Volumen 18, Número 3, 2009

 
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Sociedad Ecuatoriana de Neurología

                         ARTICULO DE REVISIÓN                        

 

Utilidad del Levetiracetam como Terapia Adjunta en Pacientes con Crisis Parciales Refractarias

Victor J. Del Brutto, Oscar H. Del Brutto

 

Departamento de Ciencias Neurológicas
Hospital-Clínica Kennedy
Guayaquil, Ecuador

 

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Resumen


Realizamos un metanálisis de los estudios controlados sobre el uso del levetiracetam (LVT) como terapia adjunta en pacientes con crisis parciales de dificil control. Una búsqueda de MEDLINE mostró cinco publicaciones, en las que se comparó la eficacia de diversas dosis de LVT sobre placebo. Los datos combinados demostraron una eficacia superior del LVT para la reducción del 50% de las crisis durante el tratamiento (x2=96.9; p<0,0001; OR=3.73; 95% CI=2.02-4.95), así como una superioridad de la droga para el control total de crisis (x2=27.01; p<0,0001; OR=7.31; 95% CI=3.08-21.09). Solamente dos de los estudios analizados mostaron que la eficacia del LVT aumentaba dependiendo de la dosis administrada (1000 mg/d, 2000 mg/d o 4000 mg/d), lo que sugiere que la dosis inicial de LVT en estos casos debe ser de 1000 mg/d y se podrá aumentar solamente en aquellos pacientes que no muestren respuesta al tratamiento.


Abstract


We conducted a metanalysis of controled trials on the efficacy of levetiracetam (LVT) as add-on therapy for patients with refractory partial seizures. A MEDLINE search revealed five trials comparing the efficacy of different doses of LVT over placebo. Combined data confirmed the efficacy of LVT over placebo for the 50% reduction of seizures during therapy (x2=96.9; p<0,0001; OR=3.73; 95% CI=2.02-4.95), as well as for the complete resolution of seizures (x2=27.01; p<0,0001; OR=7.31; 95% CI=3.08-21.09). Only two trials showed a dose-related (1000 mg/d, 2000 mg/d o 4000 mg/d) efficacy of LVT. This suggest that the initial dose of LVT in these patients should be 1000 mg/d, and that the dose may be increased only in those who do not respond to therapy.

 

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Introducción


La epilepsia es un serio problema de salud pública a nivel mundial. Se estima que la prevalencia de epilepsia en paises industrializados es del 3/1000 habitantes y que, en países en desarrollo, esta prevalencia es aún mayor.1 Aproximadamente el 30% de los pacientes con epilepsia desarrollan crisis refractarias, a pesar del tratamiento convencional. 2 La politerapia puede aportar algunos beneficios; sin embargo, los riesgo de interacciones medicamentosas y efectos adversos aumentan. De ahí la importancia de desarrollar nuevas drogas antiepilépticas (DAE) seguras y eficaces. En el presente estudio se analiza el rol de una de estas nuevas drogas, el levetiracetam (LVT), como terapia adjunta en pacientes con crisis parciales de dificil control.

 

Métodos


Se realizó una búsqueda en MEDLINE de estudios controlados que comparen la eficacia de LVT como terapia coadyuvante, en pacientes con crisis parciales de dificil control. Para ser incluídos, los estudios debían ser prospectivos y tener un diseño doble ciego, con randomización adecuada, cumpliendo criterios de calidad según la tabla propuesta por la U.S. Preventive Services task force for internal validation of randomized controlled trials, que evalúa 9 parámetros clasificando los estudios en buenos, regulares y malos.3 Mediante esta tabla, los articulos fueron considerados como buenos con 7 o más puntos.

 

De los 12 artículos inicialmente identificados, cuatro fueron excluídos por tratarse de estudios de pacientes con epilepsia generalizada,4,7 dos por publicar únicamente datos de pacientes previamente incluídos en otros estudios8,9 y uno por incluir lactantes menores y por tener un seguimiento máximo de solamente 5 días.10 Quedaron entonces, cinco estudios que son el motivo del presente metaanálisis.11,15

 

Población estudiada.- Cuatro de los 5 estudios evaluaron poblaciones similares demográficamente, con pacientes de 16 a 70 años de edad,11-14 mientras que el otro incluyó pacientes de 4 a 16 años.15 Los pacientes presentaban crisis parciales con o sin generalización secundaria, que eran refractarias a una o más DAE convencionales, administradas de manera simultánea o consecutiva. Para ingresar a los estudios los pacientes debian haber tenido epilepsia crónica y presentar crisis recurrentes en el período de observacion previa. Los estudios presentaban criterios de exclusión similares.

