Volumen 16, Número 2, 2007

 
Página principal
  
Presentación
  
Equipo directivo y comité científico
  
Información para los autores
  
INDICE
    
Revistas Anteriores
  
Envío de artículos
  
Enlaces a revistas médicas
  
Congreso virtual de neurología
  
Sociedad Ecuatoriana de Neurología

                    ARTICULO DE REVISIÓN                  

 

Meningoencefalitis Eeosinofílica por Angiostrongylus Cantonensis.
A un cuarto de siglo de una enfermedad emergente en las Américas

 

Alberto Juan Dorta Contreras,1 Fidel Ángel Núñez Fernández,2 Oliver Pérez Martín,3
Miriam Lastre González,3 María Esther Magraner Tarrau,4 Raisa Bu Coifiu Fanego,1 Elena Noris García,1
María Teresa Interián Morales,4 José Francisco Martínez Delgado,5 Eduardo Sánchez Zulueta6

 

1 Lab. Central de Líquido Cefalorraquídeo (LABCEL).Facultad de Ciencias Médicas Dr. Miguel Enríquez. Ciudad Habana, Cuba.
2 Departamento de Parasitología. Instituto de Medicina Tropical Pedro Kouri (IPK) Ciudad Habana, Cuba.
3 Subdirección de Investigaciones. Instituto Finlay. Ciudad Habana, Cuba.
4 Hospital Pediátrico San Miguel del Padrón. Ciudad Habana, Cuba.
5 Instituto Superior de Ciencias Médicas de Villa Clara. Santa Clara, Cuba.
6 Hospital General Calixto García. Ciudad Habana, Cuba.

 

Resumen

 

Introducción: Hace 25 años se reportó por primera vez en Cuba y en el hemisferio occidental la aparición de una enfermedad emergente: la meningoencefalitis eosinofílica producida por larvas del helminto Angiostrongylus cantonensis.
 

Objetivos: Recopilar de forma resumida la experiencia acumulada y los aportes al estudio de esta zoonosis realizados a lo largo de estos años.
 

Resultados: Se recogen las evidencias iniciales, los aportes a la parasitología y la malacología, los estudios experimentales y moleculares en la esfera de la inmunología y la neuroinmunología, los hallazgos clínico-patológicos en niños y adultos enfermos con las  particularidades de la enfermedad en nuestro medio con especial acento en los aportes científicos nunca antes reportados.

 

Conclusiones: Se documenta el testimonio, los principales aportes y hallazgos entre los cuales se encuentran los estudios malacológicos, el papel de la IgE y los mecanismos involucrados en el sistema nervioso central, los patrones de síntesis intratecal de inmnoglobulinas  y los elementos clínicos que brinda en niños y adultos.

 

Palabras Clave: Adultos, Angiostrongylus cantonensis, IgE, Moluscos autóctonos, Niños, Síntesis intratecal, Subclases IgG.

 

Abstract
 

Introduction: 25 years ago an emergent disease: eosinophilic meningoencephalitis due to Angiostrongylus cantonensis larvae. was first reported in Cuba and in the western hemisphere.

 

Objectives: To collect in a summary form the accumulated experience and the findings of the study of this parasitosis during the period.

 

Results: It has been collected the first evidences, the parasitological and malacological findings, the experimental and molecular studies on immunology and neuroimmunology, the clinical-pathological findings in children and adults with the particularities of this diseases in our environment with special accent in the never-before scientific findings reported.

 

Conclusions: It has been documented the testimony, the main findings among the malacological studies, the role of IgE and the mechanism involved in the central nervous system, the intrathecal synthesis patterns of immunoglobulins and the clinical elements in children and adults.

 

Key Words: Adults, Angiostrongylus cantonensis, Autochthonous molluscs, Children, IgE, IgG subclasses, Intrathecal synthesis.

 

________________________________________________________________________________

 

 

Introducción

Hace 25 años se reportó, por primera vez en Cuba y en el hemisferio occidental, la aparición una enfermedad que se denominó Meningoencefalitis Eosinofílica, producida por larvas del helminto Angiostrongylus cantonensis. 1-6 Posteriormente, tanto la enfermedad como el parásito que la ocasiona, han sido reportados en diversas partes del hemisferio occidental, especialmente el área del Caribe y el Sur de Estados Unidos,7-13 así como en otras partes de Centro y Sudamérica donde hay presencia de  los hospederos intermediarios.14 Debido al desarrollo de las comunicaciones y la globalización muchas  personas de otras latitudes la han sufrido también.10, 11 Este trabajo recopila, en forma resumida, la experiencia acumulada y  los aportes al estudio de esta zoonosis, realizados a lo largo de estos años y que puedan servir a los especialistas como material de consulta.
 

El primer reporte
El parásito que la ocasiona llamado Angiostrongylus cantonensis (Chen, 1935) existía en otras regiones, principalmente en el Sudeste asiático donde se habían detectado todos los hospederos que cerraban el ciclo de vida y que, por tanto era una enfermedad exótica para las Américas.  Sin embargo, no solamente se reportó la enfermedad sino que se encontraron todas las evidencias de su establecimiento  definitivo. En un libro de reciente publicación15 se recogen, en el capítulo inicial, los testimonios de los  que hicieron posible el primer reporte y su posterior publicación en una revista de alto impacto. Sin embargo, resulta  interesante conocer que las primeras evidencias en Cuba de la presencia del Angiostrongylus cantonensis fueron observadas por el Dr. Joaquín Pascual en la década del 70. Luego, el Dr. Roberto Plana Bouly estudió varios pacientes con la enfermedad y en el año 1977, en la Jornada Nacional de Pediatría, hizo la presentación de un paciente.
 

