ANGIOEDEMA HEREDITARIO Y ADQUIRIDO

ART�CULO DE REVISI�N

Dr. Fabi�n Ocampo Bustos.

Residente 2. Postgrado de Dermatolog�a

Servicio de Dermatolog�a �Dr. Wenceslao Ollague Loaiza�. Hospital Dr. Teodoro Maldonado Carbo. IESS. Guayaquil- Ecuador.

RESUMEN

El t�rmino angioedema se emplea para designar un intenso edema de la dermis, del tejido celular subcut�neo o de la submucosa (1). Este edema puede incluir los tractos respiratorio y gastrointestinal.

En ocasiones, el angiodema es producido por un defecto cong�nito o adquirido en el inhibidor del primer componente activado del sistema del complemento (C1IHN).

La deficiencia gen�tica del C1INH produce una enfermedad llamada angioedema hereditario (AEH).

Existe un tipo no hereditario de deficiencia de este inhibidor, que se denomina  deficiencia adquirida de C1INH (2).

INTRODUCCI�N

El angioedema es una reacci�n que ocurre en la hipodermis y en los tejidos de las submucosas (2).

Seg�n sus antecedentes hereditarios puede ser clasificado de la siguiente manera.

1. Angioedema familiar.

Angioedema hereditario

Tipo I: disminuci�n de la s�ntesis de C1-INH.

Tipo II: C1-INH inactivo.

Angioedema familiar vibratorio.

2. Angioedema adquirido.

 Causas al�rgicas.  

 Sustancias liberadoras de histamina.

 Estimulaci�n f�sica.
 Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina.

 Enfermedades por inmunocomplejos.

 
  �  D�ficit adquirido de C1-INH.
  �  Tipo I: enfermedades linfoproliferativas u otras enfermedades sist�micas. 
  �  Tipo II: anticuerpos anti-C1-INH.
  �  Angioedema epis�dico con hipereosinofilia.
  �  D�ficit de carboxipeptidasa-N.

  �  D�ficit de inactivador de C3b.
    ï¿½Angioedema idiop�tico (3)

El angioedema hereditario por una deficiencia en el gen que controla una prote�na sangu�nea llamada inhibidor C1 (C1INH) se caracterizada por episodios de edema en diferentes partes del cuerpo, particularmente en manos, pies, cara y v�as respiratorias, acompa�ados en ocasiones de dolor abdominal, n�useas y v�mitos (4).

En muchos casos no es posible establecer evidencias claras de herencia y las conclusiones con respecto a la etiolog�a y a la patogenia son err�neas debido a que esos s�ntomas pueden tambi�n ser producidos por alergias.

El angioedema  por deficiencia adquirida del C1INH es cl�nicamente  muy similar, pero aparece a mayor edad y se asocia con procesos linfoproliferativos sin antecedentes familiares de esta patolog�a (2).

ANGIOEDEMA FAMILIAR.

ANGIOEDEMA HEREDITARIO.

D�ficit heredado del inhibidor del primer componente del complemento que produce un edema transitorio de la piel, el tracto gastrointestinal y la porci�n superior del tracto respiratorio (5).

HISTORIA:

- Robert Graves en 1843 lo describi� por primera vez en sus lecturas cl�nicas.

- Quincke en 1882 comunic� tumefacciones circunscriptas en dos generaciones de una misma familia.

- Osler denomin� a esta entidad edema angioneur�tico hereditario y se�al� que el angioedema en ciertas circunstancias parece asociarse con un claro patr�n de herencia.

- Donaldson y Evans demostraron que el suero de estos pacientes carec�a de la prote�na C1INH.

GEN�TICA:

El angioedema hereditario por deficiencia del C1INH se hereda con car�cter auton�mico dominante, sin embargo un 10% de los nuevos pacientes son mutantes con dos padres normales. Estos mutantes pueden transmitir su defecto en forma dominante.

