Introducción

La caracterización del lenguaje como un fenómeno biológico se ha llevado a cabo siguiendo fundamentalmente dos itinerarios prospectivos diferentes aunque necesariamente complementarios. Por un lado, se ha prestado una particular atención a la dilucidación de las características estructurales y funcionales de lo que ha venido a llamarse el órgano del lenguaje,1 merced fundamentalmente a los análisis neuroanatómicos y conductuales individualizados de pacientes disfásicos y a la utilización de técnicas de análisis no invasivas (PET, fMRI, ERPs, EEG, MEG, etc.). La conclusión más significativa al respecto ha sido la constatación de la inexistencia de una correlación plenamente concluyente entre la organización funcional del cerebro y una especialización histológica correlativa. Más bien, lo que parece existir son patrones recurrentes de activación neuronal en respuesta a las demandas de tipo lingüístico, de tal manera que, se ha propuesto que en la organización del cerebro existe una modularidad fisiológica o funcional, de ahí la metáfora del órgano del lenguaje. Este módulo (funcional) lingüístico cambiaría, hasta cierto punto, de localización anatómica expandiéndose y contrayéndose durante el desarrollo del individuo, en respuesta a los daños físicos producidos en las supuestas áreas convencionalmente asociadas al lenguaje; y, en función de las modificaciones que tienen lugar en las condiciones ambientales (lingüísticas) en que se desenvuelve dicho individuo. Por consiguiente, lo específicamente lingüístico en términos neuronales, sería el programa de interconexión único que pone en relación diversas estructuras neuronales que, lejos de erigirse en sistemas autónomos encargados de la resolución de tareas lingüísticas específicas, constituyen más bien subcomponentes de mecanismos de computación que se emplean en el procesamiento de información y en la resolución de tareas de muy diversos tipos, incluidas las relacionadas con el lenguaje.2

Por otro lado, atendiendo las evidencias procedentes fundamentalmente del análisis de las lenguas naturales y de su proceso de adquisición, se ha venido sugiriendo desde el propio ámbito de la Lingüística que el lenguaje tendría un carácter innato, es decir, que su adquisición sólo sería posible merced a un conocimiento gramatical a apriorístico, que sería el resultado de la actividad de determinados circuitos neuronales y cuyo desarrollo se encontraría programado genéticamente.3,4 Ciertamente, la controversia generada por esta hipótesis entre los propios lingüistas (también entre los especialistas de otras áreas) ha llevado a desarrollar escenarios alternativos, esta vez de carácter eminentemente funcionalista, en el sentido de que sugieren en la línea de lo apuntado anteriormente, que los circuitos neuronales desempeñan realmente tareas que son sustancialmente las mismas, aunque al mismo tiempo presentan la capacidad de integrarse en sistemas funcionales de diferente naturaleza, uno de los cuales sería el lenguaje.2,5 Las propuestas más recientes del propio Chomsky6-8 reflejan también este tipo de ideas, puesto que conciben al lenguaje como una suerte de interfaz entre los dispositivos responsables de la percepción y la motricidad, y los sistemas cognitivos responsables del pensamiento; en consecuencia, lo específicamente lingüístico se habría visto reducido notablemente y quizás consistiría tan sólo en la capacidad novedosa de que el sistema computacional opere de forma recursiva.

Sea como fuere, y en tanto que el lenguaje se desarrolla y permanece como una entidad definida (y definible), reconocible y describible en el individuo adulto, resulta plausible que el patrón inicial de organización general de los centros neuronales implicados en el procesamiento lingüístico esté prefijado desde antes del nacimiento,9 de modo que dicho patrón no dependa exclusivamente de la experiencia, sino también del modo en que determinadas moléculas señalizadoras y la propia actividad neuronal autogenerada regulen la migración neuronal, el crecimiento de axones y dendritas, y el establecimiento de un patrón general de interconexión sináptica (aunque este patrón tendría un carácter tan general –las neuronas del tipo X han de conectarse con las de la clase Y– que es poco probable que acabase surgiendo una arquitectura neuronal plenamente operativa, de ahí la importancia crucial que revisten los estímulos externos).10 Resulta evidente que en relación con esta anticipación en el desarrollo o anticipación ontogenética,9 los genes desempeñan un papel fundamental, de ahí el interés reciente por identificar y caracterizar estructural y funcionalmente los factores genéticos que parecen estar relacionados con diversos síndromes, enfermedades, patologías o afecciones hereditarias en las que el lenguaje se ve afectado en principio de modo exclusivo (para una revisión, vid.11-14). Sin embargo, la facultad del lenguaje no es únicamente el resultado de la puesta en marcha de un programa codificado genéticamente, sino que para el correcto desarrollo y funcionamiento del órgano del lenguaje también resultan relevantes otros tipos de información “innata,” al margen de la que suponen los genes como la que implican determinados principios y leyes que determinan la autoorganización de los sistemas orgánicos,8,15 la que se hereda por vía materna, la de carácter epigenético y, desde luego, la que supone el propio contexto molecular y ontogenético.

Es en este contexto en el que debe contemplarse con gran interés el efecto que sobre la capacidad de procesamiento lingüístico tiene la alteración de algunas de las actividades enzimáticas implicadas en procesos metabólicos cerebrales básicos. En el presente artículo se discute en primer lugar la principal estrategia metodológica susceptible de ser empleada en la localización de los genes relacionados con el lenguaje cuya disfunción da lugar a trastornos metabólicos, a saber, la de la clonación funcional, para pasar seguidamente a caracterizar los principales trastornos metabólicos de carácter hereditario que incluyen entre sus síntomas distintivos alteraciones lingüísticas de diversa entidad y alcance.

La clonación funcional:

Una herramienta metodológica para la identificación de los genes implicados en trastornos lingüísticos de origen metabólico.

Puesto que el lenguaje, definido en los términos propuestos en este trabajo, parece ser una capacidad exclusivamente humana, y ante la inaceptabilidad ética de recursos para el análisis de mutaciones provocadas de forma discrecional en secuencias génicas que se sospecha que pueden estar involucradas en el proceso, la determinación de los genes implicados en el desarrollo del órgano del lenguaje pasa por la identificación de aquellos que se ven presumiblemente alterados cuando se produce una disfunción de dicho “órgano.”

En aquellos casos en los que la caracterización clínica de un síndrome de carácter hereditario incluye entre sus síntomas distintivos algún tipo de trastorno lingüístico, pero también la presencia, o la acumulación o degradación anormales de un determinado compuesto biológico, que suele ser la causa principal del mismo, una estrategia metodológica habitual para la identificación del gen (o los genes) afectado(s) es la denominada clonación funcional. En la clonación funcional se parte de la caracterización bioquímica del compuesto biológico que se acumula o se degrada de forma anómala, y cuya ruta biosintética o catabólica se conoce habitualmente a nivel bioquímico y/o genético en otros organismos. En estos casos, la clonación pasa por recurrir al escrutinio de genotecas de ADNc o genómicas humanas utilizando sondas heterólogas generadas a partir de determinados fragmentos de las secuencias de los genes que en otros organismos codifican las enzimas que forman parte de la ruta metabólica afectada. Si, por el contrario, sólo se ha logrado caracterizar bioquímicamente la proteína en cuestión, pero se desconoce la secuencia del gen responsable de su biosíntesis en otros organismos, resultará necesario proceder al escrutinio de genotecas de expresión.12

A continuación se recogen brevemente las peculiaridades neurológicas, cognitivas, psiquiátricas y moleculares más significativas de aquellas afecciones metabólicas de carácter hereditario que comprometen, en mayor o menor grado, la capacidad de procesamiento lingüístico del individuo, prestando una atención particular al modo en que se produce específicamente la disfunción del órgano del lenguaje. Conviene precisar que, si bien la mayoría de los genes implicados en dichos trastornos se han identificado mediante el paradigma de la clonación funcional, en algunos casos lo han sido siguiendo una metodología alternativa, como el escrutinio de EST (del inglés, Expressed Sequence Tags, fragmentos de secuencia expresados), el escrutinio de genotecas de ADNc correspondientes a determinados estados patológicos o condiciones fisiológicas, la clonación comparativa (en la que se parte del análisis de genes previamente identificados y caracterizados en otros organismos, cuya mutación da lugar a alteraciones neurológicas y a trastornos cognitivos parecidos a las de los estudiados –fenotípicamente– en el ser humano) o la clonación posicional (que, en ausencia de cualquier conocimiento previo sobre la actividad biológica de la proteína codificada por el gen afectado o sobre las causas moleculares de un trastorno análogo u homólogo en otras especies, busca asociar el fenotipo lingüístico anómalo a un fragmento cromosómico concreto, que se desea lo más pequeño posible, el cual posteriormente se secuencia, con objeto de determinar la naturaleza y la estructura del gen o de los genes contenidos en el mismo y, por extensión, de los productos génicos derivados de ellos).

Principales trastornos metabólicos que afectan al lenguaje

Homeostasis hormonal. La hormona tiroidea desempeña un papel fundamental en la regulación fisiológica del desarrollo del cerebro y sus niveles parecen correlacionarse con el grado de desarrollo, en términos ontogenéticos y filogenéticos, de las habilidades cognitivas superiores. Así, por ejemplo, los niveles de la hormona tiroidea son más elevados en el plasma de los primates en comparación con otras especies de mamíferos.16 Por otro lado, la resistencia a la hormona tiroidea, motivada por la insensibilidad de la pituitaria y de los tejidos periféricos a la misma, se manifiesta fenotípicamente en forma de diversas alteraciones del lenguaje. Se han detectado hasta veinte mutaciones en la región del gen THRB, localizado en 3p24.3, que codifica el dominio de unión a la hormona del receptor de tipo β. Dichas mutaciones se agrupan fundamentalmente en dos de los exones del gen, si bien los individuos que presentan, en particular, mutaciones que afectan al exón 9, que codifica el subdominio tau/dimerización, parecen poseer una discapacidad lingüística más acusada (la cual se manifiesta en forma de problemas articulatorios más graves y/o un menor cociente intelectual) con respecto a aquellos que presentan mutaciones en el exón 10, que codifica el subdominio L2 del receptor. Como suele ser normal en este tipo de trastornos, el ambiente condiciona de forma sustancial la manifestación fenotípica de estas mutaciones.17

Metabolismo de los azúcares. El metabolismo de los azúcares parece desempeñar un papel fundamental en la correcta organización y el adecuado funcionamiento de los centros neuronales relacionados con el lenguaje.

