ANGIOEDEMA HEREDITARIO Y ADQUIRIDO

ART?ULO DE REVISI?

Dr. Fabi? Ocampo Bustos.

Residente 2. Postgrado de Dermatolog?

Servicio de Dermatolog? ?Dr. Wenceslao Ollague Loaiza?. Hospital Dr. Teodoro Maldonado Carbo. IESS. Guayaquil- Ecuador.

RESUMEN

El t?mino angioedema se emplea para designar un intenso edema de la dermis, del tejido celular subcut?eo o de la submucosa (1). Este edema puede incluir los tractos respiratorio y gastrointestinal.

En ocasiones, el angiodema es producido por un defecto cong?ito o adquirido en el inhibidor del primer componente activado del sistema del complemento (C1IHN).

La deficiencia gen?ica del C1INH produce una enfermedad llamada angioedema hereditario (AEH).

Existe un tipo no hereditario de deficiencia de este inhibidor, que se denomina  deficiencia adquirida de C1INH (2).

INTRODUCCI?

El angioedema es una reacci? que ocurre en la hipodermis y en los tejidos de las submucosas (2).

Seg? sus antecedentes hereditarios puede ser clasificado de la siguiente manera.

1. Angioedema familiar.

Angioedema hereditario

Tipo I: disminución de la s?tesis de C1-INH.

Tipo II: C1-INH inactivo.

Angioedema familiar vibratorio.

2. Angioedema adquirido.

 Causas al?gicas.  

 Sustancias liberadoras de histamina.

 Estimulaci? f?ica.
 Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina.

 Enfermedades por inmunocomplejos.

 
  ?  D?icit adquirido de C1-INH.
  ?  Tipo I: enfermedades linfoproliferativas u otras enfermedades sist?icas. 
  ?  Tipo II: anticuerpos anti-C1-INH.
  ?  Angioedema epis?ico con hipereosinofilia.
  ?  D?icit de carboxipeptidasa-N.

  ?  D?icit de inactivador de C3b.
    ?Angioedema idiop?ico (3)

El angioedema hereditario por una deficiencia en el gen que controla una prote?a sanguínea llamada inhibidor C1 (C1INH) se caracterizada por episodios de edema en diferentes partes del cuerpo, particularmente en manos, pies, cara y vías respiratorias, acompañados en ocasiones de dolor abdominal, Náuseas y víaitos (4).

En muchos casos no es posible establecer evidencias claras de herencia y las conclusiones con respecto a la etiolog? y a la patogenia son errÁreas debido a que esos Sí­ntomas pueden también ser producidos por alergias.

El angioedema  por deficiencia adquirida del C1INH es Clí­nicamente  muy similar, pero aparece a mayor edad y se asocia con procesos linfoproliferativos sin antecedentes familiares de esta patología (2).

ANGIOEDEMA FAMILIAR.

ANGIOEDEMA HEREDITARIO.

D?icit heredado del inhibidor del primer componente del complemento que produce un edema transitorio de la piel, el tracto gastrointestinal y la porci? superior del tracto respiratorio (5).

HISTORIA:

- Robert Graves en 1843 lo describi?por primera vez en sus lecturas Clí­nicas.

- Quincke en 1882 comunic?tumefacciones circunscriptas en dos generaciones de una misma familia.

- Osler denomin?a esta entidad edema angioneuRíoico hereditario y se?l?que el angioedema en ciertas circunstancias parece asociarse con un claro patRío de herencia.

- Donaldson y Evans demostraron que el suero de estos pacientes carec? de la prote?a C1INH.

GEN?ICA:

El angioedema hereditario por deficiencia del C1INH se hereda con carácter auton?ico dominante, sin embargo un 10% de los nuevos pacientes son mutantes con dos padres normales. Estos mutantes pueden transmitir su defecto en forma dominante.

El C1INH pertenece a la superfamilia de inhibidores de proteasas denominadas serpinas.

Se sintetiza principalmente en los hepatocitos pero también puede ser sintetizado en los monocitos sanguíaeos, en los fibroblastos de la piel y en las células del endotelio umbilical.

El gen que codifica el C1INH se localiza en el brazo largo del cromosoma 11 y codifica una prote?a de cadena ?ica compuesta por 478 residuos de aminoácidos.

Existen dos variantes gen?icas de angioedema hereditario:

TIPO I:

Representa el 85% de los casos, tienen un gen C1INH normal y un gen anormal o no expresado, lo que ocasiona que exista un nivel bajo ( 5 a 30% de lo normal)  de prote?a C1INH en sangre.

TIPO  II:

El 15% de los pacientes pertenecen a este tipo, muestran un gen normal y uno anormal expresado, que produce la s?tesis de una prote?a no funcional(2).