El C1INH pertenece a la superfamilia de inhibidores de proteasas denominadas serpinas.

Se sintetiza principalmente en los hepatocitos pero tambi�n puede ser sintetizado en los monocitos sangu�neos, en los fibroblastos de la piel y en las c�lulas del endotelio umbilical.

El gen que codifica el C1INH se localiza en el brazo largo del cromosoma 11 y codifica una prote�na de cadena �nica compuesta por 478 residuos de amino�cidos.

Existen dos variantes gen�ticas de angioedema hereditario:

TIPO I:

Representa el 85% de los casos, tienen un gen C1INH normal y un gen anormal o no expresado, lo que ocasiona que exista un nivel bajo ( 5 a 30% de lo normal)  de prote�na C1INH en sangre.

TIPO  II:

El 15% de los pacientes pertenecen a este tipo, muestran un gen normal y uno anormal expresado, que produce la s�ntesis de una prote�na no funcional(2).

PATOGENIA:

Los pacientes con esta patolog�a tienen una deficiencia en el gen que controla una prote�na sangu�nea llamada C1 Inhibidor (C1INH). Este defecto gen�tico trae como consecuencia la producci�n insuficiente o el mal funcionamiento de esa prote�na. El C1 Inhibidor ayuda a regular las complejas interacciones bioqu�micas de nuestro sistema inmunol�gico o sea aquellas que est�n involucradas en la defensa contra enfermedades, el control de las inflamaciones y la coagulaci�n. Hay mas de 20 prote�nas que interact�an dentro del sistema del complemento, el C1 Inhibidor, es precisamente la prote�na que ayuda a mantener la estabilidad de este sistema. La producci�n insuficiente o el mal funcionamiento del C1 Inhibidor impide que �ste realice adecuadamente su funci�n reguladora, provocando un desequilibrio bioqu�mico que trae como consecuencia la producci�n innecesaria de p�ptidos. Estos p�ptidos inducen a los capilares a liberar l�quidos en los tejidos de alrededor causando de esta manera, el edema (6).

El d�ficit de esta prote�na permite la activaci�n del componente C1 del complemento por enzimas proteol�ticas como plasmita y trombina y la generaci�n de bradicinina por acci�n de la calicre�na sobre el cinin�geno (fig 1) (7).

Parece ser que mediante un est�mulo externo (traumatismo, infecciones, intervenciones dentarias, estr�s) se activar�a el factor Hageman, que en ausencia de este inhibidor provocar�a una activaci�n excesiva del sistema de coagulaci�n (v�a intr�nseca), el sistema de las cininas (bradicinina), el sistema fibrinol�tico y el sistema del complemento, ocasionando con ello el desarrollo del edema (2).

CL�NICA:

Suele afectar cara y extremidades, predomina en p�rpados y labios, puede causar disfunci�n respiratoria o gastrointestinal (8).

El angioedema hereditario est� caracterizado por edema subepitelial, circunscripto, recidivante.

No hay prurito ni dolor, m�s que el producido por la distensi�n de la piel y el tejido subcut�neo.

Puede estar precedido por un eritema macular leve a serpiginoso.

La piel se engrosa progresivamente en horas, para retornar a la normalidad en 24 a 72 horas.

Las lesiones pueden ser de unos cent�metros o comprometer toda una extremidad.

La tumefacci�n de la cara y los labios (fotos 1-2) puede comprometer las v�as a�reas superiores. Puede presentarse a nivel del cuello (foto 3).

El angioedema del intestino delgado se asocia con dolores c�licos intensos. El compromiso del colon puede manifestarse con una diarrea acuosa copiosa (2).

