ANGIOEDEMA HEREDITARIO Y ADQUIRIDO

ART?ULO DE REVISI?

Dr. Fabi? Ocampo Bustos.

Residente 2. Postgrado de Dermatología

Servicio de Dermatología ?Dr. Wenceslao Ollague Loaiza?. Hospital Dr. Teodoro Maldonado Carbo. IESS. Guayaquil- Ecuador.

RESUMEN

El término angioedema se emplea para designar un intenso edema de la dermis, del tejido celular subcutóseo o de la submucosa (1). Este edema puede incluir los tractos respiratorio y gastrointestinal.

En ocasiones, el angiodema es producido por un defecto congénito o adquirido en el inhibidor del primer componente activado del sistema del complemento (C1IHN).

La deficiencia genótica del C1INH produce una enfermedad llamada angioedema hereditario (AEH).

Existe un tipo no hereditario de deficiencia de este inhibidor, que se denomina  deficiencia adquirida de C1INH (2).

INTRODUCCI?

El angioedema es una reacci? que ocurre en la hipodermis y en los tejidos de las submucosas (2).

Seg? sus antecedentes hereditarios puede ser clasificado de la siguiente manera.

1. Angioedema familiar.

Angioedema hereditario

Tipo I: disminución de la sÓrtesis de C1-INH.

Tipo II: C1-INH inactivo.

Angioedema familiar vibratorio.

2. Angioedema adquirido.

 Causas alérgicas.  

 Sustancias liberadoras de histamina.

 Estimulaci? fótica.
 Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina.

 Enfermedades por inmunocomplejos.

 
  ?  D?icit adquirido de C1-INH.
  ?  Tipo I: enfermedades linfoproliferativas u otras enfermedades sistópicas. 
  ?  Tipo II: anticuerpos anti-C1-INH.
  ?  Angioedema episúnico con hipereosinofilia.
  ?  D?icit de carboxipeptidasa-N.

  ?  D?icit de inactivador de C3b.
    ?Angioedema idiopúnico (3)

El angioedema hereditario por una deficiencia en el gen que controla una prote?a sanguínea llamada inhibidor C1 (C1INH) se caracterizada por episodios de edema en diferentes partes del cuerpo, particularmente en manos, pies, cara y vías respiratorias, acompañados en ocasiones de dolor abdominal, Náuseas y víaitos (4).

En muchos casos no es posible establecer evidencias claras de herencia y las conclusiones con respecto a la etiolog? y a la patogenia son errÁreas debido a que esos Sí­ntomas pueden también ser producidos por alergias.

El angioedema  por deficiencia adquirida del C1INH es Clí­nicamente  muy similar, pero aparece a mayor edad y se asocia con procesos linfoproliferativos sin antecedentes familiares de esta patología (2).

ANGIOEDEMA FAMILIAR.

ANGIOEDEMA HEREDITARIO.

D?icit heredado del inhibidor del primer componente del complemento que produce un edema transitorio de la piel, el tracto gastrointestinal y la porci? superior del tracto respiratorio (5).

HISTORIA:

- Robert Graves en 1843 lo describi?por primera vez en sus lecturas Clí­nicas.

- Quincke en 1882 comunic?tumefacciones circunscriptas en dos generaciones de una misma familia.

- Osler denomin?a esta entidad edema angioneuRíoico hereditario y se?l?que el angioedema en ciertas circunstancias parece asociarse con un claro patRío de herencia.

- Donaldson y Evans demostraron que el suero de estos pacientes carec? de la prote?a C1INH.

GEN?ICA:

El angioedema hereditario por deficiencia del C1INH se hereda con carácter autonúnico dominante, sin embargo un 10% de los nuevos pacientes son mutantes con dos padres normales. Estos mutantes pueden transmitir su defecto en forma dominante.

El C1INH pertenece a la superfamilia de inhibidores de proteasas denominadas serpinas.

Se sintetiza principalmente en los hepatocitos pero también puede ser sintetizado en los monocitos sanguíaeos, en los fibroblastos de la piel y en las células del endotelio umbilical.

El gen que codifica el C1INH se localiza en el brazo largo del cromosoma 11 y codifica una prote?a de cadena ótica compuesta por 478 residuos de aminoácidos.

Existen dos variantes genóticas de angioedema hereditario:

TIPO I:

Representa el 85% de los casos, tienen un gen C1INH normal y un gen anormal o no expresado, lo que ocasiona que exista un nivel bajo ( 5 a 30% de lo normal)  de prote?a C1INH en sangre.

TIPO  II:

El 15% de los pacientes pertenecen a este tipo, muestran un gen normal y uno anormal expresado, que produce la sÓrtesis de una prote?a no funcional(2).