 

 

En el estudio de Cereghino y col,11 se analizaron los datos de 285 pacientes distribuidos en tres grupos: LVT 1000mg/d (n=94), LVT 3000 mg/d (n=98) y placebo (n=93). En el estudio de Shorvon y col,12 se analizaron datos de 302 pacientes, los cuales fueron designados de manera aleatoria a tratamiento con LVT 1000 mg/d (n=101), LVT 2000mg/d (n=95) y placebo (n=106). En el trabajo de BenMenachem y col13 se analizaron datos de 273 pacientes, de los cuales 171 recibieron LVT a dosis 3000 mg/día y 102 recibieron placebo. El estudio de Betts y col14 incluyó el análisis de datos de 86 pacientes, de los cuales 27 fueron tratados con LVT 2000 mg/día, 28 recibieron LVT 4000 mg/día y 31 tomaron placebo. Finalmente, en el estudio publicado por Glauser y col,15 se analizaron datos de 198 pacientes, 101 de los cuales recibieron LVT a dosis de 60 mg/kg/día y 97 recibieron placebo.

 

Todos los estudios constaron de un periodo de observación, en el cual los pacientes recibieron placebo más la medicación anticonvulsiva de base. Esta etapa fue seguida, en 4 de los estudios, por un período doble ciego de titulación, en el cual cada paciente entró al brazo de LVT a la dosis deseada, o de placebo [11-13.15]. En el otro estudio, la dosis deseada de LVT fue introducida sin titulación previa.14 Luego del período de titulación, los pacientes entraron en un período de tratamiento de 10 a 24 semanas. La dosis final de LVT varió en los distintos estudios y en distintos brazos de un mismo estudio, con rangos de 1000 a 4000 mg/día en adultos y de 60mg/kg/día en niños.

 

Evaluación de pacientes.- La eficacia del LVT fue evaluada mediante el análisis de la frecuencia de convulsiones parciales, calculando el promedio de crisis semanales durante el periodo de evaluación en comparación al periodo de observación. En la presente discusión analizaremos aquellos pacientes que respondieron al tratamiento con reducción en el 50% del total de crisis y aquellos que estuvieron completamente libres de crisis (100% eficacia).

 

Análisis de datos.- Los datos fueron analizados mediante el programa epidemiológico Epi-info 6.0 (Center for Disease Control, Atlanta, GA.) e ingresados en MedCalc version 10.4.8.0,16 donde se obtuvieron los datos combinados de la eficacia del tratamiento con LVT (50% y 100%, respectivamente), de manera independiente de la dosis de LVT. La significancia estadistica de los datos combinados fue definida con valor de p<0.05.

 

Resultados


En el estudio de Cereghino y col11 se analizaron 285 pacientes, de los cuales 93 estaban en el grupo placebo, 94 en el grupo de LTV 1000 mg/d y 98 en LTV 3000mg/d. En términos generales, los pacientes que tomaban LTV 1000 mg/d redujeron el número de crisis en 20.9% con respecto al placebo. Los pacientes que tomaban LTV 3000mg/d mejoraron un 27.7% en relación al placebo. Se registró una reducciòn del 50% de crisis en 10 pacientes con placebo, 31 con LTV 1000 mg/d y 39 con LTV 3000mg/d. Tres pacientes en el grupo de LVT 1000 mg/d y 8 con LVT 3000mg/d permanecieron libres de crisis en comparación a ninguno del grupo placebo.

 

En el estudio de Shorvon y col,12 el análisis se realizó sobre 302 pacientes. El grupo que recibia la medicación estaba dividido en 101 individuos que recibian LVT 1000mg/d y 95 LVT 2000 mg/d, mientras que 106 pertenecian al grupo control con placebo. Los pacientes en el grupo de LTV 1000 mg/d redujeron el número de crisis en 16.4% con respecto al placebo, mientras que los pacientes que tomaban LTV 2000mg/d mejoraron un 17.7% en relación al placebo. Se registró una reducción del 50% de crisis en 11 pacientes con placebo, en 23 con LTV 1000 mg/d y en 30 con LTV 2000mg/d. Solo un paciente presentó ausencia de crisis en el grupo placebo, mientras que con LVT 1000 mg/d fueron 5 y con LVT 2000 mg/d fueron 2 pacientes.

