Las porfirias son errores congénitos del
metabolismo de las porfirinas donde se afecta la actividad
de las enzimas específicas que intervienen en la vía de la
biosíntesis de su grupo hemo.1
En la práctica las porfirias se clasifican en
trastornos hepáticos o eritropoyéticos de acuerdo a la
localización del daño y sitio de acumulación de las
porfirinas y sus precursores. También, teniendo en cuenta
sus manifestaciones clínicas, pueden ser trastornos
cutáneos, agudos y mixtos.1
Las variantes Porfiria Aguda Intermitente
(PAI), DOSS porfiria (Porfiria por Déficit de la
Deshidratasa del Acido Gamma Amino Levulénico - PAALD), la
Coproporfiria Hereditaria (CPH) y la Porfiria Variegata (PV)
son las únicas formas de porfirias agudas hepáticas que
provocan la temida crisis porfírica. Las crisis porfíricas
se pueden evidenciar por un síndrome dérmico y otro
neurológico. La fotosensibilidad es más característica de
las formas cutáneas que excepcionalmente se acompañan de
neurotoxicidad.2,3,4
De todas estos tipos de porfirias agudas, la
PAI es la más frecuente. Esta variante puede presentarse
como un síndrome polirradiculoneuropático , un síndrome
convulsivo, una psicosis, un abdomen agudo, o las
combinaciones de estos. Por lo tanto el reconocimiento de
estas formas de presentación es esencial para la sospecha
diagnóstica y proceder a la indicación de estudios
bioquímicos y moleculares que constituyen la herramienta
definitiva de diagnóstico.
Caso clínico
Se trata de una paciente de 21 años, femenina, mestiza,
diestra, con antecedentes de padecer rinitis alérgica. No
reportó antecedentes pre-peri-postnatales de riesgo de
lesión neurológica, ni de enfermedades neurológicas en la
familia y sus padres no eran consanguíneos. La paciente
ingresó en el hospital por presentar una convulsión
tónico-clónica generalizada.
Había estado bien hasta un mes previo al
ingreso, durante el período premenstrual y después de haber
estado ingiriendo bebidas alcohólicas comenzó a presentar
vómitos y dolor abdominal localizado en el epigastrio.
En la atención primaria se le diagnosticó una
Hepatitis Aguda Viral por encontrarse elevación ligera de la
transaminasa sérica (TGP 115U/L) para lo cual se impartió
tratamiento sintomático. A los dos días de este diagnóstico
presentó, de forma súbita, inconciencia con caída al suelo,
rigidez tónica generalizada de las 4 extremidades, seguido
de movimientos convulsivos de tipo clónicos en las
extremidades, sin relajación de esfínteres, recuperándose
con somnolencia, cefalea, astenia y amnesia total del
evento. En un hospital de atención secundaria fue ingresada
y se le practicó un electroencefalograma que mostró un
trastorno generalizado de la electrogénesis
manifestado por una actividad lenta generalizada en la banda
theta, comenzándose el tratamiento con carbamazepina 400 mg
cada 12 horas. La paciente continuó refiriendo dolor
abdominal intenso en epigastrio, opresivo, que no mejoró con
la ingestión de alimentos, con irradiación difusa a todo el
abdomen, vómitos frecuentes con contenido bilioso, escasos,
sin sangre evidente. En las noches refería notar que sus
manos estaban “extrañas y que se las veía como si fueran
grandes”, sin embargo tenía crítica de la irrealidad de
estos síntomas. Dos días después de la admisión comenzó con
insomnio marcado, estreñimiento, palpitaciones y sus
orinas eran oscuras. Debido a la no mejoría del cuadro
clínico y el diagnóstico de crisis epiléptica, la madre
solicitó traslado a nuestra institución e ingresa en la
sección de epilepsia.