Las primeras experiencias realizadas en el Instituto de Medicina Tropical “Pedro Kourí,” en el estudio del Angiostrongylus cantonensis en Cuba, ocurrieron en el año 1980. En esta fecha se pudo identificar la presencia de este parásito en Cuba, constituyéndose en el primer reporte en el continente Americano.5 En los estudios realizados, se  pudo cerrar el ciclo natural en el laboratorio, sistematizar el estudio de los hospederos intermediarios existentes en nuestro medio y se identificaron los primeros hospederos intermediarios.2,3 Se plantearon, además, las primeras hipótesis respecto a su introducción al país y se estudiaron los primeros casos de esta entidad clínica, habiéndose aislado e identificado la presencia del parásito en el líquido cefalorraquídeo (LCR) de un enfermo.1
 

A partir de entonces quedó abierto un amplio campo para las investigaciones epidemiológicas, clínicas, métodos de diagnóstico y tratamiento para la meningoencefalitis eosinofílica producida por Angiostrongylus cantonensis en las nuevas condiciones.

 

Figura 1: Ciclo de vida de Angiostrongylus cantonensis.

 

Parasitología
El nematodo Angiostrongylus cantonensis vive habitualmente en las arterias pulmonares de las ratas (Rattus rattus, R. norvegicus), y es una de las causas más frecuentes de meningitis eosinofílica en el hombre. Cuando un huésped no habitual (incluyendo al hombre) es infectado, la larva del parásito migra al cerebro, pero en contraste  con su hospedero no alcanza su desarrollo hasta la madurez sexual. Los helmintos de la superfamilia Metastrongyloidea  constituyen un grupo de nematodos con bolsa copulatriz,  que están formados por cerca de 180 especies clasificadas dentro de 45 géneros. Todos parasitan a  mamíferos. La mayoría de ellos habitan en los pulmones de  sus hospederos definitivos y, con muy pocas excepciones, sus hospederos intermediarios son gasterópodos.
 

Al menos 20 especies del género Angiostrongylus han sido descritas en roedores, carnívoros e insectívoros a nivel mundial, pero sólo dos de ellos afectan al hombre: A. cantonensis que afecta al sistema nervioso central (SNC) y algunas veces los pulmones, y A. costaricensis, el cual habita las arterias mesentéricas, causando la angiostrongyliasis abdominal en la América tropical.16 Hasta el momento, otras especies como A. malaysiensis y A. mackerrasae, ambos con ciclos de vidas casi idénticos al de A. cantonensis, no han sido encontrados en humanos. En forma experimental, se ha encontrado que el A. malaysiensis puede causar enfermedad neurológica en monos.16, 17

 

Clasificación Taxonómica
Phylum: Nematoda
Clase: Nematoda
Orden: Strongylida.
Superfamilia: Metastrongyloidea
Género: Angiostrongylus
Especie: cantonensis
Probablemente los parásitos del género Angiostrongylus evolucionaron con sus hospederos definitivos, miembros del género Rattus o especies de roedores muy cercanamente relacionadas.16, 17 Actualmente el parásito esta siendo considerado por muchos autores como miembro del subgénero Parastrongylus, el que incluye un grupo de especies que afectan a roedores de todo el mundo.16, 17

 

Ciclo de vida
Los parásitos adultos viven habitualmente en las arterias pulmonares de las ratas y otros roedores (hospederos definitivos habituales). Las hembras ponen huevos, los cuales eclosionan produciendo larvas de primer estadio (L1) en las ramas terminales de las arterias pulmonares. Estas larvas de primer estadio migran hacia la faringe, para ser deglutidas y eliminadas en las heces.
 

En el medio exterior, las larvas L1 invaden un hospedero intermediario (caracoles o babosas), en el que sufren dos mudas larvarias, por un período aproximado de dos semanas, hasta llegar a convertirse en larvas de tercer estadio (L3), las que resultan infectivas para los hospederos definitivos (mamíferos). Cuando el  molusco o sus secreciones infectantes, son ingeridos por los hospederos  definitivos, las larvas de tercer estadio migran al cerebro donde ellas van a sufrir dos mudas larvarias más, hasta llegar  a convertirse en larvas de quinto estadio (L5) o adultos  jóvenes, lo que ocurre aproximadamente en 4 semanas. Estos  adultos jóvenes, regresan al el sistema venoso para llegar a las arterias pulmonares donde al paso de otras  dos semanas ellos van a alcanzar la madurez sexual, y pueden  empezar a depositar huevos.
 

Existen varias especies de animales que pueden actuar como hospederos paraténicos o de transporte, después de ingerir caracoles o babosas (hospederos intermediarios habituales) infectados. Ellos transportan en sus organismos  las larvas de tercer estadio, por lo que al ser ingeridos por un hospedero definitivo pueden cerrar el ciclo de vida del parásito en la naturaleza. Dentro de estos hospederos paraténicos se han descrito varias especies de planarias, ranas, camarones de agua dulce, y cangrejos.