 

En el estudio de BenMenachem y col13 se analizaron 273 pacientes al finalizar la etapa de terapia adjunta con LVT 3000 mg/d (n= 171) o placebo (n= 102). El grupo que recibía la medicación redujo el número de crisis en 39.9%, mientras que el grupo que recibía placebo lo hizo solamete en un 7.2%. Se registró una reducciòn del 50% de crisis en 17 pacientes con placebo y en 72 pacientes con LTV 3000 mg/d. Solamente un paciente estuvo libre de crisis al momento de la evaluación en el grupo placebo, mientras que 14 lo hicieron con LVT 3000 mg/d.

 

En el estudio de Betts y col,14 86 pacientes con epilepsia terminaron el periodo de tratamiento, de los cuales 27 recibían LVT 2000 mg/d y 28 recibían 4000 mg/d como terapia adjunta, mientras que 31 estaban en el grupo placebo. El promedio de crisis semanales redujo de 1.21 a 0.62 en el grupo de LVT 2000 mg/d y de 1.34 a 0.59 en el grupo de 4000 mg/d. Por el contrario, en el grupo de pacientes que recibió placebo la frecuencia de crisis semanales incrementó de 1.24 a 1.40. Se registró una reducciòn del 50% de crisis en 5 pacientes con placebo, en 13 con LTV 2000 mg/d y en 8 con LTV 4000mg/d. Cuatro pacientes en el grupo de LVT 2000 mg/d y dos con LVT 4000mg/d permanecieron libres de crisis, en comparación con solo un paciente del grupo placebo.

 

Glauser y col15 realizaron el análisis de 198 pacientes pediátricos, de los cuales 101 fueron tratados con LVT 60 mg/kg/día, mientras que 97 pertenecían al grupo placebo. Los pacientes en el grupo de LVT redujeron el número de crisis en 26.8% con respecto al placebo durante el periodo de tratamiento. Hubo 50% de reducciòn de crisis en 45 pacientes que tomaban LVT, en comparación con 19 en el grupo placebo. Siete niños respondieron 100% en el grupo de LVT y solo 1 estuvo libre de crisis con placebo.

 

En la Figura 1 se compara la eficacia de la intervención en los grupos tratados con LVT, independientemente de la dosis diaria, y el grupo placebo en la recurrencia del 50% de las crisis durante el periodo de tratamiento en relación al de observación. Los datos combinados demuestran una mayor eficacia en el grupo de LVT en comparación con el placebo (x2=96.9; p<0,0001; OR=3.73; 95% CI=2.02-4.95), sin diferencia significativa entre las dosis de LVT administradas. En la Figura 2, se demuestra la mayor cantidad de pacientes con ausencia de crisis en el grupo tratado con LVT en relación al placebo (x2=27.01; p<0,0001; OR=7.31; 95% CI=3.08-21.09).

 

Discusión


El LVT es un derivado S-enantiomero pirrolodina acetamida, relacionado con el agente nootrópico piracetam. 17 Es una nueva DAE aprobada para la terapia adjunta en pacientes con crisis parciales. En el momento de las pruebas iniciales y de su aprobación por la FDA, el mecanismo de acción del LVT era desconocido. A diferencia de otras DAE, no ejerce su actividad antiepiléptica a través de la modulación del ácido gammaaminobutírico (GABA) o efecto directo sobre caneles de sodio o calcio.1819 Actualmente, existe evidencia que el LVT reduce la actividad convulsiva uniendose a la vesícula sináptica SV2A, existiendo una fuerte correlación entre la afinidad del compuesto por SV2A y la capacidad de protección frente a crisis en modelos de ratas con epilepsia audiogénica.20

 