La paciente lucía comprometida en su estado
general, afebril, hidratada, sudorosa, sin lesiones en piel
y con buena coloración de piel y mucosas. Se realizó examen
físico mostrando: una frecuencia respiratoria de 24 por
minuto, no existían estertores, la frecuencia cardíaca
mostró gran variabilidad oscilando entre los 120 y los 160
latidos por minuto, con ruidos cardíacos rítmicos, no se
auscultaban soplos, la tensión arterial sistólica era
de 130/100 mm de Hg. El abdomen era suave depresible, sin
signos peritoneales, no existía hepatomegalia, la percusión
fue normal y los ruidos hidroaéreos estaban normales. La
exploración de los sistemas genitourinario,
hemolinfopoyético y renal fue normal. El examen del sistema
nervioso central y periférico mostró los siguientes
hallazgos:
La paciente estaba conciente, orientada en
tiempo, espacio y persona, lenguaje claro y coherente,
memoria, taxia, tono, trofismo y praxia conservados. Fuerza
muscular y sensibilidad en todas sus modalidades eran
normales. Los reflejos superficiales y profundos estaban
conservados. El examen del sistema nervioso autónomo mostró
que la tensión arterial en decúbito supino era de 136/92 mm
de Hg, mientras que en decúbito prono la tensión arterial
cayó a 82/61 mm de Hg. No existían signos meníngeos y no se
encontraron alteraciones en el examen de los pares
craneales.
Ante esta situación se decidió retirar la
carbamazepina y se solicitaron hemograma, coagulograma,
glicemia, fosfatasa alcalina, triglicéridos, creatinina,
proteínas totales y ácido úrico cuyos resultados fueron
normales. Las enzimas hepáticas mostraron TGO (89 U/L), TGP
(118 U/L). El colesterol (8.6mmol/L) fue considerado
ligeramente elevado. Se realizó serología para sífilis
y SIDA que resultaron no reactivas. El examen de orina
demostró que no existían pigmentos biliares en orina. Un
electrocardiograma realizado al séptimo día del ingreso
mostró una frecuencia cardíaca de 135 latidos por minuto,
con conservación de los segmentos e intervalos. La
ecografía abdominal fue normal. Un electroencefalograma
mostró actividad de base normal sin paroxismos ni actividad
lenta generalizada o focal. La tomografía cerebral
computarizada resultó normal.
Se indicó un estudio de conducción nerviosa
motora y sensitiva de los nervios medianos, cubitales,
peroneos y surales donde sólo se informó caída de la
amplitud del potencial de acción compuesto del nervio
peroneo derecho.
Indicamos prueba cualitativa para medir
porfobilinógeno (PBG) en orina utilizando la reacción de
Watson-Schwartz, para lo cual se mezcló un 1 mL de la
primera orina de la mañana con 1 mL del reactivo de Ehrlich
(2 g 4-dimetilaminobenzaldehído en 100mL de HCL 6M),
posteriormente se agitó observándose un cambio de coloración
de la orina, tornándose color rojo-rosado fuerte (véase
Figura 1) , al añadir al reactivo de Erlich 2 mL de
cloroformo y agitándose nuevamente ocurrió un cambio de
coloración apareciendo una interfase superior de color
rojo-rosado y una inferior transparente (Figura 1). La orina
de un individuo sano (control), sin antecedentes de la
enfermedad, no evidenció cambios de coloración (Figura 1).
El estimado de porfirinas se realizó por la
técnica descrita por Blake en 1992 (5), calculándose la
altura del pico de absorbancia a 400 nm. Durante la crisis
de porfiria se estimó que los niveles de porfirinas eran de
2500nml/L y posterior a la crisis porfírica de 1000 nmol/L
(valores de referencia de 20-320 nmol/L). Observe en la
Figura 2 la muestra de un individuo sano sin antecedentes de
la enfermedad; no se cuantificó el total de porfirina porque
no observó ningún pico de absorbancia. (Resultado no
mostrado)
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Figura 1: Se muestra la reacción de Watson
Schwartz con el reactivo de Erlich (A) y el
reactivo de Erlich más Cloroformo (B). En ambos
casos el tubo de ensayo situado a la derecha
contiene la orina del enfermo y el de la
izquierda un control sano. |
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Figura 2: El espectro de absorción (300-500nm)
de la orina del paciente muestra un pico a los
400 nm correspondiente con el total de
porfirinas. A) paciente con crisis porfírica. B)
40 días después de las crisis. |
El total de porfirinas en plasma se midió por
el método descrito por Deacon en el 20016 que fue
introducido por Poh-Fitzpatrick en el 1980.7 El resultado
del total de porfirinas plasmática para la paciente fue
negativo, se procesó una muestra de un individuo sano sin
antecedentes de la enfermedad y tampoco se observó ningún
pico de absorbancia en un rango de emisión entre 550 y 650
nm y con una longitud de onda de excitación de 405 nm.