 

Los humanos al igual que otros mamíferos son hospederos definitivos accidentales. Ellos pueden adquirir la infección por la ingestión de caracoles o babosas crudas, vegetales contaminados con las secreciones de los moluscos, u otros animales (hospederos paraténicos) como cangrejos terrestre o camarones. Aunque  este ciclo se completa en los hospederos definitivos habituales (ratas y  otros roedores), en los humanos y en otros mamíferos, la  migración de los parásitos va a ser detenida en el cerebro y más raramente en los pulmones, donde los parásitos morirán, por lo que el ciclo nunca se cierra en ellos.

 

Malacología
Uno de las investigaciones más importantes ha radicado en el estudio de los moluscos autóctonos que deforma  natural sirven como hospederos intermediarios. Varias especies de moluscos se han encontrado infectados en forma natural con Angiostrongylus cantonensis en Cuba (tabla 1). Algunas de estas especies tienen una amplia distribución, mientras que otras son endémicas y algunas presentan un alto grado de  endemicidad en localizaciones geográficas reducidas, lo que demuestra que este parásito está  ampliamente distribuido en su fauna malacológica.2, 3, 18, 19
 

A pesar de lo mucho que se ha aprendido en las últimas décadas sobre la infección con A. cantonensis tanto en las Américas como en el mundo, existen muchos asuntos aún sin resolver. Entre ellas podemos  mencionar la falta de métodos eficaces y efectivos para el diagnóstico y el tratamiento de esta zoonosis,  así como una posible subestimación del papel que puede jugar esta infección parasitaria para la salud pública humana.

 

El humano como huésped accidental.

Estudios experimentales en animales.
Los helmintos, parásitos multicelulares y por ello, dotados de múltiples mecanismos de escape, han sido los responsables de la aparición evolutiva de la IgE. Este anticuerpo presenta varias características que lo diferencian de las demás clases, entre los que se encuentra su capacidad  citotrópica. Ésta permite que su vida media, de días en  la sangre, se incremente por 3 a 4 meses al unirse a receptores específicos en los  mastocitos y los basófilos. Estas  células intervienen en los procesos alérgicos, por lo que muchos piensan  que esta es la función fundamental de los mismos. No obstante, los macrófagos, los eosinófilos y  las plaquetas presentan también receptores para la IgE, lo que explica sus participaciones en las defensas  contra los helmintos,20, 21 particularmente A. cantonensis.

 

Un factor a tener en cuenta en las infecciones (microorganismos unicelulares) e infestaciones (helmintos) es la comunidad antigénica entre hospedero y huésped. Esto se traduce en la permisividad de los hospederos para los mismos. 23 Así, existen hospederos intermediarios, definitivos  y accidentales en los que los parásitos van a tener diferentes comportamientos. En los intermediarios, como son los moluscos para A. cantonensis, éste evoluciona desde larvas L1 hasta L3, que representan las formas infestantes para los hospederos definitivos o intermediarios. En los definitivos como las ratas para el A. cantonensis, las L3 ascienden hasta el SNC evolucionando hasta L5 y adultos jóvenes desde donde descienden a las arterias pulmonares. Aquí producen huevos que se embrionan y maduran hasta larvas L1 que son excretadas por  las heces. Para que el A. cantonensis logre cerrar su ciclo es necesario que encuentre un microambiente no hostil tanto de respuesta específica como de inespecífica en el hospedero definitivo. En los hospederos  accidentales ocurre la infestación; pero el parásito es incapaz de completar su ciclo de vida24 y la respuesta del hospedero es capaz de producir inmunopatología. 25

 

Tabla 1: Listado de las especies de moluscos que se han encontrado infectados de forma natural con Angiostrongylus cantonensis en Cuba.2, 3, 18, 19 *Especies con un grado muy alto de endemismo.

 

La respuesta inmune por mucho tiempo se consideró que era sólo la respuesta adquirida. Hoy sabemos que la respuesta innata también es parte de la respuesta inmune. Esta es esencial para el control inicial del crecimiento parasitario,  particularmente frente a los microorganismos de multiplicación rápida (virus y  bacterias), propiedad que no ocurre en los helmintos. No obstante, la respuesta innata sigue jugando un  papel importante para iniciar la respuesta inmune sirviendo de puente hacia la respuesta adquirida. En ella  se incluyen todos los mecanismos inespecíficos de defensa que no requieren de un contacto previo para su inducción, sino que siempre están listos para actuar. Las  células fágicas son parte esencial de la  respuesta innata.  Entre ellas se encuentran los macrófagos y los polimorfonucleares, particularmente los eosinófilos.
 

