicial de 25 mg/kg por d? durante los primeros 60 d?s y luego reducen la dosis a 15 mg/kg por d?.

El etambutol se acumula en los pacientes con deterioro de la funci? renal y es necesario ajustar la dosis . El etambutol no se recomienda para niños menores de 13 años debido a las dificultades para evaluar en forma segura la agudeza visual en estos pacientes.

Efectos indeseables El etambutol produce muy pocas reacciones. Dosis diarias de 15 mg/kg son más imamente t?icas. Menos del 2% de casi 2000 pacientes que recibieron 15mg/kg de etambutol tuvieron reacciones adversas; de ellos el 0,8% sufri?disminución de la agudeza visual, el 0,5% tuvo un rash y el 0,3% fiebre por drogas. Otros efectos secundarios se observados son  prurito, dolores articulares, molestias gastrointestinales, dolores abdominales, cefalea, mareos, confusi? mental, desorientaci? y posibles alucinaciones. La  hipoestesia y parestesia de los dedos por neuritis periférica son infrecuentes. Anafilaxia y leucopenia son raras.

El efecto secundario mas importante es la neuritis ?tica que produce  disminución de la agudeza visual y pérdida de la capacidad para diferenciar el color rojo del verde. La frecuencia de esta reacci? es proporcional a la dosis de etambutol y se observa en el 15% de pacientes que reciben 50 mg/kg por d?, 5% de pacientes que reciben 25 mg/kg por d?s y menos de 1% de los que reciben dosis diarias de 15 mg/kg.

La intensidad de la dificultad visual se relaciona con la duración del tratamiento después de que la disminución de la agudeza visual se manifiesta por primera vez, y puede ser unilateral o bilateral. Se recomiendan las pruebas de agudeza visual  antes de comenzar el tratamiento y luego peri?icamente.

La terap?tica de etambutol aumenta la concentraci? sanguínea de urato en un 50% de los pacientes, debido a la menor excreci? renal de ácido ?ico. El efecto puede detectarse ya a las 24 horas de una sola dosis o reci? a los 90 d?s del comienzo del tratamiento. Este efecto indeseable aumenta posiblemente con isoniazida y piridoxina.

El etambutol se ha usado con notable ?ito en la terap?tica de varias formas de tuberculosis, en combinaci? con la isoniazida. Debido a la menor frecuencia de efectos secundarios típicos y a la mejor aceptaci? por los pacientes, ha reemplazado esencialmente al ácido aminosalic?ico.  

BIBLIOGRAF?

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Sesi? de carteles: SIDA-Tuberculosis
ESTUDIO FARMACOEPIDEMIOL?ICO DE ANTITUBERCULOSOS EN ESPA? DURANTE 1998
A. Bl?quez P?ez.R. Mateos Campos..