• El caso más extremo a este respecto lo constituye seguramente el que concierne al metabolismo de la manosa. Las mutaciones en el gen POMT1, localizado en 9q34.1,18 o en el gen POMT2, localizado en 14q24.3,19 que codifican sendas proteínas homólogas a la O-manosiltransferasa de Saccharomyces cerevisae, dan lugar al denominado síndrome de Walker-Warburg,20,21 entre cuyos síntomas más característicos se encuentra la aparición de una lisencefalía (aunque en ausencia de microcefalia, a diferencia de lo que sucede en el caso de la mutación del gen LIS122), de una citoarquitectura cerebrocortical anormal y de numerosas heterotopías en la neuroglía.23-26 En general, la muerte suele sobrevenir antes del primer año de vida. No obstante, existe una forma más leve del trastorno, asociada a la presencia de distrofia muscular, que recibe la denominación de distrofia muscular congénita de Fukuyama, en la cual el desarrollo prosigue de forma más o menos normal, de manera que el niño es capaz de adquirir el lenguaje y no presenta anomalías cerebrales graves, aunque sí un retraso mental significativo.27 La O-manosilación es una de las modificaciones más importantes que sufren las proteínas en los organismos eucarióticos.28,29 Durante el desarrollo embrionario del ratón el gen Pomt1 se expresa abundantemente en el tubo neural, en el ojo y en el mesénquima, que son también las zonas preferentes de expresión en el caso del ser humano; su inactivación completa resulta letal en fases muy tempranas de la embriogénesis.30 El síndrome de Walker-Warburg también se ha asociado con la mutación en el gen FKRP, localizado en 19q13.3, que codifica una proteína relacionada con la fukutina.31 Del mismo modo, un fenotipo semejante se ha asociado con la mutación del gen FCMD, localizado en 9q31, que codifica la propia fukutina.32

• La mutación del gen GLUT1 (SLC2A1), que codifica un transportador de glucosa, da lugar a diversos trastornos a nivel neurológico, que incluyen una encefalopatía asociada al desarrollo, convulsiones, microcefalia y espasticidad, así como diversos tipos de sucesos paroxismales, mientras que en lo que concierne específicamente al desarrollo cognitivo, suele advertirse un cierto retraso en el aprendizaje, que afecta en determinados casos al lenguaje y al habla.33 La mutación del gen parece interferir en el normal desarrollo y/o funcionamiento de los sistemas piramidal, extrapiramidal y cerebelar.33 El patrón de herencia del síndrome es autosómico dominante.34 El gen está localizado en 1p35-p31.3 y la proteína que codifica se encarga del transporte de glucosa al interior del cerebro a través de la barrera hematoencefálica.35

• En la galactosemia clásica la excesiva acumulación de galactosa, que se debe a la existencia de una mutación puntual (Q188R) en el gen GALT, que codifica la galactosa-1-fosfato uridiltransferasa y que se encuentra localizado en 9p13,36 va asociada, entre otros síntomas, a una dispraxia verbal.37 Por su parte, la UDP-galactosa-4-epimerasa, que cataliza la interconversión entre UDP-galactosa y UDP-glucosa, así como la epimerización de UDP-N-acetilglucosamina en UDP-N-acetilgalactosamina,38 está codificada por el gen GALE, localizado en el cromosoma 1 (1p36-p35).39 Se ha descrito que la mutación de este gen da lugar, entre otros síntomas, a un déficit motor y mental, que origina un retraso general en el desarrollo del lenguaje y de otras habilidades cognitivas.40 También Alano et al.,41 han asociado la existencia de un retraso motor y lingüístico a la presencia de dos mutaciones en la secuencia de este gen.

• Finalmente, merece la pena comentar el caso de los ácidos siálicos y su importante papel en el desarrollo del sistema nervioso. La enfermedad de Salla aparece como consecuencia de una mutación del gen SLC17A5 (que se ha clonado posicionalmente), localizado en 6q14-q15, el cual codifica una sialina, una molécula transmembranal que presenta una elevada homología con otros transportadores de membrana42 y que está involucrada en el almacenamiento de ácidos siálicos. La enfermedad de Salla es un proceso neurodegenerativo que puede dar lugar a una regresión cerebelosa y cuyos síntomas comienzan a manifestarse al cabo del primer año de vida, de manera que, en lo que atañe específicamente al lenguaje, éste termina estando ausente por completo en la edad adulta, fenómeno que va asociado a una disminución particularmente evidente del nivel de inteligencia.43 Parece plausible que la pérdida de la función cerebelosa se encuentre en la base de la degradación lingüística (y motora) asociada a este síndrome. No en vano, el cerebelo es un componente fundamental de la memoria de trabajo verbal y durante el procesamiento del lenguaje parece funcionar a modo de interfaz entre éste último y otros dominios cognitivos que son necesarios para su correcto funcionamiento, como el aprendizaje implícito o la memoria explícita.44 Por otro lado, y desde un punto de vista filogenético, merece la pena reseñar que los cambios acaecidos a lo largo de la historia evolutiva de los homínidos, en lo que atañe al perfil bioquímico de este grupo de moléculas glucídicas en los tejidos cerebrales, podrían estar relacionados con determinadas variaciones que se han producido en la macroarquitectura cerebral (en particular, con un incremento del tamaño del cerebro) y que constituirían un prerrequisito para la aparición del lenguaje.45 Así, en particular, se ha constatado que el gen CMAH, localizado en 6p21.32, que codifica una CMP-ácido siálico hidroxilasa encargada de la síntesis de CMP-ácido N-glicolilneuramínico (CMP-NeuGc) a partir de CMP-ácido acetilneuramínico (CMP-Neu5Ac) (el cual resulta necesario para la transferencia de residuos de ácido N-glicolilneuramínico [Neu5GC] a las glicoproteínas [46,47]), se habría inactivado poco antes del primer proceso de expansión cerebral que tuvo lugar en el género Homo, hace entre 2,1 y 2,2 millones de años, lo que habría sucedido como consecuencia de una mutación que habría originado un cambio de fase en su secuencia codificadora (48). La ausencia de la actividad CMP-ácido siálico hidroxilasa en el cerebro provoca seguramente una susceptibilidad diferencial a aquellos patógenos que reconocen el Neu5Gc para acceder al interior de la célula, pero probablemente modifica también la función de determinadas glicoproteínas cerebrales, afectando al desarrollo de este órgano. Del mismo modo, en el homo sapiens existen variantes exclusivas de determinadas moléculas capaces de unirse a los ácidos siálicos, en particular, de un determinado tipo de siglecs (lectinas semejantes a inmunoglobulinas de unión al ácido siálico; en inglés, sialic acid-binding inmunoglobulin-like lectins); en el resto de los primates este tipo de moléculas se unen de forma preferente precisamente al Neu5Gc.

Metabolismo de glucoesfingolípidos. Por sus repercusiones neurocognitivas, presenta una particular relevancia la alteración del metabolismo de los gangliósidos. Los gangliósidos son glucoesfingolípidos que contienen ácidos siálicos y desempeñan diversas funciones biológicas de gran importancia en el sistema nervioso, entre las que pueden destacarse la estabilización cerebral y la consecución de una correcta interacción entre las neuronas y las células gliales.49-50 El tipo y la abundancia de gangliósidos varía de unas zonas a otras del cerebro, así como durante las diferentes etapas de la ontogenia cerebral.51,52 La molécula precursora para la biosíntesis de la mayoría de los gangliósidos es el GM3 (sialosil-lactosilceramida).

• La mutación del gen SIAT9 (ST3GAL5), localizado en 2p11.2, da lugar a un trastorno conocido como síndrome epiléptico infantil de los Amish, que se caracteriza por la presencia de convulsiones y por una detención del desarrollo, y, desde el punto de vista cognitivo, por la ausencia de lenguaje hablado, que podría ir asociada a una atrofia cerebral difusa en la etapa adulta.53 El gen codifica una ST3 β-galactósido α-2,3-sialiltransferasa 5, una proteína de membrana tipo II localizada en el aparato de Golgi y encargada de la síntesis de GM3 a partir de lactosilceramida.54 Los individuos afectados por la mutación del gen carecen de GM3 y de todos sus derivados metabólicos, y presentan, consecuentemente, niveles anormalmente elevados de lactosilceramida.

• Del mismo modo, la mutación del gen GALC, localizado en 14q.31, da lugar a diversos trastornos neurológicos, que pueden afectar al desarrollo y al funcionamiento psicomotor, y que se deben a la desmielinización de los axones que constituyen la materia blanca del sistema nervioso central y periférico.55-57 El gen codifica una galactosilceramidasa, una enzima lisosómica implicada en el catabolismo del principal componente lipídico de la mielina, la galactosilceramida.58,59

Metabolismo de la creatina. El metabolismo de la creatina parece tener también una gran importancia para el correcto funcionamiento del sistema nervioso central. La mutación del gen SLC6A8, localizado en Xq28 y que codifica un transportador de creatina-fosfocreatina, suele dar lugar a una ausencia de creatina en el cerebro. La severidad de la afección depende, lógicamente, del sexo del paciente, de forma que en los individuos masculinos aparece un retraso mental más acusado que en los femeninos heterocigóticos. Frecuentemente, el retraso mental va asociado a diversos problemas articulatorios60,61 y lingüísticos.62

Metabolismo de la carnitina. Una sintomatología parecida se advierte en el caso de la mutación del gen SLC22A5, localizado en 5q31,que codifica un transportador de carnitina dependiente de sodio,63 de manera que la disminución en los niveles de carnitina endógena conlleva, entre otros trastornos, la existencia de un retraso cognitivo que compromete al lenguaje y que, en general, remite con un aporte del compuesto deficitario en la dieta.64

Metabolismo de los lípidos. Respecto al metabolismo lipídico, conviene señalar que la ausencia de actividad del 7-dehidrocolesterol reductasa parece ser la causa del denominado síndrome de Smith-Lemli-Opitz (SLOS),65 caracterizado, entre otros síntomas, por un retraso cognitivo y por trastornos lingüísticos de distinta gravedad.66,67 El gen correspondiente, denominado DHCR7, se ha localizado en el cromosoma 11 (11q12-q13)68 y se expresa fundamentalmente en las glándulas adrenales, el hígado, los testículos y el cerebro. La enzima que codifica se encarga del penúltimo paso de la biosíntesis de los esteroles.69 Se ha sugerido que los síntomas característicos del trastorno podrían deberse a un incorrecto funcionamiento de diversas proteínas responsables del control de la embriogénesis, algunas de las cuales sólo son funcionales si se modifican postraduccionalmente añadiéndoles un residuo de colesterol.70 Un ejemplo caso de este tipo sería el de la proteína SHH,71 que constituye una de las señales inductivas responsables del control de la organización y de la morfología del embrión durante las primeras etapas de su desarrollo, desempeñando, en particular, un papel crucial en la morfogénesis de la región ventral del tubo neural72 y en la regulación de los procesos de crecimiento axonal y sinaptogénicos implicados en el establecimiento de los circuitos neuronales.73

Metabolismo del azufre. La sulfocisteinuria está causada por una deficiencia en la enzima sulfito oxidasa. Aunque suele ser letal, se han descrito casos más leves del trastorno que, entre otros síntomas, se caracterizan por un desarrollo mínimo del lenguaje.74 En general, las distintas variantes de la enfermedad se deben a la presencia de diferentes mutaciones puntuales en la secuencia del gen SUOX,75 localizado en 12q13.2.

Metabolismo de los ácidos orgánicos. La 3-α-metilglutaconicaciduria de tipo I está causada por la mutación del gen AUH, que codifica una enoíl-CoA hidratasa y que se encuentra localizado en 9q22.31.76,77 El trastorno está originado por la existencia de niveles anormalmente elevados de ácido 3-α-metilglutacónico y de su derivado el ácido 3-metilglutárico, y cuenta con una manifestación fenotípica muy heterogénea, si bien los casos más leves se caracterizan, entre otros síntomas, por un retraso en el desarrollo del lenguaje, mientras que en los más graves suele existir una atrofia de los ganglios basales y verse afectado el cerebelo,78 que son dos regiones que constituyen una parte fundamental del sustrato neuronal del lenguaje (sobre el papel del cerebelo, vid. supra; sobre la función de los ganglios basales, vid.5). Existen otros tres tipos adicionales de α-metilglutaconicaciduria, causadas por la mutación de genes diferentes. La de tipo II se debe a la mutación del gen TAZ, localizado en Xq2879; mientras que la de tipo III está originada por la mutación del gen OPA3, localizado en 19q13.2-q13.3.80 En general, la gravedad del trastorno y la mayor incidencia de problemas de carácter cognitivo suelen estar asociadas a una mayor concentración de los metabolitos implicados en el mismo, aunque también a la circunstancia de que el gen afectado se exprese en el cerebro. Así, la existencia de un déficit de tipo cognitivo no suele ser habitual en las metilgluconicacidurias de tipo II y III, en las que la concentración de metilglutaconato y metilglutarato es menor (además, el gen TAZ se expresa únicamente en el músculo cardíaco y esquelético79) En cambio, en la de tipo IV, de la que se desconoce el gen implicado, se advierte en los individuos afectados un retraso psicomotor grave, que suele ir acompañado de una disgénesis cerebelar.81

Metabolismo de los aminoácidos. La alteración del metabolismo de los aminoácidos suele ir también asociada, entre otros síntomas, a una disfunción del órgano del lenguaje.