Los eosinófilos son leucocitos normalmente minoritarios; pero frente a las helmintiasis y los estados alérgicos, éstos se incrementan significativamente pudiendo llegar a producir patología. Los eosinófilos producen determinadas sustancias entre las que se encuentran proteínas catiónicas como la neurotoxina  derivada del eosinófilo. La inhospitalidad del hospedero accidental desencadena un enfrentamiento hospedero-huésped. En el hospedero se produce una respuesta exagerada que conlleva a una meningitis e incluso a una meningoencefalitis, ambas eosinofílicas  y a nivel histopatológico se observa la desaparición de las células de Purkinje.25, 26

 

En países endémicos de A. cantonenesis, como lo es Cuba,19 ante un LCR con presencia de eosinófilos y trastornos neurológicos, lo primero en que debemos pensar es en una Angiostrongiliasis. Es frecuente pensar en una laboratoriopatía en vez de una helmintiasis. Estas infestaciones se observan más frecuentemente en niños pequeños, quienes pueden ponerse en contacto con secreciones de los moluscos  terrestres (babosas o caracoles) que eliminan las L3 infestivas. En ocasiones éstos pueden ser deglutidos por los niños produciéndose infestaciones masivas que, ante un inadecuado diagnóstico y tratamiento, pueden ser fatales.

 

La causa de la muerte no es, como muchos piensan, por daño directo causado por A. cantonensis; pues llegan más larvas al SNC de los hospederos definitivos (ratas) que al de los accidentales (curieles).25 Por el contrario, es la respuesta exagerada desencadenada por el hospedero accidental el que induce patología. Esta se basa fundamentalmente en la producción de IgE específica que es  capaz de matar las larvas de Angiostrongylus con la ayuda de las células fágicas, principalmente los eosinófilos.25, 26 Estos descargan su contenido –principalmente la neutotoxina- que parece ser en definitiva la principal responsable de los daños observados–.
 

Se presenta un síndrome neurotóxico con características del fenómeno de Gordon (ataxia, temblor, parálisis y pérdida de peso). A nivel histológico, este fenómeno se caracteriza por la pérdida de las células de Purkinje. Al comparar el cerebelo de curieles –animales no permisibles – (accidentales) con los de ratas (definitivos) con Angiostrongylus, se observa en los curieles la pérdida y/o alteración de dichas células, además de incrementos de IgE específica y eosinófilos, tanto a nivel periférico como del SNC.  Adicionalmente, la eosinofilia es sólo dosis infectiva dependiente en los curieles y no en las ratas. La efectividad de la IgE específica y de los eosinófilos contra las L3 infectivas –al menos in vitro– con citotoxicidad más temprana y superior en los curieles con respecto a las ratas, fue también demostrada por nosotros. Éstas se corresponden con evidencias in vivo de larvas dañadas rodeadas de eosinófilos en el SNC de curieles y de larvas intactas en las ratas en dicho sistema, corroborando la efectividad del sistema planteado in vivo.25
 

En el humano, hospedero también accidental, el A. cantonensis no evoluciona al estadio adulto pudiéndose observar larvas L4 o L5 en cortes histológicos, generalmente rodeadas de gran cantidad de eosinófilos. Esto corrobora los resultados obtenidos por nosotros en otros animales accidentales. En infestaciones humanas masivas y mortales, pueden encontrarse escasos parásitos adultos jóvenes en las arterias pulmonares rodeados también de granulomas eosinofílicos.

 

Estudios neuroinmunológicos
El primer reporte de la presencia del Angiostrongylus cantonensis en Cuba y en las Américas significó un reto para todos los investigadores asociados a la inmunología, y especialmente para quienes trabajaban en áreas donde fue encontrado el parásito. De esta manera, se fueron reportando los primeros estudios neuroinmunológicos que se realizaron en Cuba con los métodos más actuales con que se contaban en esos momentos.27, 28, 29 En 1987 surgió  la fórmula de Reiber y Felgenhauer que revolucionó la Neuroinmunología. Desde muy temprano valoramos, en su justa medida, esta forma novedosa de evaluar la síntesis intratecal de las inmunoglobulinas y la implementamos en nuestro medio.30,31,32 Posteriormente, con su perfeccionamiento y fundamentación basados en la teoría de la difusión molecular/ flujo del líquido cefalorraquídeo (LCR),33, 34 nos fuimos apropiando de esta fórmula y su carta clínica conocida como reibergrama35, 36 y propusimos nuevos reibergramas para la síntesis intratecal de las subclases de IgG y para la IgE.37, 38

 

Patrones de síntesis intratecal de las inmunoglobulinas mayores en niños con meningoencefalitis por Angiostrongylus cantonensis. En 1998 se reportaron, por primera vez en el mundo, los patrones de síntesis intratecal de inmunoglobulinas para una enfermedad parasitaria que afectaba el SNC, que correspondía precisamente a la enfermedad producida por el Angiostrongylus cantonensis. 39 Se estudiaron en esa oportunidad a 24 niños con meningoencefalitis eosinofílica producida por el helminto. En la fase aguda de la enfermedad no se encontró síntesis  intratecal de inmunoglobulinas mayores, de acuerdo con los datos aportados por el reibergrama en la mayoría de los niños afectados.
 