PATOGENIA:

Los pacientes con esta patología tienen una deficiencia en el gen que controla una prote?a sanguínea llamada C1 Inhibidor (C1INH). Este defecto genúnico trae como consecuencia la producci? insuficiente o el mal funcionamiento de esa prote?a. El C1 Inhibidor ayuda a regular las complejas interacciones bioqué icas de nuestro sistema inmunológico o sea aquellas que está involucradas en la defensa contra enfermedades, el control de las inflamaciones y la coagulaci?. Hay mas de 20 proteínas que interactúan dentro del sistema del complemento, el C1 Inhibidor, es precisamente la prote?a que ayuda a mantener la estabilidad de este sistema. La producci? insuficiente o el mal funcionamiento del C1 Inhibidor impide que ?te realice adecuadamente su función reguladora, provocando un desequilibrio bioqué ico que trae como consecuencia la producci? innecesaria de p?tidos. Estos p?tidos inducen a los capilares a liberar líquidos en los tejidos de alrededor causando de esta manera, el edema (6).

El díaicit de esta prote?a permite la activaci? del componente C1 del complemento por enzimas proteolóticas como plasmita y trombina y la generaci? de bradicinina por acci? de la calicre?a sobre el cinin?eno (fig 1) (7).

Parece ser que mediante un está ulo externo (traumatismo, infecciones, intervenciones dentarias, estRío) se activaRío el factor Hageman, que en ausencia de este inhibidor provocaRío una activaci? excesiva del sistema de coagulaci? (vía intRíoseca), el sistema de las cininas (bradicinina), el sistema fibrinolúnico y el sistema del complemento, ocasionando con ello el desarrollo del edema (2).

Clí­nica:

Suele afectar cara y extremidades, predomina en párpados y labios, puede causar disfunción respiratoria o gastrointestinal (8).

El angioedema hereditario está caracterizado por edema subepitelial, circunscripto, recidivante.

No hay prurito ni dolor, más que el producido por la distensión de la piel y el tejido subcutóseo.

Puede estar precedido por un eritema macular leve a serpiginoso.

La piel se engrosa progresivamente en horas, para retornar a la normalidad en 24 a 72 horas.

Las lesiones pueden ser de unos cent?etros o comprometer toda una extremidad.

La tumefacci? de la cara y los labios (fotos 1-2) puede comprometer las vías aÁreas superiores. Puede presentarse a nivel del cuello (foto 3).

El angioedema del intestino delgado se asocia con dolores cúnicos intensos. El compromiso del colon puede manifestarse con una diarrea acuosa copiosa (2).

Foto 1. Angioedema hereditario	Foto 2. Angioedema hereditario

Foto 3. Angioedema hereditario a nivel de cuello

Diagnóstico:

La mayoRío de los casos de Angioedema no son hereditarios dado que está causados por otros factores que no son la deficiencia en el C1 Inhibidor. El diagnostico de angioedema hereditario solo se confirma mediante análisis de laboratorio o Exámenes genúnicos. Hay dos análisis de sangre específicos para confirmar el diagnostico de esta patología.

1). C1- inhibidor cuantitativo- antigúnico
2). C1- Inhibidor funcional

Tradicionalmente, esta enfermedad ha sido clasificada en dos tipos. La forma más comás de esta enfermedad - Tipo I - se caracteriza por bajos niveles cuantitativos de C1 inhibidor y afecta a alrededor del 85 % de los pacientes. El Tipo II de  afecta al otro 15 % de los pacientes y se caracteriza por niveles normales o elevados del C1 Inhibidor, pero este no funciona normalmente.

TRATAMIENTO:

Hay tres tipos de tratamientos para los pacientes de Angioedema Hereditario

1) Tratamiento preventivo a largo plazo

2) Tratamiento preventivo a corto plazo.

3) Tratamiento agudo

No todos los pacientes requieren tratamiento continuo o prolongado. En algunos pacientes los ataques son leves o muy poco frecuentes y no se requiere de este tipo de tratamiento. Los profesionales recomiendan tratamiento a largo plazo a aquellos pacientes que tienen más de un ataque por mes, o para aquellos que creen que la enfermedad interfiere significativamente con su estilo de vida. Las drogas actualmente usadas para el tratamiento preventivo a largo plazo son los andRíoenos atenuados como el danazol, stanozolol y oxandrolone. Estos agentes producen un aumento en los niveles del C1 Inhibidor, aunque el mecanismo exacto de c?o lo hacen todavía no ha sido claramente definido.  

La literatura medica y la experiencia profesional confirma que los corticoides, antihistamédico s, y la epinefrina no son eficaces en el tratamiento del angioedema producido por deficiencia del C1 Inhibidor. De todas maneras un estudio reciente demostRíola eficacia de inhalar epinefrina para evitar la total obstrucci? de las vías respiratorias.