• Stoppoloni et al.82 han descrito una asociación entre un nivel anormalmente elevado de ornitina endógena y la ocurrencia de diversas anomalías estructurales y funcionales (fundamentalmente oculares y cerebrales) que, entre otras afecciones, dan lugar a un retraso mental leve, el cual va unido a un retraso en la adquisición del lenguaje, así como a diversos defectos articulatorios. El exceso de ornitina se debe a la mutación del gen OAT, localizado en 10q26, que codifica la ornitina aminotransferasa.83 Del mismo modo, la alteración del metabolismo de la glicina da lugar a un trastorno que se denomina encefalopatía glicínica: mientras que las variantes neonatales suelen producir la muerte, se han descrito, asimismo, algunas formas infantiles o atípicas, que sólo aparecen una vez que han transcurrido varios meses de desarrollo normal84 y que suelen caracterizarse por la existencia de agresividad, un retraso mental leve y diversos trastornos lingüísticos, fundamentalmente de índole expresiva.85,86 La encefalopatía glicínica se debe a la mutación de alguno de los cuatro genes que codifican los polipéptidos que integran el sistema enzimático encargado del catabolismo de este aminoácido: el gen GLDC, situado en 9p22, que codifica la proteína P, una enzima con actividad glicina descarboxilasa dependiente de piridoxal fosfato87,88; el gen GCSH, situado en 16q24, que codifica la proteína H, una proteína que contiene ácido lipoico89,90; el gen GCST (AMT), localizado en 3p21.2-p21.1, que codifica la proteína T, una enzima dependiente de tetrafolato con actividad aminometiltransferasa91,92; y el gen GCSL (DLD), localizado en 7q31-q32, que codifica un cuarto componente del complejo aún por caracterizar.

• Por otro lado, la mutación del gen ASPA, localizado en 17pter-p13, da lugar a la denominada enfermedad de Canavan. Se trata de un trastorno neurodegenerativo que afecta fundamentalmente al órgano de Corti,93 si bien el fenotipo depende en gran medida de los niveles de ácido N-acetil-L-aspártico existentes en los tejidos cerebrales. La razón es que el gen codifica una aspartatoacilasa,94,95 encargada de la hidrólisis enzimática del ácido N-acetil-L-aspártico en aspartato y acetato.96 Los trastornos neurológicos ocasionados por la mutación del gen se deben a la existencia de un proceso progresivo de desmielinización axónica y al desarrollo de una leucodistrofia.97,98 Del mismo modo, suele ser característica en esta enfermedad la aparición de una degeneración esponjosa del tejido nervioso, que va acompañada de un aumento anormal del tamaño de los astrocitos, el cual no afecta a las neuronas.99 En los casos más graves lleva a un estado vegetativo y finalmente a la muerte.100 Janson et al.101 han descrito sendos casos en heterocigosis en los que los niveles de N-acetil-L-aspártico eran inferiores a lo esperado (a pesar de que el nivel de actividad enzimática era extremadamente bajo), caracterizados por un trastorno cognitivo y social leve, que no afectaba al lenguaje.

• Finalmente, la fenilcetonuria es un trastorno metabólico que da lugar a un cierto retraso mental y a diversos trastornos de índole cognitiva102; en algunos casos se produce, en particular, una disfunción prefrontal que afecta a la fluidez fonémica y a diversos procesos semánticos, como la capacidad de agrupamiento.103 El trastorno está provocado por la existencia de niveles anormalmente elevados de fenilalanina,104-106 los cuales pueden deberse a diferentes causas,107 aunque una de las más importantes suele ser la ausencia de actividad de la fenilalanina hidroxilasa.108 Esta actividad es compleja, en el sentido de que la enzima responsable consiste en un homotetrámero y de que existen diferentes isoformas de la misma. El polipéptido está codificado por el gen PAH, el cual está situado en 12q24.1.109 Los efectos neurológicos de los niveles anormalmente elevados de fenilalanina en el cerebro no se deben directamente al incremento de este aminoácido (y la concomitante disminución de la concentración de metionina y tirosina), sino a un descenso en la concentración de dopamina, a una disminución de la biosíntesis proteica y a una desmielinización axónica.110 Asimismo, suele advertirse en los individuos afectados un descenso de la transmisión sináptica glutamatérgica, aunque no de la gabaérgica.111 Gassio et al.112 por ejemplo, han encontrado diferencias en las capacidades cognitivas en enfermos fenilcetonúricos (antes y después del tratamiento compensatorio dietario), incluyendo las capacidades expresivas y la memoria verbal, llegando a la conclusión de que estas están disminuidas en comparación con los individuos sanos.

Alteraciones del funcionamiento y del procesamiento lisosomal. Debido a sus peculiares efectos sobre el perfil neurocognitivo, merecen la pena discutir, las repercusiones que tiene la alteración del correcto funcionamiento de determinados orgánulos y procesos subcelulares, en particular, de los mecanismos de almacenamiento lisosomal. En este caso, el trastorno viene causado habitualmente por una anormal acumulación de determinados compuestos dentro del lisosoma, fundamentalmente de azúcares y lípidos, pero también de otro tipo de moléculas con una mayor influencia sobre el funcionamiento del sistema nervioso, como los derivados de los ácidos siálicos.

• La mucolipidosis de tipo IV es un trastorno neurodegenerativo debido específicamente a un defecto en el mecanismo de almacenamiento lisosomal. El proceso de exocitosis resulta de la fusión de los denominados endosomas con los lisosomas, los cuales posteriormente se fusionan con la membrana celular. Este proceso es dependiente de Ca2+. A su vez, el incremento de la concentración local de Ca2+ depende de la presencia de canales específicos, uno de los cuales está codificado por el gen MCOLN1.113,114 En los individuos afectados por esta enfermedad la tasa de fusión de los endosomas y de los lisosomas se ve reducida, al disminuir, debido a la mutación del gen, los niveles de Ca2+,115,116 de forma que se produce una anormal acumulación de mucopolisacáridos y de lípidos en el interior de los lisosomas. El gen MCOLN1 está localizado en 19p13.3-p13.2 y codifica una proteína con seis dominios transmembrana, un canal en poro putativo y una porción carboxiloterminal con un péptido diana lisosomal/endosomal.114 Entre los síntomas neurológicos y cognitivos característicos del trastorno pueden mencionarse los siguientes: un retraso psicomotor, que se hace evidente al final del primer año de vida,117 una regresión precoz del desarrollo,118 o incluso, un retraso del desarrollo acompañado de microcefalia.119 En general, el deterioro cognitivo (entre otras afecciones) suele irse acentuando con el tiempo, de modo que, por ejemplo, el desarrollo cognitivo de los individuos descritos por Chitayat et al.120 habitualmente no supera a los 12-15 meses de vida. Desde el punto de vista lingüístico, resulta interesante la observación realizada por Goldin et al.121 acerca de un individuo afectado de mucolipidosis de tipo IV que carecía de lenguaje hablado, pero que a la edad de cuatro años disponía de un código de veinte signos que le permitía comunicarse con sus progenitores. Del mismo modo, Frei et al.122 determinaron que la totalidad de sus pacientes afectados por el trastorno presentaba depósitos anormales de ferritina en el tálamo y en los ganglios basales (áreas cuya importancia para el procesamiento lingüístico se ha venido subrayando reiteradamente), así como una atrofia cerebelar y cerebral en el caso de los pacientes de mayor edad, en quienes la enfermedad había progresado en mayor medida.

• Un tipo alternativo de patología lisosomal se debe a la mutación del gen NAGA, localizado en 22q11, que codifica una α-N-acetilgalactosaminidasa encargada de la hidrólisis catalítica de los residuos de α-N-acetilgalactosaminil de determinados glicoconjugados en el interior del lisosoma.123,124 La mutación del gen resulta en manifestaciones clínicas fenotípicamente heterogénea, y suelen agruparse bajo el nombre de enfermedad de Schindler, de la que se han descrito tres tipos125: el tipo I que es una clase de distrofia neuroaxonal caracterizada por la presencia de esferoides en las terminaciones de los axones de la materia gris126 y se manifiesta en la infancia en forma de un trastorno del desarrollo que va acompañado de un rápido deterioro psicomotor, que hace que entre los 2 y los 4 años de vida se produzca una regresión de las capacidades lingüísticas del individuo, así como de otras habilidades cognitivas127,128 (aunque vid. también129 para una discusión crítica); el tipo II también se conoce como enfermedad de Kanzaki y se caracteriza por una anormal acumulación de sialoglicopéptidos en el interior del lisosoma, así como por la aparición en el estadio adulto de un angioqueratoma y de un trastorno intelectual leve, detectándose, asimismo, una degeneración neuroaxonal periférica y una atrofia cerebral130,131; el tipo III, por último, es un trastorno intermedio, caracterizado por disfunciones neurológicas que pueden ser leves o moderadas, y que dan lugar a un retraso psicomotor desde los primeros años de vida.132

• Por otro lado, bajo el término clínico de mucopolisacaridosis se engloban diferentes síndromes que tienen causas genéticas dispares. Algunos, como el síndrome de Hurler o el de Scheie, tienen su origen en la ausencia de actividad α-L-iduronidasa, una enzima lisosomal implicada en la degradación de glucosaminoglicanos (GAGs) o mucopolisacáridos. La acumulación de GAGs parcialmente degradados provoca diversas alteraciones en el funcionamiento celular, tisular y orgánico, entre las que Neufeld y Muenzer133 señalan la aparición de un retraso en el desarrollo a partir de los 12-24 meses de vida (de forma que no se supera el correspondiente a los 2-4 años de edad). Esta acumulación de GAGs termina dando lugar a una adquisición incompleta de la competencia lingüística, causada seguramente por el retraso cognitivo general o a la existencia de problemas auditivos y articulatorios. La deficiencia enzimática se debe a la mutación del gen IDUA,134 localizado en la región 4p16.3. Un tipo diferente de mucopolisacaridosis es la mucopolisacaridosis de tipo IIIA, también conocida como síndrome de Sanfilippo de tipo A, causada por la mutación del gen SGSH.135,136 Se trata de un trastorno en el proceso de almacenamiento lisosomal provocado por una degradación inadecuada del heparán sulfato, causada por la ausencia de actividad heparán N-sulfatasa.137 El síndrome se caracteriza, en general, por una degeneración acusada del sistema nervioso central, que comienza entre los dos y los seis años de edad, si bien las alteraciones neurológicas suelen manifestarse a partir de los seis años de vida; la muerte suele producirse hacia los veinte o los treinta años, siendo aparentemente esta variante la más severa.138 Como consecuencia de la degeneración neurológica, suele aparecer precozmente un retraso mental grave, el cual da lugar a alteraciones significativas del comportamiento, a una demencia y a un retraso en el desarrollo lingüístico. El gen SGSH, localizado en 17q25.3, está constituido por 8 exones139 y codifica una N-sulfoglucosamín sulfohidrolasa,140 una de las cuatro enzimas responsables de la degradación del heparán sulfato. El gen presenta un patrón de maduración alternativa, de forma que se han detectado hasta tres transcritos diferentes, de 3.1, 4.3 y 7.1 kb.140