Sin embargo, a los 8 días de efectuada la primera punción lumbar diagnóstica se pudieron detectar fácilmente dos tipos de patrones de síntesis: una síntesis intratecal de tres clases o sea síntesis intratecal de IgG, IgA e IgM y otro patrón de síntesis caracterizado por dos clases de inmunoglobulinas fundamentalmente IgG + IgA (figura 2)(tabla 2). Estos resultados han sido corroborados en trabajos posteriores,40 lo que demuestra  que existe cierta regularidad en el patrón de síntesis de estas clases de inmunoglobulinas cuando el paciente está afectado por las larvas de tercer estadio del parásito. Este reporte tuvo un interesante impacto en la comunidad que estudia la inmunología de las enfermedades  producidas por parásitos, especialmente la relacionado con la tripanosomiasis africana.41, 42

 

Síntesis intratecal de subclases de IgG. El reibergrama fue descrito por primera vez para las clases principales de inmunoglobulinas o sea, para la IgG, IgA e IgM. Existía el inconveniente de que, cuando se evaluaba la síntesis intratecal de las subclases de IgG, no se tomaban en cuenta las masas moleculares de éstas, por lo que fue necesario posteriormente diseñar los reibergramas de acuerdo con las características moleculares de estas proteínas.37 El patrón de respuesta de subclases de IgG encontrado en  pacientes con meningoencefalitis eosinofílica por Angiostrongylus cantonensis dado por los nuevos reibergramas,  se describió recientemente43 (figura 3). Si peculiar es la síntesis intratecal de  inmunoglobulinas mayores en esta patología, la síntesis de subclases de IgG es, definitivamente, un hallazgo. En general, se observa síntesis intratecal de IgG1+ IgG2 (tabla 3). En un paciente esta síntesis  estuvo acompañada de IgG3 y en otro, de IgG4, mientras que dos pacientes no presentaban síntesis de ninguna subclase de IgG.

 

 

Tabla 2: Patrones de síntesis intratecal de Inmunoglobulinas en pacientes con meningoencefalitis producida por Angiostrongylus cantonensis.

 

Tabla 3: Patrones de síntesis de subclases de IgG en pacientes con meningoencefalitis eosinofílica por A. cantonensis.

 

 

     

Figura 2: Reibergrama para las clases mayores de inmunoglobulinas. Se muestra el patrón de síntesis intratecal en 20 niños con  meningoencefalitis eosinofílica por  Angiostrongylus cantonensis en el momento de  la recuperación clínica a los 8 días de la primera  punción lumbar diagnóstica. Durante la primera  punción no hay síntesis intratecal de  inmunoglobulinas. Reproducido con permiso de Elsevier.

 

Figura 3: Reibergramas para las subclases de IgG. Nótese que los reibergramas para la IgG1, IgG2 y IgG4 son iguales para el reportado para la IgG. Para la IgG3 se ha reportado un reibergrama diferente debido  a sus características moleculares (Dorta-Contreras 2001). Como se observó  en la  figura 1 cada punto ploteado indican los valores de cada  paciente. Si el punto queda colocado por  encima de la línea hiperbólica más fuerte, significa  que el paciente tiene síntesis intratecal  de la subclase de IgG correspondiente. Esta línea  delimita la síntesis intratecal  de la inmunoglobulina derivada de la sangre. Los  valores de Q Alb  indican la situación de la barrera  sangre/LCR. Obsérvese que los 10 niños estudiados con meningoencefalitis eosinofílica  debido a Angiostrongylus  cantonensis tienen predominantemente síntesis intratecal  de IgG1+ IgG2. Reproducido con permiso de Elsevier.

 

Al revisar la literatura consultada, encontramos que, en general, el abordaje de la síntesis de subclases para otras enfermedades parasitarias se realizó con diferentes métodos. Generalmente, se mide la concentración de subclase de IgG específica contra el parásito; nosotros calculamos la síntesis local de subclases de IgG en respuesta a la infección del SNC. En la filariasis se presenta una respuesta de IgG1+  IgG2, pero la respuesta dominante, por  encima del 95% de los casos, fue de IgG444 y asociada a la  cronicidad de la infección. En la infección del SNC por el A. cantonensis no se llega a la cronicidad porque  las larvas del tercer estadio mueren en el LCR y, cuando la ingestión  de larvas no es masiva, el paciente se recupera con  tratamiento sintomático, como en una meningoencefalitis producida por enterovirus.
 

Otra de las observaciones que reafirman la ausencia de síntesis de IgG4 en la meningoencefalitis eosinofílica  producida por A. cantonensis podría deberse a que se ha descrito una síntesis intratecal de IgE.45
 

Bajo ciertas condiciones, la IgG4 interfiere en la respuesta mediada por IgE por bloqueo de esta última, aunque la especificidad del epítopo sea diferente y los receptores (CD32 y CD16) presentes en los  eosinófilos  y macrófagos se enlacen a la IgE y no a IgG4.46 Aunque aún se debate en el campo de la  parasitología el efecto  protector de la IgG4, existen evidencias experimentales de que antisueros provenientes de ratas donantes inmunes protegen a las ratas receptoras contra el A. cantonensis, y el suero transferido suprime la producción de anticuerpos  contra el nematodo en las ratas receptoras.46, 47  El patrón de síntesis intratecal de subclases de IgG puede contribuir  al diagnóstico de las meningoencefalitis eosinofílicas  producidas por A. cantonensis.

