Volumen 17, Número 1-3, 2008

 
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                    ARTICULO DE REVISIÓN                   

Terapia Celular en la Enfermedad de Parkinson

Dr. Óscar Arias-Carrión1

 

1 Experimental Neurology, Philipps-University Marburg, Germany

 

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Resumen

En la Enfermedad de Parkinson, las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra degeneran, lo que trae como consecuencia un déficit de dopamina en sus áreas de proyección. Estas alteraciones histológicas y neuroquímicas se traducen, la mayoría, en los trastornos motores que presentan los pacientes parkinsonianos. Las estrategias terapéuticas actuales se basan en fármacos que mejoran la neurotransmisión dopaminérgica. Este enfoque terapéutico tiene efectos secundarios a largo plazo, como fluctuaciones de la respuesta motora y discinesias. El trasplante de células dopaminérgicas fetales ha demostrado una mejoría de los síntomas clínicos. Actualmente, se desarrollan nuevas estrategias terapéuticas para estimular un reemplazo neuronal endógeno a partir de precursores neuronales presentes en el cerebro adulto. Este trabajo resume los estudios que muestran el potencial de la terapia celular en la enfermedad de Parkinson.

Palabras clave: Enfermedad de Parkinson, Neurogénesis, Células troncales, Dopamina, Terapia celular, Medicina regenerativa.

Abstract

The pathological hallmark of Parkinson’s disease is a gradual loss of nigrostriatal dopamine-containing neurons and is responsible for cardinal motor symptoms of the disease. Current therapeutic strategies are mostly based on pharmacological enhancement of the dopaminergic neurotransmission. This therapeutic approach has several long-term side effects, such as dyskinesias and fluctuations of response and is therefore limited in its use. Transplantation of fetal dopaminergic precursor cells has provided the proof that a cell replacement therapy can ameliorate clinical symptoms in affected patients. Novel therapies aiming at a stimulation of an endogenous dopamine production within the brain at a continuous rate might provide a more physiological and elegant way to overcome the dopaminergic deficiency in parkinsonian brains. This article will review recent studies demonstrating the potential of these alternative cell graft sources for treating Parkinson’s disease.

Key words: Parkinson’s disease, Neurogenesis, Stem cells, Dopamine, Cell therapy, Regenerative medicine.

 

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Introducción

El trasplante intracerebral se define como el implante de tejido vivo neuronal o no neuronal en el sistema nervioso central de un huésped. El primer trasplante de tejido nervioso fue reportado por W. Gilman Thompson en 1890.1 El análisis histológico del tejido trasplantado, fue el objetivo principal de los estudios durante los siguientes 70 años (tabla 1). Una nueva etapa de esta investigación comenzó en la década de 1960, cuando se describieron sus efectos funcionales, primero en reemplazos hormonales2 y posteriormente en un modelo de la enfermedad de Parkinson.3,4

Poco después, se demostró la recuperación del ritmo circadiano inducido por el trasplante del núcleo supraquiasmático,5 así como la reversión del hipogonadismo determinado genéticamente, en un ratón mutante, a consecuencia del trasplante heterotópico de bulbo olfatorio accesorio.6 Estudios recientes han demostrado que el tejido nervioso trasplantado sobrevive, se integra en el cerebro del huésped e induce una recuperación funcional en modelos animales de diversas enfermedades neurodegenerativas humanas, como la enfermedad de Parkinson, Huntington, Alzheimer y Narcolepsia.7-9

Por otro lado, en los últimos años se ha demostrado que el cerebro adulto de mamíferos mantiene la capacidad de generar nuevas neuronas a partir de células troncales/progenitoras neuronales.10 Las nuevas neuronas, se integran a las redes preexistentes a través de un proceso denominado neurogénesis en el cerebro adulto.10 Este descubrimiento, ha modificado nuestra comprensión de cómo el sistema nervioso central funciona en la salud y en la enfermedad.11 Hasta ahora, se ha realizado un gran esfuerzo para descifrar los mecanismos que regulan la neurogénesis en el adulto, lo cual podría permitirnos realizar un reemplazo neuronal endógeno en la enfermedad de Parkinson y en diversos trastornos neurológicos.10-12