• Por su parte, la mutación del gen MANBA da lugar a la denominada β-manosidosis,141,142 entre cuyos síntomas más habituales se encuentran la hiperactividad y la existencia de un retraso mental, que implica, asimismo, un retraso en la emergencia del lenguaje, advirtiéndose en ocasiones la aparición de tics fónicos.142-144 Si bien no suelen apreciarse habitualmente alteraciones neurológicas,145 en determinadas especies animales el trastorno equivalente suele implicar la existencia de una desmielinización generalizada a nivel del sistema nervioso central y periférico.146 El gen MANBA, localizado en 4q22-q25, está formado por 17 exones y codifica una β-manosidasa, una enzima lisosomal que cataliza el último paso de la degradación de determinados residuos oligosacarídicos presentes en las glicoproteínas mediante la ruptura del enlace de tipo β existente entre la última molécula de manosa del oligosacárido y el esqueleto proteínico.141 El gen se expresa principalmente en el páncreas, la placenta y el riñón, y en menor medida, en el hígado, el pulmón, el cerebro, el corazón y el músculo, detectándose en todos los casos un único transcrito de 3.7 kb.141

• Finalmente, la mutación del gen ARSA, localizado en 22q13.31-qter, da lugar a un complejo fenotipo que suele denominarse leucoencefalía o leucodistrofia metacromática.147 En líneas generales, existen dos variantes del trastorno: una forma precoz, que se manifiesta al final de la niñez o al comienzo del período juvenil, y que se caracteriza por la aparición de una rigidez motora y de un deterioro mental que suele conducir a la muerte en pocos años148,149; y una forma adulta, que suele manifestarse inicialmente en forma de trastornos psiquiátricos.150 En los individuos heterocigóticos no suelen apreciarse anomalías neurológicas, si bien suele verse afectada en ellos la capacidad de procesamiento espacial, aunque no así, en principio, la de procesamiento lingüístico.151 El gen codifica una arilsulfatasa A,152 una enzima lisosomal encargada de la hidrólisis de los residuos de galactosa-3-sulfato existentes en diversos lípidos, especialmente en los cerebrósidos-sulfato.153 Como consecuencia de la anormal acumulación de cerebrósido-3-sulfato (que forma la materia “metacromática” que da nombre al trastorno) se producen diversas alteraciones en la materia blanca,154 que pueden originar, incluso, una atrofia subcortical.155 En los ratones que presentan una deficiencia de esta enzima se observa, asimismo, una astrogliosis, una activación de la microglía y una alteración de la morfología de las dendritas de las células de Purkinje.156

Alteraciones del metabolismo mitocondrial (no respiratorio). Similar importancia a la que presentan las deficiencias metabólicas asociadas a enzimas citosólicas o lisosomales parece tener la ausencia de determinadas actividades enzimáticas presentes en el estroma mitocondrial. Así, por ejemplo, la glutaricacidemia de tipo I es un trastorno metabólico debido a la deficiencia de una enzima mitocondrial, la glutaril-CoA deshidrogenasa, que participa en el metabolismo de la lisina, la hidroxilisina y el triptófano. La enzima está codificada por un gen nuclear, denominado GCDH y localizado en 19p13.2.157,158 Esta deficiencia da lugar a una gliosis y a una pérdida neuronal en los ganglios basales, si bien también se ha detectado una atrofia del lóbulo temporal159; en ambos casos se trata de regiones cerebrales implicadas en el procesamiento lingüístico.160 Kyllerman et al.161 han constatado que las funciones cognitivas de estos individuos se encuentran menos afectadas que las motoras, de forma que, en el caso concreto del lenguaje, la recepción se ve menos afectada que la expresión.

Alteraciones del metabolismo mitocondrial (respiratorio). Una relevancia semejante, por su significativo alcance fenotípico en términos neurológicos y cognitivos, poseen los diferentes trastornos que están causados por la mutación de alguno de los genes que codifican los componentes de la cadena de transporte electrónico. Dichos trastornos se agrupan bajo la denominación genérica de síndrome de Leigh. Este síndrome puede definirse como un trastorno neurodegenerativo progresivo y precoz, caracterizado por la presencia de lesiones bilaterales focales en diversas zonas del sistema nervioso central, incluyendo el tronco encefálico, el tálamo, los ganglios basales, el cerebelo y la médula espinal, las cuales consisten fundamentalmente en una desmielinización, una gliosis y/o necrosis del tejido nervioso, y las manifestaciones neurológicas dependen necesariamente de la zona del sistema nervioso afectado.162 En consecuencia, las diversas variantes del síndrome pueden estar causadas por mutaciones en los genes NDUFS1,163 NDUFS3,164 NDUFS4,165 NDUFS7,166 NDUFS8167 y NDUFV1,168 que codifican algunas de las proteínas que integran el complejo I de la cadena de transporte electrónico mitocondrial. Así, por ejemplo, la mutación del gen NDUFS8 da lugar a un fenotipo caracterizado, entre otros síntomas, por la presencia de una disartría, constatándose específicamente la existencia de lesiones bilaterales en el putamen.167 Del mismo modo, el síndrome puede estar causado por distintas mutaciones en el gen SDHA, que codifica uno de los componentes del complejo II. Así, en particular, se ha descrito un caso clínico en el que la mutación de este gen originaba diversas lesiones necróticas en los ganglios basales, que se traducían en la aparición de un retraso en el desarrollo psicomotor a partir de los nueve meses de edad.169 El síndrome de Leigh puede estar causado, asimismo, por una mutación del gen BCS1L,170 cuyo producto está implicado en el ensamblaje del complejo III; en este caso se ha constatado, igualmente, la presencia de lesiones en los ganglios basales, así como en el tronco del encéfalo.170 Un grupo de mutaciones causantes del síndrome son también las que afectan a genes que codifican diferentes componentes del complejo IV, como COX10,171 COX15,172 SCO2173 o SURF1.174 Con relación a este último gen, Teraoka et al.175 han descrito la existencia de diversas anomalías neurológicas asociadas a algunas de las mutaciones de su secuencia, que incluyen distintas alteraciones de los ganglios basales, del núcleo dentado del cerebelo y de la zona próxima al acueducto del mesencéfalo. Finalmente, se ha constatado que el síndrome de Leigh también puede deberse a la presencia de mutaciones en diversos genes mitocondriales, como MTND3,176 MTND5177 o MTND6,178,179 que codifican diversos componentes del complejo I de la cadena de transporte electrónica mitocondrial; MTCO3,180 que codifica un componente del complejo IV; MTATP6,181,182 cuyo producto forma parte del complejo V; MTTV,183 MTTK,184 MTTW185 o MTTL1,186 que codifican diferentes ARNt mitocondriales; o, incluso, DLD187 o PDHA1,188 que codifican dos de los componentes del complejo de la piruvato deshidrogenasa.

Existen diversos trastornos hereditarios, clínicamente diferentes al síndrome de Leigh, que están causados por la mutación de genes que codifican proteínas integrantes de la cadena respiratoria mitocondrial. En general, la mutación de estos genes también resulta fenotípicamente muy heterogénea. Entre los casos en los que se ha constatado específicamente la existencia de un retraso en el desarrollo del lenguaje o una alteración de las capacidades lingüísticas del individuo puede citarse, por ejemplo, el del gen mitocondrial MTCYB, que codifica el citocromo b, el cual forma parte del complejo III de la cadena de transporte electrónico mitocondrial.189,190 Así, Schuelke et al.191 han descrito la asociación de una mutación puntual en dicho gen, que da lugar a una sustitución en la secuencia polipeptídica de la proteína, con la existencia de un complejo síndrome, que incluye, entre otros síntomas, un retraso en la emergencia del habla, un retraso motor, una microcefalia y una hipoplasia cerebelosa. Del mismo modo, Chapiro et al192 han asociado una mutación en el ARNt mitocondrial para serina (codificado por los nucleótidos 7445-7516 del ADN mitocondrial) con un trastorno que incluye entre sus síntomas característicos un retraso en la emergencia del lenguaje (que fue la causa que motivó el diagnóstico) y una moderada pérdida sensineural de la capacidad auditiva (que suele ser el fenotipo más común en el resto de las mutaciones caracterizadas hasta la fecha). En este sentido, también resulta conveniente constatar que la deficiencia en ubiquinona endógena puede dar lugar a diferentes síntomas clínicos, que, a nivel del sistema nervioso central, incluyen la encefalomiopatía193,194 o la atrofia cerebelar,195 y que suelen ir acompañados de un retraso psicomotor y de dificultades para el aprendizaje.193,194

El interés adicional que presentan, en relación con el lenguaje, algunas de estas enzimas implicadas en el metabolismo respiratorio mitocondrial estriba en la circunstancia de que su evolución parece haber desempeñado un papel relevante en la emergencia de algunas de las propiedades superiores del cerebro humano. Como se apuntó anteriormente, a lo largo del proceso evolutivo que conduce a la aparición de la especie humana, se ha producido un incremento manifiesto del volumen cerebral, el cual habría conllevado a un incremento concomitante de la complejidad estructural y funcional del mismo.45 Un cerebro más complejo precisa de un mayor aporte energético para su funcionamiento, lo que explicaría que entre los genes que han experimentado una selección positiva durante la evolución de la especie humana se encuentren también los relacionados con el metabolismo cerebral y, en particular, los que codifican diversos componentes de la cadena de transporte electrónico mitocondrial, incluyendo determinadas subunidades de los complejos III y IV o el propio cictocromo c196 Grossman et al.,196 por ejemplo, sostienen explícitamente que el incremento en la tasa de evolución de numerosas proteínas mitocondriales a lo largo de la línea evolutiva de los homínidos que conduce al hombre moderno podría correlacionarse positivamente con el aumento de la demanda de energía por parte del neocórtex en expansión, necesario para sostener metabólicamente las complejas tareas cognitivas privativas de nuestra especie, y entre ellas, el lenguaje.

Conclusiones

Tradicionalmente el análisis de los fundamentos moleculares del lenguaje en la especie humana ha estado ligado de forma preferente a la identificación y caracterización estructural y funcional de los genes cuya mutación da lugar a determinados trastornos lingüísticos (vengan acompañados o no de otro tipo de disfunciones cognitivas). Sin embargo, conviene tener presente que el gen es un elemento más, dentro de un complejo sistema que incluye también moléculas, células, músculos, glándulas, percepciones, atenciones, estados y elecciones, de ahí que el genoma nunca solape por completo con una determinada función cerebral (en caso de que así fuera, los genes determinarían por completo los fenómenos fisiológicos implicados en el procesamiento lingüístico, de modo que resultaría lícito considerarlos el punto final del análisis biológico del fenómeno lingüístico), como tampoco lo hacen el transcriptoma, el proteoma, el metaboloma o el interactoma. Por lo demás, este componente molecular del lenguaje se encuentra íntimamente relacionado con los elementos que integran los restantes niveles en la jerarquía de complejidad creciente que entraña la organización estructural y funcional del órgano del lenguaje. Cada uno de dichos niveles (molecular, celular, fisiológico, funcional, macroestructural, conductual) influye en (y se ve influido por) los demás, de ahí el interés que, para una caracterización exhaustiva del lenguaje en términos biológicos, entraña también el análisis del papel que desempeñan determinados metabolitos a nivel del sistema nervioso central, pero sobre todo, de las repercusiones que para la capacidad de procesamiento lingüístico del individuo tiene la disfunción que causa en determinadas estructuras neuronales la acumulación o degradación anormales de dichos compuestos bioquímicos, como ocurre con buena parte de los trastornos metabólicos discutidos en el presente trabajo. Por consiguiente, este tipo de evidencias sirve necesariamente de complemento al creciente corpus de datos disponibles en la actualidad acerca de la implicación de diversos circuitos, estructuras o regiones neuronales en el procesamiento del lenguaje, los cuales proceden fundamentalmente de los análisis de la actuación lingüística en individuos en los que se ha producido una disfunción patológica o traumática de la misma, así como de la determinación de la actividad in vivo de dichas estructuras neuronales mediante técnicas de imagen no invasiva.