Foto 1. Angioedema hereditario	Foto 2. Angioedema hereditario

Foto 3. Angioedema hereditario a nivel de cuello

DIAGN�STICO:

La mayor�a de los casos de Angioedema no son hereditarios dado que est�n causados por otros factores que no son la deficiencia en el C1 Inhibidor. El diagnostico de angioedema hereditario solo se confirma mediante an�lisis de laboratorio o ex�menes gen�ticos. Hay dos an�lisis de sangre espec�ficos para confirmar el diagnostico de esta patolog�a.

1). C1- inhibidor cuantitativo- antig�nico
2). C1- Inhibidor funcional

Tradicionalmente, esta enfermedad ha sido clasificada en dos tipos. La forma m�s com�n de esta enfermedad - Tipo I - se caracteriza por bajos niveles cuantitativos de C1 inhibidor y afecta a alrededor del 85 % de los pacientes. El Tipo II de  afecta al otro 15 % de los pacientes y se caracteriza por niveles normales o elevados del C1 Inhibidor, pero este no funciona normalmente.

TRATAMIENTO:

Hay tres tipos de tratamientos para los pacientes de Angioedema Hereditario

1) Tratamiento preventivo a largo plazo

2) Tratamiento preventivo a corto plazo.

3) Tratamiento agudo

No todos los pacientes requieren tratamiento continuo o prolongado. En algunos pacientes los ataques son leves o muy poco frecuentes y no se requiere de este tipo de tratamiento. Los profesionales recomiendan tratamiento a largo plazo a aquellos pacientes que tienen m�s de un ataque por mes, o para aquellos que creen que la enfermedad interfiere significativamente con su estilo de vida. Las drogas actualmente usadas para el tratamiento preventivo a largo plazo son los andr�genos atenuados como el danazol, stanozolol y oxandrolone. Estos agentes producen un aumento en los niveles del C1 Inhibidor, aunque el mecanismo exacto de c�mo lo hacen todav�a no ha sido claramente definido.  

La literatura medica y la experiencia profesional confirma que los corticoides, antihistam�nicos, y la epinefrina no son eficaces en el tratamiento del angioedema producido por deficiencia del C1 Inhibidor. De todas maneras un estudio reciente demostr� la eficacia de inhalar epinefrina para evitar la total obstrucci�n de las v�as respiratorias.

El tratamiento a corto plazo es necesario par aquellos pacientes que no requieren tratamiento continuo pero que tienen que someterse a procedimientos dentales o cirug�as. Actualmente se recurre a la terapia con andr�genos en forma diaria una semana antes y una despu�s de una cirug�a. Para procedimientos de emergencia, se puede transfundir plasma fresco para evitar crisis.

El concentrado de C1 Inhibidor es el tratamiento de elecci�n en los casos agudos. El plasma fresco es usado con efectividad por algunos profesionales, pero hay opiniones encontradas al respecto porque existe la posibilidad de agravar el ataque. El tratamiento con C1 Inhibidor logra reducir el angioedema en 30 minutos a dos horas, con una total remisi�n de los s�ntomas en 24 horas.

La terapia efectiva para el tratamiento agudo en caso de edema lar�ngeo es la administraci�n del Concentrado de C1 Inhibidor. Mantener abierto el pasaje de aire es la prioridad fundamental en los casos de edema de laringe.En caso de falta de este concentrado debe utilizarse plasma fresco congelado. En caso de edema instestinal, el tratamiento debe constar de una agresiva terapia analg�sica y de reposici�n de l�quidos ya que en muchos casos el paciente se puede llegar a deshidratar o sufrir un shock hipovol�mico. Es tambi�n necesario administrar al paciente una medicaci�n que ayude a reducir las n�useas y los v�mitos (6).

ANGIOEDEMA FAMILIAR VIBRATORIO.

Es una forma poco frecuente de urticaria- angioedema.

Los est�mulos pueden ser correr o usar m�quinas vibradoras como cortac�spedes y motocicletas.

Aparece con tumefacci�n subcut�nea pero sin habones.

Puedes ser adquirido o familiar (2).