PATOGENIA:

Los pacientes con esta patología tienen una deficiencia en el gen que controla una prote?a sanguínea llamada C1 Inhibidor (C1INH). Este defecto gen?ico trae como consecuencia la producci? insuficiente o el mal funcionamiento de esa prote?a. El C1 Inhibidor ayuda a regular las complejas interacciones bioqué icas de nuestro sistema inmunológico o sea aquellas que está involucradas en la defensa contra enfermedades, el control de las inflamaciones y la coagulaci?. Hay mas de 20 proteínas que interactúan dentro del sistema del complemento, el C1 Inhibidor, es precisamente la prote?a que ayuda a mantener la estabilidad de este sistema. La producci? insuficiente o el mal funcionamiento del C1 Inhibidor impide que ?te realice adecuadamente su funci? reguladora, provocando un desequilibrio bioqué ico que trae como consecuencia la producci? innecesaria de p?tidos. Estos p?tidos inducen a los capilares a liberar líquidos en los tejidos de alrededor causando de esta manera, el edema (6).

El d?icit de esta prote?a permite la activaci? del componente C1 del complemento por enzimas proteol?icas como plasmita y trombina y la generaci? de bradicinina por acci? de la calicre?a sobre el cinin?eno (fig 1) (7).

Parece ser que mediante un está ulo externo (traumatismo, infecciones, intervenciones dentarias, estRío) se activaRío el factor Hageman, que en ausencia de este inhibidor provocaRío una activaci? excesiva del sistema de coagulaci? (vía intRíoseca), el sistema de las cininas (bradicinina), el sistema fibrinol?ico y el sistema del complemento, ocasionando con ello el desarrollo del edema (2).

Clí­nica:

Suele afectar cara y extremidades, predomina en párpados y labios, puede causar disfunción respiratoria o gastrointestinal (8).

El angioedema hereditario está caracterizado por edema subepitelial, circunscripto, recidivante.

No hay prurito ni dolor, más que el producido por la distensión de la piel y el tejido subcut?eo.

Puede estar precedido por un eritema macular leve a serpiginoso.

La piel se engrosa progresivamente en horas, para retornar a la normalidad en 24 a 72 horas.

Las lesiones pueden ser de unos cent?etros o comprometer toda una extremidad.

La tumefacci? de la cara y los labios (fotos 1-2) puede comprometer las vías aÁreas superiores. Puede presentarse a nivel del cuello (foto 3).

El angioedema del intestino delgado se asocia con dolores c?icos intensos. El compromiso del colon puede manifestarse con una diarrea acuosa copiosa (2).

Foto 1. Angioedema hereditario	Foto 2. Angioedema hereditario

Foto 3. Angioedema hereditario a nivel de cuello

Diagnóstico:

La mayoRío de los casos de Angioedema no son hereditarios dado que está causados por otros factores que no son la deficiencia en el C1 Inhibidor. El diagnostico de angioedema hereditario solo se confirma mediante análisis de laboratorio o Exámenes gen?icos. Hay dos análisis de sangre espec?icos para confirmar el diagnostico de esta patología.

1). C1- inhibidor cuantitativo- antig?ico
2). C1- Inhibidor funcional

Tradicionalmente, esta enfermedad ha sido clasificada en dos tipos. La forma más comás de esta enfermedad - Tipo I - se caracteriza por bajos niveles cuantitativos de C1 inhibidor y afecta a alrededor del 85 % de los pacientes. El Tipo II de  afecta al otro 15 % de los pacientes y se caracteriza por niveles normales o elevados del C1 Inhibidor, pero este no funciona normalmente.

TRATAMIENTO:

Hay tres tipos de tratamientos para los pacientes de Angioedema Hereditario

1) Tratamiento preventivo a largo plazo

2) Tratamiento preventivo a corto plazo.

3) Tratamiento agudo

No todos los pacientes requieren tratamiento continuo o prolongado. En algunos pacientes los ataques son leves o muy poco frecuentes y no se requiere de este tipo de tratamiento. Los profesionales recomiendan tratamiento a largo plazo a aquellos pacientes que tienen más de un ataque por mes, o para aquellos que creen que la enfermedad interfiere significativamente con su estilo de vida. Las drogas actualmente usadas para el tratamiento preventivo a largo plazo son los andRíoenos atenuados como el danazol, stanozolol y oxandrolone. Estos agentes producen un aumento en los niveles del C1 Inhibidor, aunque el mecanismo exacto de c?o lo hacen todavía no ha sido claramente definido.  

La literatura medica y la experiencia profesional confirma que los corticoides, antihistamédico s, y la epinefrina no son eficaces en el tratamiento del angioedema producido por deficiencia del C1 Inhibidor. De todas maneras un estudio reciente demostRíola eficacia de inhalar epinefrina para evitar la total obstrucci? de las vías respiratorias.