Del mismo modo, complementan también la información procedente de los estudios de carácter molecular destinados a determinar el patrón de expresión y las propiedades estructurales y funcionales de los genes caracterizados a partir de individuos afectados por diversos tipos de trastornos lingüísticos de carácter hereditario. Por lo demás, la consideración del metabolismo cerebral y de las modificaciones que se han producido en su homeostasis a lo largo de la evolución humana contribuye, asimismo, a una caracterización más precisa del desarrollo del órgano del lenguaje en términos filogenéticos, como pone de manifiesto el caso de las modificaciones acaecidas en el perfil bioquímico de determinadas moléculas glucídicas en relación con el incremento del volumen cerebral que ha tenido lugar durante la especiación (un prerrequisito para la aparición del lenguaje), al que se aludió anteriormente, o la modificación de la homeostasis de determinados neurotransmisores, en particular, del glutamato con la aparición y la optimización catalítica de la glutamato deshidrogenasa cerebral codificada por el gen GLUD2, la cual estaría específicamente adaptada a los elevados niveles de especies reactivas del oxígeno existentes en este cerebro de mayor tamaño y más activo en términos metabólicos.197

Referencias

1. Anderson SR, Lightfoot DW. The human language faculty as an organ. Annu Rev Physiol. 2000; 62: 697-722.

2. Marcus GF. The Birth of the Mind. How a Tiny Number of Genes Creates the Complexities of Human Thought. New York: Basic Books, 2004; p. 132-133

3. Chomsky NA. Rules and Representations. Oxford: Basil Blackwell, 1980.

4. Chomsky NA. Knowledge of language: its nature, origin and use. New York: Prager, 1986.

5. Lieberman P. On the nature and evolution of the neural bases of human language. Am. J. Phys. Anthropol. 2002; 45: 36-62.

6. Chomsky NA. The Minimalist Program. Cambridge: MIT Press, 1995.

7. Chomsky NA. Minimalist inquiries: The Framework. En: Martin R, Michaels D, Uriagereka J, eds. Step by Step. Papers in Minimalist Syntax in Honor of Howard Lasnik. Cambridge: MIT Press, 2000; p. 89-155.

8. Chomsky NA. Three Factors in Language Design. Linguistic Inquiry 2005; 36: 1-22.

9. Balaban E. Cognitive developmental biology: history, process and fortune’s wheel. Cognition 2006; 101: 298-332.

10. Ramus F. Genes, brain, and cognition: a roadmap for the cognitive scientist. Cognition 2006; 101: 247-269.

11. Brzustowicz LM. Looking for language genes: lessons from complex disorder studies. En: Rice M, Mahwah NJ, eds. Towards a Genetics of Language. New Jersey: Erlbaum Associates, 1996, p. 3-25.

12. Brzustowicz LM. Molecular genetic approaches to the study of language. Hum. Biol. 1998; 70: 325-345.

13. Stromswold K. Genetics of spoken language disorders. Hum. Biol. 1998; 70: 293-320.

14. Benítez Burraco A. “Bases moleculares del lenguaje”. En: Nepomuceno Fernández A, Salguero Lamillar FJ, Soler Toscano F, eds. Bases biológicas, lingüísticas, lógicas y computacionales para la conceptualización de la mente. Sevilla: Mergablum. Edición y Comunicación, 2004; p. 77-130

15. Kauffman S. Investigaciones. Complejidad, autoorganización y nuevas leyes para una biología general. Barcelona: Tusquets, 2003.

16. Gagneux P, Amess B, Diaz S, Moore S, Patel T, Dillmann W, et al. Proteomic comparison of human and great ape blood plasma reveals conserved glycosylation and differences in thyroid hormone metabolism. Am. J. Phys. Anthropol. 2001; 115: 99-109.

17. Mixson AJ, Parrilla R, Ransom SC, Wiggs EA, McClaskey JH, Hauser P, et al. Correlations of language abnormalities with localization of mutations in the beta-thyroid hormone receptor in 13 kindreds with generalized resistance to thyroid hormone: identification of four new mutations. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1992; 75: 1039-1045.

18. Jurado LAP, Coloma A, Cruces J. Identification of a human homolog of the Drosophila rotated abdomen gene (POMT1) encoding a putative protein O-mannosyltransferase, and assignment to human chromosome 9q34.1. Genomics 1999; 58: 171-180.

19. Willer T, Amselgruber W, Deutzmann R, Strahl S. Characterization of POMT2, a novel member of the PMT protein O-mannosyltransferase family specifically localized to the acrosome of mammalian spermatids. Glycobiology 2002; 12: 771-783.

20. Beltran-Valero de Bernabe D, Currier S, Steinbrecher A, Celli J, van Beusekom E, van der Zwaag B, et al. Mutations in the O-mannosyltransferase gene POMT1 give rise to the severe neuronal migration disorder Walker-Warburg syndrome. Am. J. Hum. Genet. 2002; 71: 1033-1043.

21. Van Reeuwijk J, Janssen M, van den Elzen C, Beltran-Valero de Bernabe D, Sabatelli P, Merlini L, et al. POMT2 mutations cause alpha-dystroglycan hypoglycosylation and Walker-Warburg syndrome. J. Med. Genet. 2005; 42: 907-912.

22. Lo Nigro C, Chong SS, Smith ACM, Dobyns WB, Carrozzo R, Ledbetter DH. Point mutations and an intragenic deletion in LIS1, the lissencephaly causative gene in isolated lissencephaly sequence and Miller-Dieker syndrome. Hum. Molec. Genet. 1997; 6: 157-164.

23. Walker AE. Lissencephaly. Arch. Neurol. Psychiat. 1942; 48: 13-29.

24. Pagon RA, Chandler JW, Collie WR, Clarren SK, Moon J, Minkin SA, et al. Hydrocephalus, agyria, retinal dysplasia, encephalocele (HARD E) syndrome: an autosomal recessive condition. Birth Defects Orig. Art. Ser. 1978; 14(6B): 233-241.

25. Whitley CB, Thompson TR, Mastri AR, Gorlin RJ. Warburg syndrome: lethal neurodysplasia with autosomal recessive inheritance. J. Pediat. 1983; 102: 547-552.

26. Dobyns WB, Pagon RA, Armstrong D, Curry CJR, Greenberg F, Grix A, et al. Diagnostic criteria for Walker-Warburg syndrome. Am. J. Med. Genet. 1989; 32: 195-210.

27. Toda T, Yoshioka M, Nakahori Y, Kanazawa I, Nakamura Y, Nakagome Y. Genetic identity of Fukuyama-type congenital muscular dystrophy and Walker-Warburg syndrome. Ann. Neurol. 1995; 37: 99-101.

28. Strahl-Bolsinger S, Gentzsch M, Tanner W. Protein O-mannosylation. Biochim. Biophys. Acta 1999; 1426: 297-307.

29. Spiro RG. Protein glycosylation: nature, distribution, enzymatic formation, and disease implications of glycopeptide bonds. Glycobiology 2002; 12: 43R-56R.

30. Willer T, Prados B, Falcon-Perez JM, Renner-Muller I, Przemeck GKH, Lommel M et al. Targeted disruption of the Walker-Warburg syndrome gene Pomt1 in mouse results in embryonic lethality. Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 2004; 101: 14126-14131.

31. Beltran-Valero de Bernabe D, Voit T, Longman C, Steinbrecher A, Straub V, Yuva Y, et al. Mutations in the FKRP gene can cause muscle-eye-brain disease and Walker-Warburg syndrome. J. Med. Genet. 2004; 41: e61.

32. Silan F, Yoshioka M, Kobayashi K, Simsek E, Tunc M, Alper M, et al. A new mutation of the fukutin gene in a non-Japanese patient. Ann. Neurol. 2003; 53: 392-396.

33. Wang D, Pascual JM, Yang H, Engelstad K, Jhung S, Sun RP, et al. Glut-1 deficiency syndrome: clinical, genetic, and therapeutic aspects. Ann. Neurol. 2005; 57: 111-118.

34. Klepper J, Willemsen M, Verrips A, Guertsen E, Herrmann R, Kutzick C, et al. Autosomal dominant transmission of GLUT1 deficiency. Hum. Molec. Genet. 2001; 10: 63-68.

35. Agus DB, Gambhir SS, Pardridge WM, Spielholz C, Baselga J, Vera JC, et al. Vitamin C crosses the blood-brain barrier in the oxidized form through the glucose transporters. J. Clin. Invest. 1997; 100: 2842-2848.

36. Elsas LJ, Lai K. The molecular biology of galactosemia. Genet. Med. 1998; 1: 40-48.

37. Robertson A, Singh RH. Outcomes analysis of verbal dyspraxia in classic galactosemia. Genet. Med. 2000; 2: 142-148.

38. Piller F, Hanlon MH, Hill RL. Co-purification and characterization of UDP-glucose 4-epimerase and UDP-N-acetylglucosamine 4-epimerase from porcine submaxillary glands. J. Biol. Chem. 1983; 258: 10774-10778.

39. Daude N, Gallaher TK, Zeschnigk M, Starzinski-Powitz A, Petry KG, Haworth IS, et al. Molecular cloning, characterization, and mapping of a full-length cDNA encoding human UDP-galactose 4-prime-epimerase. Biochem. Molec. Med. 1995; 56: 1-7.

40. Quimby BB, Alano A, Almashanu S, DeSandro AM, Cowan TM, Fridovich-Keil JL. Characterization of two mutations associated with epimerase-deficiency galactosemia, by use of a yeast expression system for human UDP-galactose-4-epimerase. Am. J. Hum. Genet. 1997; 61: 590-598.

41. Alano A, Almashanu S, Chinsky JM, Costeas P, Blitzer MG, Wulfsberg EA, et al. Molecular characterization of a unique patient with epimerase-deficiency galactosaemia. J. Inherit. Metab. Dis. 1998; 21: 341-350.

42. Verheijen FW, Verbeek E, Aula N, Beerens CEMT, Havelaar AC, Joosse M, et al. A new gene, encoding an anion transporter, is mutated in sialic acid storage diseases. Nat. Genet. 1999; 23: 462-465.

43. Martin RA, Slaugh R, Natowicz M, Pearlman K, Orvisky E, Krasnewich D, et al. Sialic acid storage disease of the Salla phenotype in American monozygous twin female sibs. Am. J. Med. Genet. 2003; 120A: 23-27.

44. Desmond JE, Fiez JA. Neuroimaging studies of the cerebellum: language, learning and memory. Trends Cogn. Sci. 1998; 2: 355-362.

45. Deacon TW. Evolutionary perspectives on language and brain plasticity. J. Commun. Disord. 2000; 33: 273-291.

46. Chou HH, Takematsu H, Diaz S, Iber J, Nickerson E, Wright KL, et al. A mutation in human CMP-sialic acid hydroxylase occurred after the Homo-Pan divergence. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1998; 95: 11751-11756.

47. Irie A, Suzuki A. CMP-N-Acetylneuraminic acid hydroxylase is exclusively inactive in humans. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998; 248: 330-333.

48. Chou H-H, Hayakawa T, Diaz S, Krings M, Indriati E, Leakey M, et al. Inactivation of CMP-N-acetylneuraminic acid hydroxylase occurred prior to brain expansion during human evolution. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2002; 99: 11736-11741.

49. Proia RL. Gangliosides help stabilize the brain. Nat. Genet. 2004; 36: 1147-1148.

50. Yamashita T, Wu YP, Sandhoff R, Werth N, Mizukami H, Ellis JM, et al. Interruption of ganglioside synthesis produces central nervous system degeneration and altered axon-glial interactions. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2005; 102: 2725-2730.

51. Kracun I, Rosner H, Drnovsek V, Vukelic Z, Cosovic C, Trbojevic-Cepe M, et al. Gangliosides in the human brain development and aging, Neurochem. Int. 1992; 20: 421-431.