En cuanto a la patogenia, se encontr� elevaciones transitorias de la histamina plasm�tica en el suero de estos pacientes, posiblemente por acci�n de la IgE.

Evitar la causa desencadenante es fundamental en esta patolog�a.

ANGIOEDEMA ADQUIRIDO (Foto 4).

Foto 4. Angioedema adquirido en p�rpados

CAUSAS AL�RGICAS.

Todas las causas de urticaria al�rgica aguda pueden causar angioedema en mayor o menor proporci�n. Son secundarios a mecanismos de hipersensibilidad mediados por IgE, y se observan con m�s frecuencia en pacientes at�picos.

Las causas m�s frecuentes son:

F�rmacos: son la causa m�s frecuente; los principales son: penicilinas, cefalosporinas, derivados sint�ticos.

Tambi�n quimioter�picos como sulfamidas, isoniazida, griseofulvina.

Hormonas como la insulina, ACTH.

Hipn�ticos, analg�sicos, barbit�ricos, carbamazepina.

Alimentos: m�s frecuente en ni�os. As� tenemos:

Prote�nas animales, frutas, vegetales y especias, estimulantes como cacao y algunos vinos, conservantes y colorantes como la tartrazina, vitamina B1, vitamina B2.

Ant�genos asociados a infecciones e infestaciones:  poco frecuente, los factores ocasionalmente implicados son las infecciones estreptoc�cicas  e infestaciones por helmintos.

Inhalantes: muy rara, destacan los p�lenes, cigarrillos, prote�nas del polvo y perfumes.

Ant�genos relacionados con picaduras de insectos: avispas y abejas.

Vacunas y sueros: los m�s frecuentes son el toxoide tet�nico, la vacuna de la fiebre amarilla.

El pron�stico es bueno, excepto cuando se asocia a edema lar�ngeo.

SUSTANCIAS LIBERADORAS DE HISTAMINA.

Existen sustancias  con capacidad de liberar histamina por causas no al�rgicas, ocasionando reacciones anafilactoides o pseudoal�rgicas.

La aspirina y otros AINES son responsables del 1% de los casos.

El posible mecanismo ser�a la inhibici�n de la ciclooxigenasa, que derivar�a el metabolismo del �cido araquid�nico hacia la v�a de la lipooxigenasa con aumento de los leucotrienos.

Los opi�ceos, los contrastes radiol�gicos, los anest�sicos locales, la rifampicina y la ciprofloxacina tienen capacidad directa para liberar histamina de los mastocitos.

Alimentos como el vino tinto y el queso tienen aminas vasoactivas como la histamina (2).

ESTIMULACI�N F�SICA. 

Muchos est�mulos f�sicos son capaces de inducir urticaria angioedema, entre los principales asociados con angioedema  tenemos:

Inducido por el fr�o: los ataques pueden aparecer minutos despu�s de la exposici�n de alimentos o l�quidos fr�os, fr�o local o ambiental.

Experimentalmente se encontr� liberaci�n de histamina en la circulaci�n, factores quimiot�cticos para eosin�filos y neutr�filos, as� como leucotrienos.

Se describieron formas de urticaria por el fr�o heredadas en forma dominante.

Inducido por la luz solar: a los pocos minutos de exposici�n al sol o a fuentes de luz artificaiales puede desarrollarse angioedema  con broncoespasmo.

Se considera idiop�tico, pero se supone que ciertos crom�feros de la sangre se convierten en fotoal�rgenos, un tipo de fotoal�rgeno es operativo mediante IgE y un segundo es inespec�fico.

Inducido por calor: O colin�rgico despu�s de aumento de la temperatura interna del cuerpo como al recibir un ba�o o una ducha calientes y cuando existen episodios de fiebre.

Por estimulaci�n se encontraron aumentos de histamina y factores quimiot�cticos para neutr�filos y eosin�filos en sangre.

Se comunicaron casos familiares de urticaria colin�rgica  en hombres de cuatro familias con aparente patr�n auton�mico dominante.