 

Biosíntesis intratecal de IgE. El reibergrama para la evaluación de la síntesis intratecal de IgE fue descrito por  nosotros hace varios años,38 ante la necesidad de utilizar todas las ventajas que poseen los reibergramas para el estudio intratecal de esta clase de inmunoglobulina, que tiene mucha importancia en  las enfermedades parasitarias que afectan al SNC. Como se había hecho para las subclases  de IgG, se estudiaron las características moleculares de  esta inmunoglobulina para ver si se adaptaba al de alguna proteína para la cual ya estaba descrita su correspondiente  gráfica de las razones.
 

La IgE tiene características peculiares que la distinguen de las otras inmunoglobulinas. Tiene una vida media de 3 días, se eleva en enfermedades alérgicas como dermatitis atópica y asma. En enfermedades por parásitos se encuentra igualmente un aumento notorio de la IgE sérica y también en casos aislados de mielomas-IgE aparecen concentraciones extremadamente altas. Un gran número de inmunodeficiencias innatas, en especial aquellas del sistema celular, presentan una concentración elevada de IgE al igual que  en el estadio final de una infección por HIV. La IgE tiene un valor importante en el diagnóstico  de las inmunodeficiencias.
 

Al compararse con la IgG1, IgG3 y con la IgA se comprueba que tanto por su masa molecular como la masa molecular de su cadena pesada, la asociación porcentual de carbohidratos y su radio hidrodinámico, la IgE guarda  más similitud biofísica con la IgA y la IgG3 que con el resto  de las moléculas analizadas. De ahí que podamos hacer  uso del reibergrama calculado para la IgA para ser usado en la determinación de la  síntesis intratecal de IgE.

 

Este reibergrama para la IgE puede ser usado en combinación con los reibergramas de las inmunoglobulinas mayores y las subclases de IgG y conserva las ventajas  que este método tiene ya que permite evaluar la síntesis  intratecal, conocer la funcionalidad de la barrera sangre- LCR y encontrar  patrones de síntesis intratecal típicos  para una enfermedad dada, y relacionarla con otras enfermedades de un solo vistazo.
 

El resultado no depende del volumen de LCR extraído y se puede trabajar con LCR lumbar, ventricular y cisternal. Las razones que se calculan no dependen del método analítico empleado en la cuantificación, siempre que se  haga en la misma corrida analítica y por el mismo método, y puede trabajar en cualquier  rango de Q-albúmina. También  puede verse la fracción intratecal sintetizada dado por las líneas  discontinuas percentiles por encima de la línea hiperbólica más fuerte (Q lim) que delimita la fracción de síntesis intratecal de la que difunde de la sangre al LCR.
 

Cuando se aplicó el reibergrama para la evaluación de la síntesis intratecal de IgE en pacientes con meningoencefalitis por Angiostrongylus cantonensis40 (figura 4) se encontró en todos los pacientes síntesis intratecal de esta  inmunoglobulina. Tanto en suero como en LCR, la IgE total se incrementó en ambos líquidos biológicos.
 

Los valores de IgE en LCR fueron más de 100 veces mayor al valor esperado encontrar en este líquido biológico, por el paso de esta proteína por difusión a través de la barrera sangre/LCR, por lo que se observa una intensa síntesis intratecal de IgE.
 

Yen y Chen, en 1991,48 encontraron valores elevados de anticuerpos de clase IgE anti-Angiostrongylus cantonensis en casos de meningoencefalitis por este parásito. La diferencia entre estos últimos resultados y los nuestros es que nosotros detectamos IgE total producido en el cerebro. La otra diferencia es que el  hecho de medir IgE específico anti-A cantonensis en LCR mide no solamente la IgE específica producida en  el LCR sino que también la que ha pasado por difusión proveniente de la sangre. La síntesis de IgE  tiene una fuerte relación con la eosinofilia en el LCR. La IgE intratecal interactúa con las larvas en el LCR. Entonces las neurotoxinas de los eosinófilos son liberadas y producen el daño cerebral.24
 

Odashima y colaboradores, en el año 2002,49 encontraron IgE en pacientes con neurocisticercosis humana y Magalhaes-Santos y colaboradores,50 en el 2003, reportaron también esta proteína elevada en pacientes con schistosomiasis. En nuestras observaciones todo indica que la IgE es la inmunoglobulina que más se eleva en las meningoencefalitis eosinofílica por Angiostrongylus cantonensis. Esto puede ayudar a corroborar el diagnóstico de esta enfermedad junto a las evidencias clínicas. Todo parece indicar que la síntesis intratecal de IgE podría llegar a ser un marcador temprano de neuroparasitosis Recientemente se ha estudiado el rol de la molécula de adhesión intercelular tipo 1 soluble en pacientes con esta enfermedad (51) lo cual indica un camino hacia la explicación de la fisiopatología de la enfermedad.

 

Figura 4: Reibergrama para la IgE (Dorta-Contreras 2004). La forma del reibergrama varía de acuerdo a las características moleculares de la inmunoglobulina y su difusión a través de la  barrera sangre-LCR. Los valores de síntesis intratecal de IgE  indica la alta respuesta observada en los cuatro pacientes estudiados. Reproducido con permiso de Elsevier.