52. Kotani M, Kawashima I, Ozawa H, Terashima T, Tai T. Differential distribution of major gangliosides in rat central nervous system detected by specific monoclonal antibodies. Glycobiology 1993; 3: 137-146.

53. Simpson MA, Cross H, Proukakis C, Priestman DA, Neville DCA, Reinkensmeier G, et al. Infantile-onset symptomatic epilepsy syndrome caused by a homozygous loss-of-function mutation of GM3 synthase. Nature Genet. 2004; 36: 1225-1229.

54. Ishii A, Ohta M, Watanabe Y, Matsuda K, Ishiyama K, Sakoe K, et al. Expression cloning and functional characterization of human cDNA for ganglioside GM3 synthase. J. Biol. Chem. 1998; 273: 31652-31655.

55. Wenger DA, Rafi MA, Luzi P. Molecular genetics of Krabbe disease (globoid cell leukodystrophy): diagnostic and clinical implications. Hum. Mutat. 1997; 10: 268-279.

56. Wenger DA, Rafi MA, Luzi P, Datto J, Costantino-Ceccarini E. Krabbe disease: genetic aspects and progress toward therapy. Molec. Gen. Metab. 2000; 70: 1-9.

57. Husain AM, Altuwaijri M, Aldosari M. Krabbe disease: neurophysiologic studies and MRI correlations. Neurology 2004; 63: 617-620.

58. Chen YQ, Rafi MA, de Gala G, Wenger DA. Cloning and expression of cDNA encoding human galactocerebrosidase, the enzyme deficient in globoid cell leukodystrophy. Hum. Molec. Genet. 1993; 2: 1841-1845.

59. Luzi P, Rafi MA, Wenger DA. Structure and organization of the human galactocerebrosidase (GALC) gene. Genomics 1995; 26: 407-409.

60. Bizzi A, Bugiani M, Salomons GS, Hunneman DH, Moroni I, Estienne M, et al. X-linked creatine deficiency syndrome: a novel mutation in creatine transporter gene SLC6A8. Ann. Neurol. 2002; 52: 227-231.

61. Hahn KA, Salomons GS, Tackels-Horne D, Wood TC, Taylor HA, Schroer RJ, et al. X-linked mental retardation with seizures and carrier manifestations is caused by a mutation in the creatine-transporter gene (SLC6A8) located in Xq28. Am. J. Hum. Genet. 2002; 70: 1349-1356.

62. Salomons GS, van Dooren SJM, Verhoeven NM, Cecil KM, Ball WS, Degrauw TJ, et al. X-linked creatine-transporter gene (SLC6A8) defect: a new creatine-deficiency syndrome. Am. J. Hum. Genet. 2001; 68: 1497-1500.

63. Wu X, Prasad PD, Leibach FH, Ganapathy V. cDNA sequence, transport function, and genomic organization of human OCTN2, a new member of the organic cation transporter family. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998; 246: 589-595.

64. Wang X, Yeh S, Wu G, Hsu C-L, Wang L, Chiang T, et al. Identification and characterization of a novel androgen receptor coregulator ARA267-alpha in prostate cancer cells. J. Biol. Chem. 2001; 276: 40417-40423.

65. Tint GS, Irons M, Elias ER, Batta AK, Frieden R, Chen TS, et al. Defective cholesterol biosynthesis associated with the Smith-Lemli-Opitz syndrome. New Eng. J. Med. 1994; 330: 107-113.

66. Tierney E, Nwokoro NA, Porter FD, Freund LS, Ghuman JK, Kelley RI. Behavior phenotype in the RSH/Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am. J. Med. Genet. 2001; 98: 191-200.

67. Mueller C, Patel S, Irons M, Antshel K, Salen G, Tint GS, et al. Normal cognition and behavior in a Smith-Lemli-Opitz syndrome patient who presented with Hirschsprung disease. Am. J. Med. Genet. 2003; 123A: 100-106.

68. Wassif CA, Maslen C, Kachilele-Linjewile S, Lin D, Linck LM, Connor WE, et al. Mutations in the human sterol delta-7-reductase gene at 11q12-13 cause Smith-Lemli-Opitz syndrome. Am. J. Hum. Genet. 1998; 63: 55-62.

69. Moebius FF, Fitzky BU, Lee JN, Paik Y-K, Glossmann H. Molecular cloning and expression of the human delta-7-sterol reductase. Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 1998; 95: 1899-1902.

70. Porter JA, Young KE, Beachy PA. Cholesterol modification of hedgehog signaling proteins in animal development. Science 1996; 274: 255-258.

71. Cooper MK, Wassif CA, Krakowiak PA, Taipale J, Gong R, Kelley RI, et al. A defective response to hedgehog signaling in disorders of cholesterol biosynthesis. Nature Genet. 2003; 33: 508-513. Corrigendum: Nature Genet. 2001; 34: 113.

72. Echelard Y, Epstein DJ, St-Jacques B, Shen L, Mohler J, McMahon JA et al. Sonic hedgehog, a member of a family of putative signaling molecules, is implicated in the regulation of CNS polarity. Cell 1993; 75: 1417-1430.

73. Bourikas D, Pekarik V, Baeriswyl T, Grunditz A, Sadhu R, Nardo M et al. Sonic hedgehog guides commissural axons along the longitudinal axis of the spinal cord. Nature Neurosci. 2005; 8: 297-304.

74. Barbot C, Martins E, Vilarinho L, Dorche C, Cardoso ML. A mild form of infantile isolated sulphite oxidase deficiency. Neuropediatrics 1995; 26: 322-324.

75. Kisker C, Schindelin H, Pacheco A, Wehbi WA, Garrett RM, Rajagopalan KV, et al. Molecular basis of sulfite oxidase deficiency from the structure of sulfite oxidase. Cell 1997; 91: 973-983.

76. Nakagawa J, Waldner H, Meyer-Monard S, Hofsteenge J, Jeno P, Moroni C. AUH, a gene encoding an AU-specific RNA binding protein with intrinsic enoyl-CoA hydratase activity. Proc. Nat. Acad. Sci. 1995; 92: 2051-2055.

77. Ijlst L, Loupatty FJ, Ruiter JPN, Duran M, Lehnert W, Wanders RJA. 3-Methylglutaconic aciduria type I is caused by mutations in AUH. Am. J. Hum. Genet. 2002; 71: 1463-1466.

78. Gibson KM, Wappner RS, Jooste S, Erasmus E, Mienie LJ, Gerlo E, et al. Variable clinical presentation in three patients with 3-methylglutaconyl-coenzyme A hydratase deficiency. J. Inherit. Metab. Dis. 1998; 21: 631-638.

79. Bione S, D’Adamo P, Maestrini E, Gedeon AK, Bolhuis PA, Toniolo D. A novel X-linked gene, G4.5.(sic) is responsible for Barth syndrome. Nature Genet. 1996; 12: 385-389.

80. Anikster Y, Kleta R, Shaag A, Gahl WA, Elpeleg O. Type III 3-methylglutaconic aciduria (optic atrophy plus syndrome, or Costeff optic atrophy syndrome): identification of the OPA3 gene and its founder mutation in Iraqi Jews. Am. J. Hum. Genet. 2001; 69: 1218-1224.

81. Chitayat D, Chemke J, Gibson KM, Mamer OA, Kronick JB, McGill JJ, et al. 3-Methylglutaconic aciduria: a marker for as yet unspecified disorders and the relevance of prenatal diagnosis in a ‘new’ type (‘type 4’). J. Inherit. Metab. Dis. 1992; 15: 204-212.

82. Stoppoloni G, Prisco F, Santinelli R, Tolone C. Hyperornithinemia and gyrate atrophy of choroid and retina: report of a case. Helv. Paediat. Acta 1978; 33: 429-433.

83. Mitchell GA, Brody LC, Looney J, Steel G, Suchanek M, Dowling C, et al. An initiator codon mutation in ornithine-delta-aminotransferase causing gyrate atrophy of the choroid and retina. J. Clin. Invest. 1988; 81: 630-633.

84. Tada K, Hayasaka K. Non-ketotic hyperglycinaemia: clinical and biochemical aspects. Europ. J. Pediat. 1987; 146: 221-227.

85. Cole DEC, Meek DC. Juvenile non-ketotic hyperglycinaemia in three siblings. J. Inherit. Metab. Dis. 1985; 8: 123-124.

86. Flusser H, Korman SH, Sato K, Matsubara Y, Galil A, Kure S. Mild glycine encephalopathy (NKH) in a large kindred due to a silent exonic GLDC splice mutation. Neurology 2005; 64: 1426-1430.

87. Kume A, Koyata H, Sakakibara T, Ishiguro Y, Kure S, Hiraga K. The glycine cleavage system: molecular cloning of the chicken and human glycine decarboxylase cDNAs and some characteristics involved in the deduced protein structures. J. Biol. Chem. 1990; 266: 3323-3329.

88. Takayanagi M, Kure S, Sakata Y, Kurihara Y, Ohya Y, Kajita M, et al. Human glycine decarboxylase gene (GLDC) and its highly conserved processed pseudogene (psi-GLDC): their structure and expression, and the identification of a large deletion in a family with nonketotic hyperglycinemia. Hum. Genet. 2000; 106: 298-305.

89. Hiraga K, Kure S, Yamamoto M, Ishiguro Y, Suzuki T. Cloning of cDNA encoding human H-protein, a constituent of the glycine cleavage system. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988; 151: 758-762.

90. Koyata H, Hiraga K. The glycine cleavage system: structure of a cDNA encoding human H-protein, and partial characterization of its gene in patients with hyperglycinemias. Am. J. Hum. Genet. 1991; 48: 351-361.

91. Nanao K, Okamura-Ikeda K, Motokawa Y, Danks DM, Baumgartner ER, Takada G, et al. Identification of the mutations in the T-protein gene causing typical and atypical nonketotic hyperglycinemia. Hum. Genet. 1994a; 93: 655-658.

92. Nanao K, Takada G, Takahashi E, Seki N, Komatsu Y, Okamura-Ikeda K, et al. Structure and chromosomal localization of the aminomethyltransferase gene (AMT). Genomics 1994b; 19: 27-30.

93. Ishiyama G, Lopez I, Baloh RW, Ishiyama A. Canavan’s leukodystrophy is associated with defects in cochlear neurodevelopment and deafness. Neurology 2003; 60: 1702-1704.

94. Kaul R, Gao GP, Balamurugan K, Matalon R. Cloning of the human aspartoacylase cDNA and a common missense mutation in Canavan disease. Nature Genet. 1993; 5: 118-123.

95. Kaul R, Balamurugan K, Gao GP, Matalon R. Canavan disease: genomic organization and localization of human ASPA to 17p13-ter and conservation of the ASPA gene during evolution. Genomics 1994; 21: 364-370.

96. Le Coq J, An HJ, Lebrilla C, Viola RE. Characterization of human aspartoacylase: the brain enzyme responsible for Canavan disease. Biochemistry 2006; 45: 5878-5884.

97. Surendran S, Michals-Matalon K, Quast MJ, Tyring SK, Wei J, Ezell EL, et al. Canavan disease: a monogenic trait with complex genomic interaction. Mol. Genet. Metab. 2003; 80: 74-80.

98. Namboodiri AM, Peethambaran A, Mathew R, Sambhu PA, Hershfield J, Moffett JR, et al. Canavan disease and the role of N-acetylaspartate in myelin synthesis. Mol. Cell. Endocrinol. 2006; 252: 216-223.

99. Matalon R, Kaul R, Casanova J, Michals K, Johnson A, Rapin I, et al. Aspartoacylase deficiency: the enzyme defect in Canavan disease. J. Inherit. Metab. Dis. 1989; 12: S329-S331.