Terapia celular en modelos experimentales de la Enfermedad de Parkinson

Desde su inicio, la mayoría de las investigaciones realizadas sobre trasplantes de tejido nervioso, tanto clínicos como básicos, se han relacionado con la enfermedad de Parkinson.11 Diversos estudios han caracterizado el tejido dopaminérgico trasplantado, su capacidad para integrarse a las redes neuronales preexistentes, así como su potencialidad para corregir el déficit de dopamina en el estriado lesionado.7,13 Perlow y col., implantaron sustancia nigra fetal en el estriado de ratas hemiparkinsonianas.14 En este trabajo, se reportó una mejoría significativa en el déficit motor de las ratas trasplantadas. Otros estudios, mostraron resultados similares con otras técnicas y tejidos.13 Por ejemplo, Freed y col., reportaron el autotrasplante de médula suprarrenal, observando una recuperación funcional en los animales trasplantados.15

Tabla 1: Historia de los trasplantes intracerebrales.

En la década de los 80, la mayoría de los estudios realizados, utilizaron como estrategia para inducir la recuperación de la asimetría motora, tejido o células cultivadas obtenidas de la médula suprarrenal y sustancia nigra fetal, así se demostró una superioridad funcional de la sustancia nigra fetal con respecto a las células de la médula suprarrenal.13 Sin embargo, los problemas políticos y éticos de este tipo de donación que aún persisten en la clínica, dificultaron su aplicación. Por ello, el tejido obtenido de la médula suprarrenal demostró una mayor disponibilidad, además de sus ventajas inmunológicas, por lo que se desarrollaron rápidamente ensayos clínicos. La idea de utilizar médula suprarrenal en el modelo animal de la enfermedad de Parkinson, se basó en el conocimiento previo de que las células cromafines sintetizan y liberan catecolaminas.15 Recientemente, se ha utilizado tejido nervioso periférico, células tumorales encapsuladas, líneas celulares modificadas genéticamente y células troncales embrionarias.7

Tabla 2: Tejidos Trasplantados en pacientes con Enfermedad de Parkinson.

Trasplantes en pacientes con Enfermedad de Parkinson

La aplicación clínica de los trasplantes neuronales se ha enfocado principalmente en la Enfermedad de Parkinson.16 Otras patologías, en las cuales se han realizados trasplantes en humanos son: enfermedad de Huntington,17 dolor crónico,18 y esquizofrenia.19

El trasplante se ha considerado como una nueva estrategia terapéutica en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson, porque: 1) Se asocia con una degeneración selectiva de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra 2) La terapia de reemplazo dopaminérgico proporciona beneficios clínicos considerables. 3) Hay un área bien definida para realizar el trasplante. 4) Los implantes de células dopaminérgicas mejoran parcialmente la conducta observada en los modelos animales de la enfermedad de Parkinson.

Trasplantes de médula suprarrenal

Los primeros pacientes parkinsonianos que recibieron trasplante autólogo de médula suprarrenal tuvieron una respuesta muy pobre.20 Posteriormente, el trasplante se puso en contacto con el líquido cerebroespinal, lo que incrementó probablemente la sobrevida del implante e indujo una mejoría significativa de la rigidez y la acinesia,21 esta mejoría persistió un año después de la cirugía.22 Este procedimiento propuesto en México, ha sido utilizado por varios grupos en el mundo, obteniéndose resultados variables (tabla 2). Diferentes cambios clínicos se han descrito en un número considerable de pacientes parkinsonianos que han recibido trasplante de médula suprarrenal.23-28 Esta mejoría clínica desaparece después de 1 a 2 años del trasplante,22 sin embargo, la autopsia realizada a algunos pacientes trasplantados, ha revelado que las células sobreviven por largos periodos.29