Angioedema vibratorio: puede ser un transtorno idiop�tico adquirido en asociaci�n con urticaria colin�rgica pero tambi�n de causa hereditaria.

ANGIOEDEMA POR IECA.

Puede aparecer en uno o dos pacientes de cada 1000 tratados por a�o, estimaci�n que puede ser demasiado baja.

Pueden aparecer meses o a�os despu�s de iniciado el tratamiento.

El mecanismo implicado es el aumento local de la bradicinina hidrolizada en forma normal por  la enzima convertidota de angiotensina.

D�FICIT ADQUIRIDO DE C1INH.

Aparece m�s tarde que el d�ficit heredado, entre la quinta y sexta d�cadas de la vida.

Sus manifestaciones cl�nicas incluyen edema subcut�neo no pruriginoso sin urticaria, con compromiso del tracto respiratorio superior y gastrointestinal, es decir similares a las del angioedema hereditario.

En esta patolog�a no existen antecedentes familiares.

Pueden diferenciarse porque en la forma adquirida existen niveles bajos del factor C1 del complemento, mientras que en la hereditaria se encuentra dentro de l�mites normales (2).

Existen varios subtipos:

Tipo I asociado a procesos linfoproliferativos B: se debe al consumo de complemento por inmunoglobulinas dirigidas contra el anticuerpo monoclonal expresado en las c�lulas malignas.

Tipo II secundario a la producci�n de anticuerpos contra el C1INH: en algunos casos de LES.

ANGIOEDEMA EPIS�DICO CON HIPEREOSINOFILIA.

Se caracteriza por episodios  recurrentes de  angioedema y urticaria con fiebre, eosinofilia e infiltrado eosin�filo en la dermis.

Generalmente responden al tratamiento con corticoides (1).

ANGIODEMA IDIOP�TICO.

En la mayor�a de los casos se desconoce la causa de los episodios cr�nicos de angioedema urticaria. En algunos pacientes se han comunicado anormalidades del sistema del complemento.

ANATOM�A PATOL�GICA DEL ANGIOEDEMA.

Piel: edema subcut�neo.

Laringe: espongiosis de las c�lulas epiteliales de la mucosa con formaci�n de vacuolas citoplasm�ticas y edema de la submucosa.

Yeyuno: Edema de la l�mina propia.

En la submucosa no hay edema.

El aumento de la permeabilidad vascular se produce por creaci�n de aberturas entre las c�lulas endoteliales en las v�nulas poscapilares  (2).

BIBLIOGRAF�A 

1. L. Iglesias D�ez, A. Guerra Tapia, P.L. Ortiz Romero. Tratado de                 Dermatolog�a. Segunda edici�n. Madrid Espa�a. McGRAW-HILL/INTERAMERICANA DE ESPA�A, S.A.U. 2004.

2. Fitzpatrick. Dermatolog�a en Medicina General. Quinta edici�n. Tomo II.         Argentina. Editorial M�dica panamericana. 2001.

3. Aula acreditada. Programa anual 2000. 2001 de formaci�n continuada acreditada para M�dicos de atenci�n primaria. Actualizaci�n en urticarias. Etiopatogenia de la urticaria y del angioedema.

www.medynet.com/elmedico/aula/tema1/urticarias_2.htm

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 www.iqb.es/monografia/diseases/e020_01.htm

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6. Asociaci�n argentina de angioedema hereditario. Angioedema hereditario. 2005.

www.angioedemahereditario.com/aeh3.dwt.

7. Jean L. Bolognia, Joseph L. Jorizzo. Dermatolog�a. Volumen uno. Espa�a. Elsevier Espa�a S.A. 2004.

8.  Arenas. Dermatolog�a Atlas Diagn�stico y tratamiento. Segunda edici�n. M�xico.  McGRAW-HILL/INTERAMERICANA. 1996.