100. Feigelman T, Shih VE, Buyse ML. Prolonged survival in Canavan disease. Dysmorph. Clin. Genet. 1991; 5: 107-110.

101. Janson CG, Kolodny EH, Zeng B-J, Raghavan S, Pastores G, Torres P, et al. Mild-onset presentation of Canavan’s disease associated with novel G212A point mutation in aspartoacylase gene. Ann. Neurol. 2006; 59: 428-431.

102. Anderson PJ, Wood SJ, Francis DE, Coleman L, Warwick L, Casanelia S, et al. Neuropsychological functioning in children with early-treated phenylketonuria: impact of white matter abnormalities. Dev. Med. Child. Neurol. 2004; 46: 230-238.

103. White DA, Nortz MJ, Mandernach T, Huntington K, Steiner RD. Deficits in memory strategy use related to prefrontal dysfunction during early development: evidence from children with phenylketonuria. Neuropsychology 2001; 15: 221-229.

104. Pietz J. Neurological aspects of adult phenylketonuria. Curr. Opin. Neurol. 1998; 11: 679-688.

105. Rouse B, Matalon R, Koch R, Azen C, Levy H, Hanley W, et al. Maternal phenylketonuria syndrome: congenital heart defects, microcephaly, and developmental outcomes. J. Pediat. 2000; 136: 57-61.

106. Kahler SG, Fahey MC. Metabolic disorders and mental retardation. Am. J. Med. Genet. C. Semin. Med. Genet. 2003; 117: 31-41.

107. Scriver CR, Eisensmith RC, Woo SLC, Kaufman S. The hyperphenylalaninemias of man and mouse. Annu. Rev. Genet. 1994; 28: 141-165.

108. Scriver CR, Kaufman S, Eisensmith RC, Woo SLC. The hyperphenylalaninemias. En: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. New York: McGraw-Hill, 1995; p. 1015-1075.

109. Guttler F, Woo SLC. Molecular genetics of PKU. J. Inherit. Metab. Dis. 1986; 9: S58-S68.

110. Surtees R, Blau N. The neurochemistry of phenylketonuria. Eur. J. Pediatr. 2000; 159: S109-S113.

111. Martynyuk AE, Glushakov AV, Sumners C, Laipis PJ, Dennis DM, Seubert CN. Impaired glutamatergic synaptic transmission in the PKU brain. Mol Genet Metab. 2005; 86: S34-S42.

112. Gassio R, Fuste E, Lopez-Sala A, Artuch R, Vilaseca MA, Campistol J. School performance in early and continuously treated phenylketonuria. Pediatr. Neurol. 2005; 33: 267-271.

113. Bassi MT, Manzoni M, Monti E, Pizzo MT, Ballabio A, Borsani G. Cloning of the gene encoding a novel integral membrane protein, mucolipidin--and identification of the two major founder mutations causing mucolipidosis type IV. Am. J. Hum. Genet. 2000; 67: 1110-1120.

114. Sun M, Goldin E, Stahl S, Falardeau JL, Kennedy JC, Acierno JS, et al. Mucolipidosis type IV is caused by mutations in a gene encoding a novel transient receptor potential channel. Hum. Molec. Genet. 2000; 9: 2471-2478.

115. LaPlante JM, Falardeau J, Sun M, Kanazirska M, Brown EM, Slaugenhaupt SA, et al. Identification and characterization of the single channel function of human mucolipin-1 implicated in mucolipidosis type IV, a disorder affecting the lysosomal pathway. FEBS Lett. 2002; 532: 183-187.

116. LaPlante JM, Ye CP, Quinn SJ, Goldin E, Brown EM, Slaugenhaupt SA, et al. Functional links between mucolipin-1 and Ca(2+)-dependent membrane trafficking in mucolipidosis IV. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2004; 322: 1384-1391.

117. Merin S, Livni N, Berman ER, Yatziv S. Mucolipidosis IV: ocular, systemic, and ultrastructural findings. Invest. Ophthal. 1975; 14: 437-448.

118. Tellez-Nagel I, Rapin I, Iwamoto T, Johnson AB, Norton WT, Nitowsky H. Mucolipidosis IV: clinical, ultrastructural, histochemical, and chemical studies of a case, including a brain biopsy. Arch. Neurol. 1976; 33: 828-835.

119. Crandall BF, Philippart M, Brown WJ, Bluestone DA. Mucolipidosis IV. Am. J. Med. Genet. 1982; 12: 301-308.

120. Chitayat D, Meunier CM, Hodgkinson KA, Silver K, Flanders M, Anderson IJ, et al. Mucolipidosis type IV: clinical manifestations and natural history. Am. J. Med. Genet. 1991; 41: 313-318.

121. Goldin E, Stahl S, Cooney AM, Kaneski CR, Gupta S, Brady RO, et al. Transfer of a mitochondrial DNA fragment to MCOLN1 causes an inherited case of mucolipidosis IV. Hum. Mutat. 2004; 24: 460-465.

122. Frei KP, Patronas NJ, Cruchfield KE, Altarescu G, Schiffmann R. Mucolipidosis type IV: characteristic MRI findings. Neurology 1998; 51: 565-569.

123. Wang AM, Schindler D, Desnick RJ. Schindler disease: the molecular lesion in the alpha-N-acetylgalactosaminidase gene that causes an infantile neuroaxonal dystrophy. J. Clin. Invest. 1990; 86: 1752-1756.

124. Wang AM, Desnick RJ. Structural organization and complete sequence of the human alpha-N-acetylgalactosaminidase gene: homology with the alpha-galactosidase A gene provides evidence for evolution from a common ancestral gene. Genomics 1991; 10: 133-142.

125. Desnick RJ, Schindler D. Alpha-N-acetylgalactosaminidase deficiency: Schindler disease. En: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, vol. 3. New York: McGraw-Hill, 2001; p. 3483-3505.

126. Wang AM, Schindler D, Bishop DF, Lemieux RU, Desnick RJ. Schindler disease: biochemical and molecular characterization of a new neuroaxonal dystrophy due to alpha-N-acetylgalactosaminidase deficiency. Am. J. Hum. Genet. 1988; 43: A99.

127. Van Diggelen OP, Schindler D, Kleijer WJ, Huijmans JGM, Galjaard H, Linden HU, et al. Lysosomal alpha-N-acetylgalactosaminidase deficiency: a new inherited metabolic disease. Lancet 1987; 2: 804.

128. Van Diggelen OP, Schindler D, Willemsen R, Boer M, Kleijer WJ, Huijmans JGM, et al. Alpha-N-acetylgalactosaminidase deficiency, a new lysosomal storage disorder. J. Inherit. Metab. Dis. 1988; 11: 349-357.

129. Bakker HD, de Sonnaville M-LCS, Vreken P, Abeling, NGGM, Groener JEM, Keulemans JLM, van Diggelen OP. Human alpha-N-acetylgalactosaminidase (alpha-NAGA) deficiency: no association with neuroaxonal dystrophy? Europ. J. Hum. Genet. 2001; 9: 91-96.

130. Kanzaki T, Yokota M, Irie F, Hirabayashi Y, Wang AM, Desnick RJ. Angiokeratoma corporis diffusum with glycopeptiduria due to deficient lysosomal alpha-N-acetylgalactosaminidase activity: clinical, morphologic, and biochemical studies. Arch. Derm. 1993; 129: 460-465.

131. Umehara F, Matsumuro K, Kurono Y, Arimura K, Osame M, Kanzaki, T. Neurologic manifestations of Kanzaki disease. Neurology 2004; 62: 1604-1606.

132. Keulemans JLM, Reuser AJJ, Kroos MA, Willemsen R, Hermans MMP, van den Ouweland AMW, et al. Human alpha-N-acetylgalactosaminidase (alpha-NAGA) deficiency: new mutations and the paradox between genotype and phenotype. J. Med. Genet. 1996; 33: 458-464.

133. Neufeld EF, Muenzer J. The mucopolysaccharidoses. En: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, vol. 3. New York: McGraw-Hill, 2001; p. 3421-3452.

134. Bunge S, Kleijer WJ, Steglich C, Beck M, Schwinger E, Gal A. Mucopolysaccharidosis type I: identification of 13 novel mutations of the alpha-L-iduronidase gene. Hum. Mutat. 1995; 6: 91-94.

135. Blanch L, Weber B, Guo X-H, Scott HS, Hopwood JJ. Molecular defects in Sanfilippo syndrome type A. Hum. Molec. Genet. 1997; 6: 787-791.

136. Montfort M, Vilageliu L, Garcia-Giralt N, Guidi S, Coll MJ, Chabas A, et al. Mutation 1091delC is highly prevalent in Spanish Sanfilippo syndrome type A patients. Hum. Mutat. 1998; 12: 274-279.

137. Esposito S, Balzano N, Daniele A, Villani GRD, Perkins K, Weber B, et al. Heparan N-sulfatase gene: two novel mutations and transient expression of 15 defects. Biochim. Biophys. Acta 2000; 1501: 1-11.

138. Van de Kamp JJP, Niermeijer MF, von Figura K, Giesberts MAH. Genetic heterogeneity and clinical variability in the Sanfilippo syndrome (types A, B, and C). Clin. Genet. 1981; 20: 152-160.

139. Karageorgos LE, Guo X-H, Blanch L, Weber B, Anson DS, Scott HS, et al. Structure and sequence of the human sulphamidase gene. DNA Res. 1996; 3: 269-271.

140. Scott HS, Blanch L, Guo X-H, Freeman C, Orsborn A, Baker E, et al. Cloning of the sulphamidase gene and identification of mutations in Sanfilippo A syndrome. Nature Genet. 1995; 11: 465-467.

141. Alkhayat AH, Kraemer SA, Leipprandt JR, Macek M, Kleijer WJ, Friderici KH. Human beta-mannosidase cDNA characterization and first identification of a mutation associated with human beta-mannosidosis. Hum. Molec. Genet. 1998; 7: 75-83.

142. Sedel F, Friderici K, Nummy K, Caillaud C, Chabli A, Durr A, et al. Atypical Gilles de la Tourette syndrome with beta-mannosidase deficiency. Arch. Neurol. 2006; 63: 129-131.

143. Wenger DA, Sujansky E, Fennessey PV, Thompson JN. Human beta-mannosidase deficiency. New Eng. J. Med. 1986; 315: 1201-1205.

144. Dorland L, Duran M, Hoefnagels FET, Breg JN, Fabery de Jonge H, Cransberg K, et al. Beta-mannosidosis in two brothers with hearing loss. J. Inherit. Metab. Dis. 1988; 11 (supl. 2): 255-258.

145. Cooper A, Sardharwalla IB, Roberts MM. Human beta-mannosidase deficiency. New Eng. J. Med. 1986; 315: 1231.

146. Jones MZ, Cunningham JG, Dade AW, Alessi DM, Mostosky UV, Vorro JR, et al. Caprine beta-mannosidosis: clinical and pathological features. J. Neuropath. Exp. Neurol. 1983; 42: 268-285.

147. Gieselmann V, Zlotogora J, Harris A, Wenger DA, Morris CP. Molecular genetics of metachromatic leukodystrophy. Hum. Mutat. 1994; 4: 233-242.

148. Masters PL, MacDonald WB, Ryan MMP, Cumings JN. Familial leucodystrophy. Arch. Dis. Child. 1964; 39: 345-355.

149. Gustavson K-H, Hagberg B. The incidence and genetics of metachromatic leukodystrophy in northern Sweden. Acta Paediat. Scand. 1971; 60: 585-590.

150. Propping P, Friedl W, Huschka M, Schlor K-H, Reimer F, Lee-Vaupel M, et al. The influence of low arylsulfatase A activity on neuropsychiatric morbidity: a large-scale screening in patients. Hum. Genet. 1986; 74: 244-248.

151. Kohn H, Manowitz P, Miller M, Kling A. Neuropsychological deficits in obligatory heterozygotes for metachromatic leukodystrophy. Hum. Genet. 1988; 79: 8-12.