El tratamiento a corto plazo es necesario par aquellos pacientes que no requieren tratamiento continuo pero que tienen que someterse a procedimientos dentales o Cirugías. Actualmente se recurre a la terapia con andRíoenos en forma diaria una semana antes y una después de una Cirugía. Para procedimientos de emergencia, se puede transfundir plasma fresco para evitar crisis.

El concentrado de C1 Inhibidor es el tratamiento de elecci? en los casos agudos. El plasma fresco es usado con efectividad por algunos profesionales, pero hay opiniones encontradas al respecto porque existe la posibilidad de agravar el ataque. El tratamiento con C1 Inhibidor logra reducir el angioedema en 30 minutos a dos horas, con una total remisi? de los Sí­ntomas en 24 horas.

La terapia efectiva para el tratamiento agudo en caso de edema laRíogeo es la administración del Concentrado de C1 Inhibidor. Mantener abierto el pasaje de aire es la prioridad fundamental en los casos de edema de laringe.En caso de falta de este concentrado debe utilizarse plasma fresco congelado. En caso de edema instestinal, el tratamiento debe constar de una agresiva terapia analgúnica y de reposición de líquidos ya que en muchos casos el paciente se puede llegar a deshidratar o sufrir un shock hipovol?ico. Es también necesario administrar al paciente una medicaci? que ayude a reducir las Náuseas y los víaitos (6).

ANGIOEDEMA FAMILIAR VIBRATORIO.

Es una forma poco frecuente de urticaria- angioedema.

Los está ulos pueden ser correr o usar más uinas vibradoras como cortac?pedes y motocicletas.

Aparece con tumefacci? subcutárea pero sin habones.

Puedes ser adquirido o familiar (2).

En cuanto a la patogenia, se encontRíoelevaciones transitorias de la histamina plasMédica en el suero de estos pacientes, posiblemente por acci? de la IgE.

Evitar la causa desencadenante es fundamental en esta patología.

ANGIOEDEMA ADQUIRIDO (Foto 4).

Foto 4. Angioedema adquirido en párpados

CAUSAS AL?GICAS.

Todas las causas de urticaria al?gica aguda pueden causar angioedema en mayor o menor proporci?. Son secundarios a mecanismos de hipersensibilidad mediados por IgE, y se observan con más frecuencia en pacientes atípicos.

Las causas más frecuentes son:

F?macos: son la causa más frecuente; los principales son: penicilinas, cefalosporinas, derivados sintípicos.

Tambi? quimioteRíoicos como sulfamidas, isoniazida, griseofulvina.

Hormonas como la insulina, ACTH.

Hipn?icos, analgúnicos, barbitípicos, carbamazepina.

Alimentos: más frecuente en niños. As?tenemos:

Prote?as animales, frutas, vegetales y especias, estimulantes como cacao y algunos vinos, conservantes y colorantes como la tartrazina, vitamina B1, vitamina B2.

Ant?enos asociados a infecciones e infestaciones:  poco frecuente, los factores ocasionalmente implicados son las infecciones estreptoc?icas  e infestaciones por helmintos.

Inhalantes: muy rara, destacan los p?enes, cigarrillos, proteínas del polvo y perfumes.

Ant?enos relacionados con picaduras de insectos: avispas y abejas.

Vacunas y sueros: los más frecuentes son el toxoide tet?ico, la vacuna de la fiebre amarilla.

El pron?tico es bueno, excepto cuando se asocia a edema laRíogeo.

SUSTANCIAS LIBERADORAS DE HISTAMINA.

Existen sustancias  con capacidad de liberar histamina por causas no al?gicas, ocasionando reacciones anafilactoides o pseudoal?gicas.

La aspirina y otros AINES son responsables del 1% de los casos.

El posible mecanismo seRío la inhibici? de la ciclooxigenasa, que derivaRío el metabolismo del ácido araquid?ico hacia la vía de la lipooxigenasa con aumento de los leucotrienos.

Los opi?eos, los contrastes radiol?icos, los anestéticos locales, la rifampicina y la ciprofloxacina tienen capacidad directa para liberar histamina de los mastocitos.

Alimentos como el vino tinto y el queso tienen aminas vasoactivas como la histamina (2).

ESTIMULACI? F?ICA. 

Muchos está ulos físicos son capaces de inducir urticaria angioedema, entre los principales asociados con angioedema  tenemos:

Inducido por el fRío: los ataques pueden aparecer minutos después de la exposición de alimentos o líquidos fRíos, fRío local o ambiental.

Experimentalmente se encontRíoliberaci? de histamina en la circulación, factores quimiot?ticos para eosin?ilos y neutRíoilos, así como leucotrienos.