Se realizó biopsia hepática con aguja fina
guiada por ultrasonido, reportándose actividad
neuroinflamatoria leve y fibrosis leve no activa,
hepatopatía crónica leve en el curso de una enfermedad
sistémica. Técnicas de fluorescencia para porfirinas en
tejido hepático resultaron normales.
Por la sospecha de una Porfiria Aguda
Intermitente (PAI), se dio tratamiento con dextrosa al 10 %
y Atenolol (100mg) media tableta (disautonomía) y los
síntomas desaparecieron a los tres días.
Discusión
En la paciente que presentamos la presencia de orinas
oscuras y de síntomas disautonómicos manifestados por dolor
abdominal, vómitos, estreñimiento, taquicardia,
hipertensión, hipotensión ortostática (disminución de la
tensión arterial de más de 30 mmHg la sistólica y más de 15
mmHg la diastólica) nos hicieron sospechar que la convulsión
no era de origen epiléptico. No se demostró que la paciente
ingiriera bebidas alcohólicas frecuentemente, ni que en
otras ocasiones tuviera manifestaciones de abstinencia
alcohólica; no existían síntomas de embriaguez en las
primeras 24 horas del ingreso y el cuadro clínico iniciado
con la convulsión seguido por la disautonomía, duró 35 días,
lo cual nos hizo descartar las convulsiones agudas
sintomáticas relacionadas con la ingestión aguda de alcohol
y el Síndrome de Abstinencia Alcohólica. La no existencia de
antecedentes de trauma craneal y de signos neurológicos
focales excluía la posibilidad de que la convulsión
estuviera relacionada con una enfermedad cerebro-vascular o
un trauma craneoencefálico. Como no existía fiebre ni
signos meníngeos la meningoencefalitis no podía explicar el
origen de la crisis convulsiva. La paciente negó la
exposición a tóxicos. No se demostró que la paciente usara
drogas ni habían signos evidentes de intoxicación por éstas,
pero además lo prolongado de los síntomas que siguieron a la
convulsión nos permitían descartar las convulsiones por uso
de drogas. No existía evidencia por la historia clínica
previa, el interrogatorio, el examen físico y la
hemoquímica de insuficiencia cardíaca, pancreática,
respiratoria, renal o hepática, ni de trastornos
hidroelectrolíticos, ácido-básicos o de mala tolerancia
a los hidratos de carbono por lo que descartamos estas
afecciones como posibles causas de la convulsión. La
duración del cuadro clínico y la recuperación de la crisis
convulsiva espontáneamente descartan a la hipoglicemia e
hiperglicemia como causa de esta.
No existía dato epidémico de infección por el
virus de la hepatitis A, no encontramos evidencia serológica
de infección por los virus de la hepatitis B ni C, además no
documentamos hepatomegalia dolorosa, pigmentos biliares en
orina y los niveles plasmáticos de las enzimas hepáticas no
se elevaron lo suficiente para cumplir con los criterios
aceptados de hepatitis aguda viral. Por otra parte, los
hallazgos de la biopsia hepática obtenidos en esta paciente
no son compatibles con las lesiones crónicas producidas por
los virus de la hepatitis B y C.
En ciertas ocasiones la paciente refirió
sentir “que sus manos y cara eran anormalmente grandes”,
este fenómeno lo interpretamos de tipo ilusorio. No pensamos
que se trataran de crisis epilépticas focales por la
duración de 20 minutos aunque no tenemos evidencia de
estudios electrográficos para descartar los fenómenos de
aura continua.
Teniendo en cuenta que la paciente se nos
presentó con una convulsión aguda sintomática asociada a
disautonomía y fenómenos psíquicos ilusorios con dolor
abdominal intenso, orinas oscuras y evidencia subclínica de
lesión axonal del nervio peroneo pensamos en la posibilidad
de una crisis porfírica aguda. El hecho de que se demostró
la presencia de PBG en orina (ver Figura 1), precursor de
porfirinas y la alta concentración de porfirinas
totales (Figura 2) en orina respecto a los valores normales
reportados en la literatura8 corroboraron que la paciente
tenía un crisis porfírica aguda hepática.
Las porfirias que se caracterizan por crisis
porfíricas agudas son : Porfiria Variegata, Coproporfiria
Hereditaria, la Porfiria Aguda Intermitente y la de DOSS (Plumboporfiria).