El tratamiento a corto plazo es necesario par aquellos pacientes que no requieren tratamiento continuo pero que tienen que someterse a procedimientos dentales o Cirugías. Actualmente se recurre a la terapia con andRíoenos en forma diaria una semana antes y una después de una Cirugía. Para procedimientos de emergencia, se puede transfundir plasma fresco para evitar crisis.

El concentrado de C1 Inhibidor es el tratamiento de elecci? en los casos agudos. El plasma fresco es usado con efectividad por algunos profesionales, pero hay opiniones encontradas al respecto porque existe la posibilidad de agravar el ataque. El tratamiento con C1 Inhibidor logra reducir el angioedema en 30 minutos a dos horas, con una total remisi? de los Sí­ntomas en 24 horas.

La terapia efectiva para el tratamiento agudo en caso de edema laRíogeo es la administración del Concentrado de C1 Inhibidor. Mantener abierto el pasaje de aire es la prioridad fundamental en los casos de edema de laringe.En caso de falta de este concentrado debe utilizarse plasma fresco congelado. En caso de edema instestinal, el tratamiento debe constar de una agresiva terapia analgúnica y de reposición de líquidos ya que en muchos casos el paciente se puede llegar a deshidratar o sufrir un shock hipovolúnico. Es también necesario administrar al paciente una medicaci? que ayude a reducir las Náuseas y los víaitos (6).

ANGIOEDEMA FAMILIAR VIBRATORIO.

Es una forma poco frecuente de urticaria- angioedema.

Los está ulos pueden ser correr o usar más uinas vibradoras como cortac?pedes y motocicletas.

Aparece con tumefacci? subcutárea pero sin habones.

Puedes ser adquirido o familiar (2).

En cuanto a la patogenia, se encontRíoelevaciones transitorias de la histamina plasMédica en el suero de estos pacientes, posiblemente por acci? de la IgE.

Evitar la causa desencadenante es fundamental en esta patología.

ANGIOEDEMA ADQUIRIDO (Foto 4).

Foto 4. Angioedema adquirido en párpados

CAUSAS alérgicas.

Todas las causas de urticaria alérgica aguda pueden causar angioedema en mayor o menor proporci?. Son secundarios a mecanismos de hipersensibilidad mediados por IgE, y se observan con más frecuencia en pacientes atóricos.

Las causas más frecuentes son:

F?macos: son la causa más frecuente; los principales son: penicilinas, cefalosporinas, derivados sintóricos.

Tambi? quimioteRíoicos como sulfamidas, isoniazida, griseofulvina.

Hormonas como la insulina, ACTH.

Hipnúnicos, analgúnicos, barbitóricos, carbamazepina.

Alimentos: más frecuente en niños. Asítenemos:

Prote?as animales, frutas, vegetales y especias, estimulantes como cacao y algunos vinos, conservantes y colorantes como la tartrazina, vitamina B1, vitamina B2.

Ant?enos asociados a infecciones e infestaciones:  poco frecuente, los factores ocasionalmente implicados son las infecciones estreptocóticas  e infestaciones por helmintos.

Inhalantes: muy rara, destacan los p?enes, cigarrillos, proteínas del polvo y perfumes.

Ant?enos relacionados con picaduras de insectos: avispas y abejas.

Vacunas y sueros: los más frecuentes son el toxoide tetúnico, la vacuna de la fiebre amarilla.

El pronÓptico es bueno, excepto cuando se asocia a edema laRíogeo.

SUSTANCIAS LIBERADORAS DE HISTAMINA.

Existen sustancias  con capacidad de liberar histamina por causas no alérgicas, ocasionando reacciones anafilactoides o pseudoalérgicas.

La aspirina y otros AINES son responsables del 1% de los casos.

El posible mecanismo seRío la inhibici? de la ciclooxigenasa, que derivaRío el metabolismo del ácido araquidúnico hacia la vía de la lipooxigenasa con aumento de los leucotrienos.

Los opióseos, los contrastes radiolúnicos, los anestéticos locales, la rifampicina y la ciprofloxacina tienen capacidad directa para liberar histamina de los mastocitos.

Alimentos como el vino tinto y el queso tienen aminas vasoactivas como la histamina (2).

ESTIMULACI? F?ICA. 

Muchos está ulos físicos son capaces de inducir urticaria angioedema, entre los principales asociados con angioedema  tenemos:

Inducido por el fRío: los ataques pueden aparecer minutos después de la exposición de alimentos o líquidos fRíos, fRío local o ambiental.

Experimentalmente se encontRíoliberaci? de histamina en la circulación, factores quimiotÓpticos para eosin?ilos y neutRíoilos, así como leucotrienos.