Trasplante de tejido fetal

Las técnicas utilizadas para el trasplante de tejido fetal son: microcirugía abierta y cirugía estereotáxica.30-31 El tejido fetal en todos los casos se ha obtenido de abortos electivos. Estos estudios han mostrado que las células fetales implantadas en el cerebro de pacientes parkinsonianos sobreviven 8 años después de la cirugía, ayudando a mejorar el temblor debilitante de la enfermedad (tabla 2). A pesar de la mejoría funcional observada, el uso en humanos de tejido nervioso embrionario genera varios problemas, en particular, la dificultad para adquirir tejido suficiente para el implante (6-12 fetos por paciente), así como todos los problemas éticos asociados con el uso de tejido fetal humano obtenido de abortos. En la mayoría de los países, el uso de este tejido no se permite o existen muchas restricciones.

En resumen, como se observa en la tabla 2, desde los primeros reportes a finales de los años ochenta hasta la fecha, han sido trasplantados aproximadamente unos 500 pacientes parkinsonianos en todo el mundo, y de ellos se ha obtenido un promedio de 30-40% de resultados benéficos, el resto ha tenido efectos nulos o una mejoría modesta. Los resultados en general sugieren que los trasplantes celulares al sistema nervioso son una alternativa en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.13

Figura 1: Terapia celular en el modelo animal de la 6-OHDA. La figura ilustra las principales líneas celulares utilizadas para revertir la asimetría motora inducida por la pérdida de las neuronas dopaminérgicas de la SNc en roedores.

Células cromafines como material de trasplante

Con base en estos resultados, se continúan desarrollando métodos para que las células de la médula suprarrenal se utilicen como una fuente de células dopaminérgicas.32,33 Algunas de estas estrategias, van dirigidas a incrementar la sobrevida del implante proporcionando factores de crecimiento y/o realizando co-trasplantes con tejidos que proporcionen factores tróficos.32

Respecto a las células cromafines (CCs) presentes en la médula de la glándula suprarrenal, se conoce que poseen la capacidad de diferenciarse in vitro en células tipo neuronal conservando su naturaleza catecolaminérgica.34,35 Esta diferenciación se incrementa cuando se cultivan en presencia de factor de crecimiento neuronal (NGF).36 Además, se ha reportado que otros procedimientos inducen efectos similares a los observados con NGF.37 La estimulación con campos magnéticos de extrema baja frecuencia (CM-EBF, <100 Hz)38 también induce la diferenciación neuronal de las CCs.39 Las CCs tratadas con CM-EBF presentan extensiones neuríticas con varicosidades y numerosos neurotúbulos.40

Los niveles de catecolaminas determinados por cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) in vitro muestran que las CCs tratadas con CM-EBF liberan más dopamina que las no tratadas, las CCs no tratadas liberan más adrenalina, en ambos casos la liberación de noradrenalina no cambió.41 La entrada de Ca2+ a través de canales voltaje dependientes tipo-L, es responsable del crecimiento de los procesos neuríticos mediados por CM-EBF,42 lo cual se demostró al inhibir su desarrollo con nifedipina (bloqueador específico de los canales tipo-L de Ca2+), mientras que la administración de Bay K-8644 (agonista de los canales tipo-L de Ca2+) incrementó el porcentaje de células tipo neuronal, además de aumentar la longitud de las extensiones neuríticas en presencia de CM-EBF.