Se describieron formas de urticaria por el fRío heredadas en forma dominante.

Inducido por la luz solar: a los pocos minutos de exposición al sol o a fuentes de luz artificaiales puede desarrollarse angioedema  con broncoespasmo.

Se considera idiop?ico, pero se supone que ciertos cromás eros de la sangre se convierten en fotoal?genos, un tipo de fotoal?geno es operativo mediante IgE y un segundo es inespec?ico.

Inducido por calor: O colin?gico después de aumento de la temperatura interna del cuerpo como al recibir un ba? o una ducha calientes y cuando existen episodios de fiebre.

Por estimulaci? se encontraron aumentos de histamina y factores quimiot?ticos para neutRíoilos y eosin?ilos en sangre.

Se comunicaron casos familiares de urticaria colin?gica  en hombres de cuatro familias con aparente patRío auton?ico dominante.

Angioedema vibratorio: puede ser un transtorno idiop?ico adquirido en asociaci? con urticaria colin?gica pero también de causa hereditaria.

ANGIOEDEMA POR IECA.

Puede aparecer en uno o dos pacientes de cada 1000 tratados por a?, estimaci? que puede ser demasiado baja.

Pueden aparecer meses o años después de iniciado el tratamiento.

El mecanismo implicado es el aumento local de la bradicinina hidrolizada en forma normal por  la enzima convertidota de angiotensina.

D?ICIT ADQUIRIDO DE C1INH.

Aparece más tarde que el d?icit heredado, entre la quinta y sexta décadas de la vida.

Sus manifestaciones Clí­nicas incluyen edema subcut?eo no pruriginoso sin urticaria, con compromiso del tracto respiratorio superior y gastrointestinal, es decir similares a las del angioedema hereditario.

En esta patología no existen antecedentes familiares.

Pueden diferenciarse porque en la forma adquirida existen niveles bajos del factor C1 del complemento, mientras que en la hereditaria se encuentra dentro de l?ites normales (2).

Existen varios subtipos:

Tipo I asociado a procesos linfoproliferativos B: se debe al consumo de complemento por inmunoglobulinas dirigidas contra el anticuerpo monoclonal expresado en las células malignas.

Tipo II secundario a la producci? de anticuerpos contra el C1INH: en algunos casos de LES.

ANGIOEDEMA EPIS?ICO CON HIPEREOSINOFILIA.

Se caracteriza por episodios  recurrentes de  angioedema y urticaria con fiebre, eosinofilia e infiltrado eosin?ilo en la dermis.

Generalmente responden al tratamiento con corticoides (1).

ANGIODEMA IDIOP?ICO.

En la mayoRío de los casos se desconoce la causa de los episodios cRíoicos de angioedema urticaria. En algunos pacientes se han comunicado anormalidades del sistema del complemento.

ANATOmás PATOL?ICA DEL ANGIOEDEMA.

Piel: edema subcut?eo.

Laringe: espongiosis de las células epiteliales de la mucosa con formaci? de vacuolas citoplasMédicas y edema de la submucosa.

Yeyuno: Edema de la l?ina propia.

En la submucosa no hay edema.

El aumento de la permeabilidad vascular se produce por creaci? de aberturas entre las células endoteliales en las víaulas poscapilares  (2).

BIBLIOGRAF? 

1. L. Iglesias D?z, A. Guerra Tapia, P.L. Ortiz Romero. Tratado de                 Dermatolog?. Segunda edici?. Madrid Espa?. McGRAW-HILL/INTERAMERICANA DE ESPA?, S.A.U. 2004.

2. Fitzpatrick. Dermatolog? en Medicina General. Quinta edici?. Tomo II.         Argentina. Editorial Médica panamericana. 2001.

3. Aula acreditada. Programa anual 2000. 2001 de formaci? continuada acreditada para médico s de atención primaria. actualización en urticarias. Etiopatogenia de la urticaria y del angioedema.

www.medynet.com/elmedico/aula/tema1/urticarias_2.htm

4.  Enfermedades. Angioedema hereditario.( ICD-10: T78.3).

 www.iqb.es/monografia/diseases/e020_01.htm

5. Anthony du Vivier. Atlas de Dermatolog? Clí­nica. Segunda edici?. Madrid. División de Times Mirror de Espa?. 1995.

6. Asociación argentina de angioedema hereditario. Angioedema hereditario. 2005.

www.angioedemahereditario.com/aeh3.dwt.

7. Jean L. Bolognia, Joseph L. Jorizzo. Dermatolog?. Volumen uno. Espa?. Elsevier Espa? S.A. 2004.

8.  Arenas. Dermatolog? Atlas Diagnóstico y tratamiento. Segunda edici?. médico .  McGRAW-HILL/INTERAMERICANA. 1996.