 

Hallazgos en niños
A diferencia de las afectaciones por este parásito en otras latitudes, los reportes que se tienen de esta enfermedad en las Américas corresponden a los estudios realizados por autores cubanos, y en estos pacientes, la meningoencefalitis que se produce, no ha ocasionado muerte alguna. Probablemente se deba a la ingestión accidental de pocas larvas de tercer estadio ya que no existen hábitos alimentarios de consumo de moluscos crudos.

 

Se realizó un estudio retrospectivo descriptivo de 58 niños diagnosticados con meningoencefalitis eosinofílica por Angiostrongylus cantonensis en el período comprendido entre los años 1977-2005 en el Hospital Pediátrico Docente San Miguel del Padrón, en Ciudad de la Habana.52 Se estudiaron  detalladamente sus manifestaciones clínicas, resultado de los exámenes complementarios de sangre y LCR al ingreso, y al 95% de los niños se les realizó una  segunda punción lumbar a los 8 días, que permitió describir los patrones de síntesis intratecal de inmunoglobulinas, además del citoquímico.
 

En la referida serie predominó el sexo masculino (62,0%) y el grupo etáreo de 1-6 años (57,0%). El 78% de los pacientes procedieron de área rural. Los síntomas más frecuentes fueron fiebre (100%), en ocasiones prolongada, vómitos (96,5%) y cefalea (68,9%). Los signos clínicos más frecuentes fueron convulsiones, afección motora y rigidez de la nuca. La complicación inmediata más frecuente fue el edema cerebral, y la mediata fue la parálisis de pares craneales (III par). La pleocitosis global promedio del LCR fue de 500 células, con presencia de eosinofilia  en la primera punción lumbar de 60,4% de los pacientes, y en el 100% de los pacientes en la segunda punción lumbar.  En el 89,6% de los pacientes se confirmó eosinofilia en  sangre periférica. La velocidad de sedimentación globular fue moderadamente acelerada en el 72,4% de  los casos.
 

El 20,6% de los pacientes correspondientes a los primeros años de estudio recibieron tratamiento antiparasitario. La evolución clínica fue satisfactoria en el 100% de los casos con una estadía hospitalaria entre 15 y 30 días.
 

También se ha publicado un trabajo procedente de la región central de Cuba donde se recoge la revisión de 30 niños con meningoencefalitis eosinofílica por este parásito. 53 La enfermedad se presentó en dos lactantes, y el  grupo predominante fue el de 1 a 4 años. El medio rural, las malas condiciones ambientales y el último trimestre del año fueron hechos frecuentes. Un síndrome meníngeo con eosinófilos entre 17 y 100% en el LCR fue la presentación habitual de nuestros pacientes. Las pruebas malacológicas realizadas sugirieron la presencia del parásito en caracoles como hospedero intermediarios. La complicación principal fue el edema cerebral. En el 96.7% de los pacientes la evolución fue satisfactoria, y la estadía  promedio fue de 34 días. No hubo fallecidos. Los autores concluyeron que la enfermedad se comportaba como una  meningitis de evolución subaguda, autolimitada, que se presenta a cualquier edad en los niños, y que  estaba favorecida por condiciones higiénicas inadecuadas.

 

La situación en adultos
Se revisó una casuística de 26 adultos con meningoencefalitis eosinofílica por Angiostrongylus cantonensis publicada en Cuba hasta el año 2006, procedente de dos estudios realizados en Ciudad de la Habana y Santa Clara, ambos en Cuba.54, 55 Se estudiaron detalladamente las manifestaciones clínicas, evolución, resultado de exámenes de líquido cefalorraquídeo (LCR) y sangre, y el tratamiento. La cefalea fue el síntoma mas frecuente, correspondiendo al 96.6% de los casos, seguido de fiebre (71.4%) y vómitos (30.6%). Los signos más recuentes fueron rigidez nucal (55.0%), parálisis de pares craneales (30.6%) y papiledema (30.4%). En el LCR predominó la celularidad <500 células/mm3, la eosinofilia entre 50-75% de las células del LCR, y la proteinorraquia fue ligera. Se demostró eosinofilia en sangre periférica en la totalidad  de los pacientes.
 

La complicación inmediata más frecuente fue el edema cerebral. El 65.3% de los casos fue tratado con antiparasitarios y el 38.4% solo tuvo tratamiento sintomático.

 

La evolución fue satisfactoria en el 77% de los casos, cuando se detectó y trató adecuadamente la hipertensión intracraneal por edema cerebral.
 

A diferencia de los niños que han padecido esta enfermedad, en adultos si se han reportado decesos. La necropsia de los 6 pacientes fallecidos (23%) mostró severa hipertensión intracraneal por edema cerebral con presencia de larvas de Angiostrongylus cantonensis. Todos los pacientes que presentaron déficit motor y evolucionaron hacia el coma fallecieron por lo que estos signos fueron considerados de mal pronóstico.

 

Conclusiones
Hemos pretendido, en apretada síntesis, documentar el testimonio de los principales aportes y hallazgos a lo largo de estos últimos 25 años para que sirva de material de consulta y de formación a los nuevos profesionales de la salud que no conocen esta enfermedad o porque no se ha reportado aún en su ámbito. Además, se recogen nuevos conocimientos en el campo de la neurología tropical, que se han aplicado a  otras enfermedades parasitarias que afectan el SNC de millones de personas del tercer mundo, principalmente en África. Por otro lado, ayuda a una  mejor comprensión de los procesos fisiopatológicos de las  enfermedades infecciosas del SNC en los niños y aporta nuevos conocimientos en este campo, así  como precisa las características típicas de la respuesta del patrón de síntesis por el agente biológico que la produce.