La capacidad de las CCs para diferenciarse en células tipo neuronal al ser expuestas a CM-EBF, se ha demostrado en CCs de ratas recién nacidas,39 y en CCs humanas.33 Con base en estos conocimientos, se indujo la diferenciación de CCs de ratas con CM-EBF y posteriormente, se implantaron en ratas con lesión unilateral de la vía nigroestriatal, observándose una disminución en la asimetría motora inducida por la lesión.39

Por otro lado, la eficacia de las CCs diferenciadas con CM-EBF se ha probado recientemente en una paciente con EP.33 En este estudio, el tejido suprarrenal se obtuvo de un donador cadavérico de 14 años, las CCs se cultivaron y estimularon durante 10 días con CM-EBF. Posteriormente, las células diferenciadas se resuspendieron e implantaron utilizando cirugía estereotáxica en la cabeza del núcleo caudado de la paciente. Posterior al trasplante, se observaron cambios motores significativos sobre todo en el temblor y la rigidez, así como una reducción en una tercera parte de la administración de L-DOPA. También se realizó el seguimiento con tomografía por emisión de positrones (PET-Scan) antes y 7 meses después del trasplante. Este estudio reveló un incremento en los receptores tipo D2 a dopamina y en el metabolismo de la glucosa después del trasplante. En conclusión, este estudio preliminar sugiere que las CCs diferenciadas con CM-EBF, pueden ser utilizadas como material de trasplante en pacientes parkinsonianos.

Células troncales neuronales en el cerebro adulto

La neurociencia había mantenido desde Ramón y Cajal, que el cerebro adulto de mamíferos era un órgano sofisticado, pero condenado a un declive inevitable por el tiempo, incapaz de generar nuevas neuronas o regenerar después de una lesión.43 En la última década, se ha demostrado repetidamente la presencia de neurogénesis en el cerebro adulto de mamíferos, incluido el humano.10-12 Este descubrimiento, ha modificado nuestra comprensión de cómo el SNC funciona en la salud y en la enfermedad.44-46 La neurogénesis, proceso que involucra la generación de nuevas neuronas, se ha demostrado en el hipocampo y en el bulbo olfatorio de mamíferos adultos.10-12 Los precursores primarios se han identificado en zonas especializadas denominadas nichos neurogénicos.10-12 Una población de células troncales/progenitoras neuronales persiste a lo largo de toda la vida, las cuales una vez que se diferencian, se integran a las redes neuronales existentes.10-12,44,46 Esta capacidad del cerebro adulto, ha despertado un gran interés por las potenciales aplicaciones terapéuticas en la enfermedad de Parkinson44,48 y diversos trastornos neurológicos.11

Conclusiones

La pérdida de neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra es una característica predominante de la enfermedad de Parkinson.49 Por lo cual, tejido embrionario de esta región, rico en neuroblastos dopaminérgicos, se ha implantado en el estriado de pacientes con esta enfermedad. Estos ensayos clínicos, apoyan la hipótesis de utilizar como estrategia el reemplazo celular en el cerebro humano. Sin embargo, existen implicaciones éticas y políticas para el empleo rutinario en la clínica de células o tejido humano. Los problemas se incrementan cuando el tejido proviene de una pequeña región del cerebro en desarrollo, como la sustancia nigra. Por lo cual, el desarrollo de técnicas para expandir las células troncales/progenitoras neuronales adultas representa una posible solución. Estas células troncales pueden ser cultivadas en el laboratorio por largos periodos y ser diferenciadas en neuronas o glía cuando se requiera.

Estudios in vitro e in vivo han demostrado que las células troncales/progenitoras neuronales adultas son capaces de diferenciarse en neuronas dopaminérgicas. Por ello, para poder desarrollar nuevas estrategias terapéuticas basadas en la modulación de los nichos neurogénicos adultos, es necesario terminar de comprender estos microambientes, así como su regulación sistémica. La comprensión integral permitirá general nuevas estrategias terapéuticas que permitan enfrentar la enfermedad de Parkinson y diversos trastornos del sistema nervioso central.

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Editora: Dra.  Rocío Santibáñez

Dirección: Clínica Kennedy, Sección Gamma, Oficina 102.

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