Además, el LVT tiene un perfil farmacológico favorable. En humanos, el fármaco se absorbe ràpida y completamente después de su administración oral y no se afecta por alimentos. Alcanza su pico máximo en 1.3 horas.21 Menos del 10% de la droga circula unida a proteinas del plasma y estudios en animales han demuestrado que el LVT atraviesa la barrera hematoencefálica y se distribuye de manera uniforme en el SNC.22 La vida media del fármaco es de 6 a 8 horas, la cual puede estar aumentada a 11 horas en ancianos y hasta 25 horas en pacientes con insuficiencia renal severa, por lo que en estos casos es necesario el ajuste de dosis.23 A diferencia de otras DAE, el LVT no se metaboliza en el hígado por lo que no es necesario el ajuste de dosis en pacientes con alteraciones hepáticas.23 A las 24 horas de administración oral, el 93% del fármaco es excretado por la orina, el 66% va a ser eliminado sin cambios y 27% como metabolito inactivo. El mayor metabolito identificado, el LO57, es formado en la sangre por hidrólisis del grupo acetamida.24 Los procesos de desaminación no involucran a los sistemas citocromo p450 ni UDP-glucoronil tranferasa. La droga generalmente es bien tolerada, estudios randomizados muestran que los efectos adversos más comunes son somnolencia, astenia y mareos.25 Exiten reportes que asocian cambios de comportamiento y trastornos emocionales con el LVT.26 Las interacciones medicamentosas del fármaco son mínimas. La accion antiepileptogénica del LVT es de inicio ràpido. El estudio de French y Arrigo9 reveló resultados en la reducción del número de crisis en pacientes con epilepsia parcial tratados con 1000 mg/d y 333 mg/d en los tres primeros días, al compararlo con placebo.

 

El LVT es un fármaco que ha demostrado eficacia como terapia adjunta en pacientes con crisis parciales con o sin generalización secundaria [11-15]. Solo un estudio randomizado demostró la eficacia del LVT como monoterapia en 472 pacientes con epilepsia de reciente diagnóstico. 27 En dicho estudio, los autores compararon distintas dosis de LVT (1000 mg/d a 3000 mg/d) contra carbamazepina a dosis de 400 mg/d a 1200 mg/d, hallando resultados positivos similares en ambos grupos a los 6 meses de tratamiento (73% vs 72.8% de eficacia). A pesar que la mayoría de estudios se enfocan en la eficacia del LVT cn crisis parciales, cierta evidencia proveniente de estudios randomizados, así como varios estudios no controlados sugieren que el LVT posiblemente tambien reduzca el número de crisis en pacientes con crisis primariamente generalizadas.4-7,28-29

 

A pesar de que el LVT no ha sido estudiado de manera amplia en poblaciones pediátricas, el estudio de Glauser y col15 demostró eficacia del LVT en dosis de 60 mg/kg/d en pacientes entre 4 y 16 años con crisis parciales con o sin generalización secundaria comparado contra placebo. Por otra parte, en ancianos se prefiere usar LVT en vez de las DAE de primera línea debido a su perfil farmacológico favorable, a los escasos efectos adversos y a la falta de interacciones medicamentosas. Ferendelli y col30 evaluaron a 78 pacientes mayores de 65 años en un estudio abierto de 1.030 participantes con crisis parciales refractarias tratados con LVT 1000 mg/d a 3000 mg/d como terapia adjunta y encontraron que el 77% de los enfermos redujeron el número de crisis en más del 50%, con resolución completa de crisis en el 40 % de los casos. Por último, el papel del LVT en status epiléptico es incierto. El tratamiento de urgencia con benzodiazepinas seguido por administración intravenosa de DAE como fenitoina sódica o ácido valproico ha demostrado ser eficaz para controlar más del 90% de los pacientes con status epilético. Sin embargo, existen casos refractarios que pueden presentar mortalidad potencialmente elevada.31 Algunos reportes sugieren que la administración intravenosa de LVT puede ser beneficiosa en estos casos.32,33

 

Los estudios incluidos en el presente metanalálisis nos permiten concluir que el LVT reduce de manera significativa el número de crisis convulsivas en pacientes con crisis parciales refractarias a una o más DAE de primera generación. La diferencia de eficacia del LVT con dosis mayores a 1000 mg/d no está establecida. Los estudios de Shorvon y col12 y Betts y col14 no encontraron diferencia significativa entre dosis de 1000 mg/d, 2000 mg/d y 4000 mg/d. Por el contrario, otros dos estudios incluidos en el presente metanálisis, demostraron que dosis de 2000 mg/d y 3000 mg/d son significativamente más eficaces que aquellas de 1000 mg/d.8,11 Por esta razón, nosotros recomendaríamos administrar inicialmente dosis de 1000 mg/d en pacientes con epilepsia parcial refractaria a una o más DEA; en caso de no obtener respuesta positiva sería factible aumentar la dosis a 2000 mg/día o más, sin mayores expectativas sobre los resultados

 

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Editora: Dra.  Rocío Santibáñez

Dirección: Clínica Kennedy, Sección Gamma, Oficina 102.

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