Se describieron formas de urticaria por el fRío heredadas en forma dominante.

Inducido por la luz solar: a los pocos minutos de exposición al sol o a fuentes de luz artificaiales puede desarrollarse angioedema  con broncoespasmo.

Se considera idiopúnico, pero se supone que ciertos cromás eros de la sangre se convierten en fotoal?genos, un tipo de fotoal?geno es operativo mediante IgE y un segundo es inespecúnico.

Inducido por calor: O colin?gico después de aumento de la temperatura interna del cuerpo como al recibir un ba? o una ducha calientes y cuando existen episodios de fiebre.

Por estimulaci? se encontraron aumentos de histamina y factores quimiotÓpticos para neutRíoilos y eosin?ilos en sangre.

Se comunicaron casos familiares de urticaria colin?gica  en hombres de cuatro familias con aparente patRío autonúnico dominante.

Angioedema vibratorio: puede ser un transtorno idiopúnico adquirido en asociaci? con urticaria colin?gica pero también de causa hereditaria.

ANGIOEDEMA POR IECA.

Puede aparecer en uno o dos pacientes de cada 1000 tratados por a?, estimaci? que puede ser demasiado baja.

Pueden aparecer meses o años después de iniciado el tratamiento.

El mecanismo implicado es el aumento local de la bradicinina hidrolizada en forma normal por  la enzima convertidota de angiotensina.

D?ICIT ADQUIRIDO DE C1INH.

Aparece más tarde que el díaicit heredado, entre la quinta y sexta décadas de la vida.

Sus manifestaciones Clí­nicas incluyen edema subcutóseo no pruriginoso sin urticaria, con compromiso del tracto respiratorio superior y gastrointestinal, es decir similares a las del angioedema hereditario.

En esta patología no existen antecedentes familiares.

Pueden diferenciarse porque en la forma adquirida existen niveles bajos del factor C1 del complemento, mientras que en la hereditaria se encuentra dentro de l?ites normales (2).

Existen varios subtipos:

Tipo I asociado a procesos linfoproliferativos B: se debe al consumo de complemento por inmunoglobulinas dirigidas contra el anticuerpo monoclonal expresado en las células malignas.

Tipo II secundario a la producci? de anticuerpos contra el C1INH: en algunos casos de LES.

ANGIOEDEMA EPISúnico CON HIPEREOSINOFILIA.

Se caracteriza por episodios  recurrentes de  angioedema y urticaria con fiebre, eosinofilia e infiltrado eosin?ilo en la dermis.

Generalmente responden al tratamiento con corticoides (1).

ANGIODEMA IDIOPúnico.

En la mayoRío de los casos se desconoce la causa de los episodios crónicos de angioedema urticaria. En algunos pacientes se han comunicado anormalidades del sistema del complemento.

ANATOmás PATOL?ICA DEL ANGIOEDEMA.

Piel: edema subcutóseo.

Laringe: espongiosis de las células epiteliales de la mucosa con formación de vacuolas citoplasMédicas y edema de la submucosa.

Yeyuno: Edema de la l?ina propia.

En la submucosa no hay edema.

El aumento de la permeabilidad vascular se produce por creaci? de aberturas entre las células endoteliales en las víaulas poscapilares  (2).

BIBLIOGRAF? 

1. L. Iglesias Díaz, A. Guerra Tapia, P.L. Ortiz Romero. Tratado de                 Dermatología. Segunda edici?. Madrid Espaís. McGRAW-HILL/INTERAMERICANA DE ESpaís, S.A.U. 2004.

2. Fitzpatrick. Dermatología en Medicina General. Quinta edici?. Tomo II.         Argentina. Editorial Médica panamericana. 2001.

3. Aula acreditada. Programa anual 2000. 2001 de formación continuada acreditada para médicosde atención primaria. actualización en urticarias. Etiopatogenia de la urticaria y del angioedema.

www.medynet.com/elmedico/aula/tema1/urticarias_2.htm

4.  Enfermedades. Angioedema hereditario.( ICD-10: T78.3).

 www.iqb.es/monografia/diseases/e020_01.htm

5. Anthony du Vivier. Atlas de Dermatología Clí­nica. Segunda edici?. Madrid. División de Times Mirror de Espaís. 1995.

6. Asociación argentina de angioedema hereditario. Angioedema hereditario. 2005.

www.angioedemahereditario.com/aeh3.dwt.

7. Jean L. Bolognia, Joseph L. Jorizzo. Dermatología. Volumen uno. Espaís. Elsevier Espaís S.A. 2004.

8.  Arenas. Dermatología Atlas Diagnóstico y tratamiento. Segunda edici?. médico .  McGRAW-HILL/INTERAMERICANA. 1996.