La no existencia de lesiones cutáneas, y la ausencia de
fluorescencia plasmática (no se observó pico por el barrido
fluorimétrico de la presencia de porfirinas en plasma),
descarta las variedades Coproporfiria Hereditaria y la
variedad Variegata. Es importante señalar adicionalmente,
que se ha encontrado la asociación entre el uso de
carbamazepina y la inducción de lesiones cutáneas en la
variedad Variegata, complicación que no se documentó en
nuestra paciente y que probablemente constituye otro dato a
favor que nos permite descartar esta entidad. No obstante es
sabido que cuando no existen lesiones cutáneas es posible no
encontrar fluorescencia positiva en plasma en estas
variedades de porfirias, pero la ausencia de fluorescencia
en la biopsia de tejido hepático también nos obligó a
descartar esta posibilidad diagnóstica. También podemos
diferenciar la PAI de la Coproporfiria Hereditaria, en la
cual se pueden obtener los mismos resultados con las pruebas
realizadas, porque en esta variante después de una semana de
debut de los síntomas, la excreción de PBG retorna al valor
cercano a lo normal.8 Nuestra paciente, luego de un
período de 42 días posterior a la crisis, asistió a
reconsulta y la orina mostró un color pardo-oscuro menos
intenso que durante la crisis y al realizar la prueba
cualitativa de la reacción de Watson-Schwartz se observó
todavía una intensa coloración rojo-cereza por la
presencia de PBG (resultado no mostrado) y las porfirinas
totales por encima de los niveles normales incluso superior
respecto a la etapa de crisis. Otros autores han observado
en pacientes con PAI variaciones circadianas del total de
porfirinas siendo más útil cuantificar el PBG para el
seguimiento de los pacientes con esta variante de porfiria.10,11,12,13
No consideramos dentro de las posibilidades
diagnósticas la variante DOSS debido a que en esta existe
una disminución de la actividad de la Ácido-delta-aminolevulínico-
deshidrasa, por tanto los niveles urinarios de PBG, a
diferencia de los mostrados por la paciente, son normales o
bajos y no debía esperarse encontrar una tinción roja –parda
intensa como lo hallada por nosotros.
Teniendo en cuenta estas consideraciones
planteamos el diagnóstico de Porfiria Aguda Intermitente.
Esta es la más frecuente de las porfirias, en algunas
regiones su prevalencia se estima en (1/10 000)9 respecto al
resto de las porfirias hepáticas agudas. Es importante
señalar que en este tipo de porfiria la actividad enzimática
no resulta esencial para confirmar el diagnóstico ya que los
valores de actividad de enfermos y sanos se pueden
superponer8 o sea que alrededor de 90% de los pacientes
muestran un 50% de la actividad normal de la porfobilinógeno
deaminasa.13,14
Habitualmente las crisis porfíricas suelen
desencadenarse por el uso de algunos medicamentos, drogas
ilícitas y lícitas (alcohol), el embarazo, el período
premenstrual, las infecciones, el estrés y el ayuno.15,16
Por los antecedentes de la ingestión de bebidas alcohólicas
y la paciente estar en el período premenstrual pensamos que
estas fueron las causas que desencadenaron la crisis
porfírica y que pudo haber estado empeorada por el uso
adicional de la carbamazepina.
Un aspecto que merece atención especial en
esta paciente lo constituye la afectación hepática la cual
ocurre con más frecuencia en la variedad Variegata de las
porfirias hepáticas agudas. Sin embargo, varios autores han
señalado elevación ligera de las enzimas hepáticas en la PAI
aunque es infrecuente, y se precisa que pueden existir
necrosis focal, leve y centrolubulillar, con cambios grasos,
con fluorescencia hepática negativa como los descritos en
esta paciente.17
Para los clínicos el diagnóstico de Porfiria
Aguda Intermitente cobra gran importancia no solo porque es
tratable, sino porque la sintomatología que presenta la
paciente puede conllevar al uso de medicamentos que son
reconocidos como desencadenantes potenciales de crisis
porfírica (medicamentos inseguros) y por tanto deben ser
evitados. Es de gran ayuda ofrecerle la lista completa de
medicamentos inseguros y los seguros a familiares y
pacientes con el objetivo de evitar las crisis porfíricas
iatrógenicas.
Conclusiones
La Porfiria Aguda Intermitente es una causa poco usual de
convulsión aguda sintomática pero ante la asociación a
disautonomía, dolor abdominal, síntomas psíquicos y orinas
oscuras se impone pensar en su diagnóstico debido a que
puede evitarse el desenlace fatal a la que puede conllevar
una crisis porfírica.
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