152. Kreysing J, von Figura K, Gieselmann V. Structure of the arylsulfatase A gene. Europ. J. Biochem. 1990; 191: 627-631.

153. Stein C, Gieselmann V, Kreysing J, Schmidt B, Pohlmann R, Waheed A, et al. Cloning and expression of human arylsulfatase A. J. Biol. Chem. 1989; 264: 1252-1259.

154. Waltz G, Harik SI, Kaufman B. Adult metachromatic leukodystrophy: value of computed tomographic scanning and magnetic resonance imaging of the brain. Arch. Neurol. 1987; 44: 225-227.

155. Marcao AM, Wiest R, Schindler K, Wiesmann U, Weis J, Schroth G, et al. Adult onset metachromatic leukodystrophy without electroclinical peripheral nervous system involvement: a new mutation in the ARSA gene. Arch. Neurol. 2005; 62: 309-313.

156. Hess B, Saftig P, Hartmann D, Coenen R, Lullmann-Rauch R, Goebel HH, et al. Phenotype of arylsulfatase A-deficient mice: relationship to human metachromatic leukodystrophy. Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 1996; 93: 14821-14826.

157. Greenberg CR, Duncan AMV, Gregory CA, Singal R, Goodman SI. Assignment of human glutaryl-CoA dehydrogenase gene (GCDH) to the short arm of chromosome 19 (19p13.2) by in situ hybridization and somatic cell hybrid analysis. Genomics 1994; 21: 289-290.

158. Goodman SI, Kratz LE, DiGiulio KA, Biery BJ, Goodman KE, Isaya G, et al. Cloning of glutaryl-CoA dehydrogenase cDNA, and expression of wild type and mutant enzymes in Escherichia coli. Hum. Molec. Genet. 1995; 4: 1493-1498.

159. Merinero B, Perez-Cerda C, Font LM, Garcia MJ, Aparico M, Lorenzo G, et al. Variable clinical and biochemical presentation of seven Spanish cases with glutaryl-CoA-dehydrogenase deficiency. Neuropediatrics 1995; 26: 238-242.

160. Martin RC. Language processing: functional organization and neuroanatomical basis. Annu. Rev. Psychol. 2003; 54: 55-89.

161. Kyllerman M, Skjeldal OH, Lundberg M, Holme I, Jellum E, von Dobeln U, et al. Dystonia and dyskinesia in glutaric aciduria type I: clinical heteroGENEity and therapeutic considerations. Mov. Disord. 1994; 9: 22-30.

162. Dahl H-H. Getting to the nucleus of mitochondrial disorders: identification of respiratory chain-enzyme genes causing Leigh syndrome. Am. J. Hum. Genet. 1998; 63: 1594-1597.

163. Martin MA, Blazquez A, Gutierrez-Solana LG, Fernandez-Moreira D, Briones P, Andreu AL, et al. Leigh syndrome associated with mitochondrial complex I deficiency due to a novel mutation in the NDUFS1 gene. Arch. Neurol. 2005; 62: 659-661.

164. Benit P, Slama A, Cartault F, Giurgea I, Chretien D, Lebon S, et al. Mutant NDUFS3 subunit of mitochondrial complex I causes Leigh syndrome. J. Med. Genet. 2004; 41: 14-17.

165. Budde SMS, van den Heuvel LPWJ, Janssen AJ, Smeets RJP, Buskens CAF, DeMeirleir L, et al. Combined enzymatic complex I and III deficiency associated with mutations in the nuclear encoded NDUFS4 gene. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000; 275: 63-68.

166. Smeitink J, van den Heuvel L. Human mitochondrial complex I in health and disease. Am. J. Hum. Genet. 1999; 64: 1505-1510.

167. Procaccio V, Wallace DC. Late-onset Leigh syndrome in a patient with mitochondrial complex I NDUFS8 mutations. Neurology 2004; 62: 1899-1901.

168. Benit P, Chretien D, Kadhom N, de Lonlay-Debeney P, Cormier-Daire V, Cabral A, et al. Large-scale deletion and point mutations of the nuclear NDUFV1 and NDUFS1 genes in mitochondrial complex I deficiency. Am. J. Hum. Genet. 2001; 68: 1344-1352.

169. Parfait B, Chretien D, Rotig A, Marsac C, Munnich A, Rustin P. Compound heterozygous mutations in the flavoprotein gene of the respiratory chain complex II in a patient with Leigh syndrome. Hum. Genet. 2000; 106: 236-243.

170. De Lonlay P, Valnot I, Barrientos A, Gorbatyuk M, Tzagoloff A, Taanman J-W, et al. A mutant mitochondrial respiratory chain assembly protein causes complex III deficiency in patients with tubulopathy, encephalopathy and liver failure. Nature Genet. 2001; 29: 57-60.

171. Antonicka H, Leary SC, Guercin, G-H, Agar JN, Horvath R, Kennaway NG, et al. Mutations in COX10 result in a defect in mitochondrial heme A biosynthesis and account for multiple, early-onset clinical phenotypes associated with isolated COX deficiency. Hum. Molec. Genet. 2003; 12: 2693-2702.

172. Oquendo CE, Antonicka H, Shoubridge EA, Reardon W, Brown GK. Functional and genetic studies demonstrate that mutation in the COX15 gene can cause Leigh syndrome. J. Med. Genet. 2004; 41: 540-544.

173. Jaksch M, Horvath R, Horn N, Auer DP, Macmillan C, Peters J, et al. Homozygosity (E140K) in SCO2 causes delayed infantile onset of cardiomyopathy and neuropathy. Neurology 2001; 57: 1440-1446.

174. Tiranti V, Hoertnagel K, Carrozzo R, Galimberti C, Munaro M, Grantiero M, et al. Mutations of SURF-1 in Leigh disease associated with cytochrome c oxidase deficiency. Am. J. Hum. Genet. 1998; 63: 1609-1621.

175. Teraoka M, Yokoyama Y, Ninomiya S, Inoue C, Yamashita S, Seino Y. Two novel mutations of SURF1 in Leigh syndrome with cytochrome c oxidase deficiency. Hum. Genet. 1999; 105: 560-563.

176. McFarland R, Kirby DM, Fowler KJ, Ohtake A, Ryan MT, Amor DJ, et al. De novo mutations in the mitochondrial ND3 gene as a cause of infantile mitochondrial encephalopathy and complex I deficiency. Ann. Neurol. 2004; 55: 58-64.

177. Taylor RW, Morris AAM, Hutchinson M, Turnbull DM. Leigh disease associated with a novel mitochondrial DNA ND5 mutation. Europ. J. Hum. Genet. 2002; 10: 141-144.

178. Kirby DM, Kahler SG, Freckmann, M.-L., Reddihough D, Thorburn DR. Leigh disease caused by the mitochondrial DNA G14459A mutation in unrelated families. Ann. Neurol. 2000; 48: 102-104.

179. Ugalde C, Triepels RH, Coenen MJH, van den Heuvel LP, Smeets R, Uusimaa J, et al. Impaired complex I assembly in a Leigh syndrome patient with a novel missense mutation in the ND6 gene. Ann. Neurol. 2003; 54: 665-669.

180. Tiranti V, Corona P, Greco M, Taanman J-W, Carrara F, Lamantea E, et al. A novel frameshift mutation of the mtDNA COIII gene leads to impaired assembly of cytochrome c oxidase in a patient affected by Leigh-like syndrome. Hum. Molec. Genet. 2000; 9: 2733-2742.

181. Shoffner JM, Fernhoff PM, Krawiecki NS, Caplan DB, Holt PJ, Koontz DA, et al. Subacute necrotizing encephalopathy: oxidative phosphorylation defects and the ATPase 6 point mutation. Neurology 1992; 42: 2168-2174.

182. Degoul F, Diry M, Rodriguez D, Robain O, Francois D, Ponsot G, et al. Clinical, biochemical, and molecular analysis of a maternally inherited case of Leigh syndrome (MILS) associated with the mtDNA T8993G point mutation. J. Inherit. Metab. Dis. 1995; 18: 682-688.

183. McFarland R, Clark KM, Morris AAM, Taylor RW, Macphail S, Lightowlers RN, et al. Multiple neonatal deaths due to a homoplasmic mitochondrial DNA mutation. Nature Genet. 2002; 30: 145-146.

184. Silvestri G, Ciafaloni E, Santorelli FM, Shanske S, Servidei S, Graf WD, et al. Clinical features associated with the A-to-G transition at nucleotide 8344 of mtDNA (‘MERRF mutation’). Neurology 1993; 43: 1200-1206.

185. Tulinius M, Moslemi A-R, Darin N, Westerberg B, Wiklund L-M, Holme E, et al. Leigh syndrome with cytochrome-c oxidase deficiency and a single T insertion nt 5537 in the mitochondrial tRNA(Trp) gene. Neuropediatrics 2003; 34: 87-91.

186. Sue CM, Bruno C, Andreu AL, Cargan A, Mendell JR, Tsao C-Y, et al. Infantile encephalopathy associated with the MELAS A3243G mutation. J. Pediat. 1999; 134: 696-700.

187. Grafakou O, Oexle K, van den Heuvel L, Smeets R, Trijbels F, Goebel HH, et al. Leigh syndrome due to compound heterozygosity of dihydrolipoamide dehydrogenase gene mutations: description of the first E3 splice site mutation. Europ. J. Pediat. 2003; 162: 714-718.

188. Naito E, Ito M, Yokota I, Saijo T, Matsuda J, Osaka H, et al. Biochemical and molecular analysis of an X-linked case of Leigh syndrome associated with thiamin-responsive pyruvate dehydrogenase deficiency. J. Inherit. Metab. Dis. 1997; 20: 539-548.

189. Anderson S, Bankier AT, Barrell BG, de Bruijn MHL, Coulson AR, Drouin J, et al. Sequence and organization of the human mitochondrial genome. Nature 1981; 290: 457-465.

190. Wallace DC, Lott MT, Torroni A, Brown MD, Shoffner JM. Report of the committee on human mitochondrial DNA. En Cuticchia AJ, Pearson PL, eds. Human Gene Mapping, 1993: A Compendium. Baltimore: Johns Hopkins University Press, 1994; p. 813-845.

191. Schuelke M, Krude H, Finckh B, Mayatepek E, Janssen A, Schmelz M, et al. Septo-optic dysplasia associated with a new mitochondrial cytochrome b mutation. Ann. Neurol. 2002; 51: 388-392.

192. Chapiro E, Felmann D, Denoyelle F, Sternberg D, Jardel C, Eliot M-M, et al. Two large French pedigrees with non syndromic sensorineural deafness and the mitochondrial DNA T7511C mutation: evidence for a modulatory factor. Europ. J. Hum. Genet. 2002; 10: 851-856.

193. Ogasahara S, Engel AG, Frens D, Mack D. Muscle coenzyme Q deficiency in familial mitochondrial encephalomyopathy. Proc. Nat. Acad. Sci. U.S.A. 1989; 86: 2379-2382.

194. Rotig A, Appelkvist E-L, Geromel V, Chretien D, Kadhom N, Edery P, et al. Quinone-responsive multiple respiratory-chain dysfunction due to widespread coenzyme Q10 deficiency. Lancet 2000; 356: 391-395.

195. Lamperti C, Naini A, Hirano M, De Vivo DC, Bertini E, Servidei S, et al. Cerebellar ataxia and coenzyme Q10 deficiency. Neurology 2003; 60: 1206-1208.

196. Grossman LI, Wildman DE, Schmidt TR, Goodman M. Accelerated evolution of the electron transport chain in anthropoid primates. Trends Genet. 2004; 20: 578-585.

197. Burki F, Kaessmann H. Birth and adaptive evolution of a hominoid gene that supports high neurotransmitter flux. Nat. Genet. 2004; 36: 1061-1063.