 

Bibliografía
1. Pascual JE, Aguiar PH, Gálvez MD. Hallazgo del Angiostrongylus cantonensis en el líquido cefalorraquídeo de un niño con meningoencefalitis eosinofílica. Rev Cubana Med Trop 1981;33(2):92-95.

 

2. Aguiar Prieto PH, Pascual Gispert J, Dumenigo B, Perera de Puga G, Gálvez Oviedo MD. Angiostrongylus cantonensis. Hospederos intermediarios en las dos provincias habaneras. Rev Cubana Med Trop 1981;33(3):173-177.

 

3. Jaume ML, Perera de Puga G, Aguiar Prieto PH. Bradybaena similaris (Ferussac): hospedero intermediario de Angiostrongylus cantonensis en Cuba. Rev Cubana Med Trop 1981;33(3):207-209.

 

4. Pascual JE, Bouli RP, Aguiar H. Eosinophilic meningoencephalitis in Cuba, caused by Angiostrongylus cantonensis. Am J Trop Med Hyg 1981;30(5):960-962.

 

5. Aguiar PH, Morera P, Pascual J. First record of Angiostrongylus cantonensis in Cuba. Am J Trop Med Hyg 1981;30(5):963-965.

 

6. Dorta Contreras AJ. Meningoencefalitis eosinofílica en Cuba. Rev Neurol 2001; 32:999-1000.

 

7. Raccurt C, Balaise J, Durette-Desset MC. Présence d’Angiostrongylus cantonensis en Háiti. Trop Med and Intern Health 2003, 8(5):423-426

 

8. Anderson E, Gubler DJ, Sorensen K, Beddard J, Ash LR. First report of Angiostrongylus cantonensis in Puerto Rico. Am J Trop Med Hyg 1986;35:319– 22.

 

9. .Barrow KO, Rose A, Lindo JF. Eosinophilic meningitis. Is Angiostrongylus cantonensis endemic in Jamaica? West Indian Med J 1996; 45: 70-1.


10. Slom TJ, Cortese MM, Gerber SI, et. All. An outbreak of eosinophilic meningitis caused by Angiostrongylus cantonensis in travelers returning from the Caribbean. N Engl J Med. 2002 28; 346:668-75

 

11. Lindo JF, Waugh C, Hall J, Cunningham-Myrie C, Ashley D,Eberhard ML, et al. Enzootic Angiostrongylus cantonensis in rat and snails after an outbreeak of human eosinophilic meningitis, Jamaica. Emerg Infect Dis 2002;8:324–6.

 

12. Vargas M, Gómez-Pérez JD, Malek EA. First record of A. Cantonensis (Chen, 1935). Nematode: metastrongyloidae in the Dominican Republic. Trop Med Parasitol 1992;43:253– 5.

 

13. Campbell BG, Little MD. The finding of Angiostrongylus cantonensis in rats in New Orleans. Am J Trop Med Hyg 1988; 38: 568-73.

 

14. Graeff-Teixeira C Expansion of Achatina fulica in Brazil and potential increased risk for angiostrongyliasis. Trans R Soc Trop Med Hyg. 2007 May 2; [Epub ahead of print]

 

15. Dorta Contreras AJ, Noris García E, Padilla Docal, B et al. Aportes cubanos al estudio de Angiostrongylus cantonensis. Ciudad de La Habana: Editorial Academia; 2006.p.1-76.

 

16. Beaver PC, Jung R, Cupp EW. Beaver’s Clinical Parasitology. 9th. edition, Philadelphia, Lea & Febiger. 1984:292-294.

 

17. Prociv P, Spratt DM, Carlisle MS. Neuro-angiostrongyliasis: unresolved issues. Int J Parasitol 2000; 30:1295-303.

 

18. Perera G., Yong M, Rodríguez J, Gálvez D. Cuban Endemic molluscs infected with Angiostrongylus cantonensis. Malacological Review 1983; 16: 87-88.

 

19. Perez Martín O, Lastre Gonzalez M, Duménigo Ripoll B, Aguiar Prieto PH, Aguilera A. Infestación por Angiostrongylus cantonensis in las provincias habaneras. Rev Cubana Med Trop 1984; 36:54-58.

 

20. Capron A, Dessaint JP, Haque A, Capron M. Antibody dependent cell-mediated cytotoxicity agaist parasites. Prog Allergy 31:234-267, 1982.

 

21. Joseph M, Aioult C, Capron A, Vorng H, Viens P. A new function of platelets: IgE-dependent killing of schistosomes. Naturee 303:810-812, 1983.

 

22. Lastre M, Cesbrom J, Pérez O, et al. Brugia malayi Microfilariae Share epitopes with Aedes aegypti. Parasitology 97:247-254, 1988.

 

23. Pérez O, González P, Lastre M, et al. Infestación mortal de hamster (misocriceatus aurestus) por Angiostoingylus cantonensis (Chen, 1935). Rev Cub Med Trop 35:238-241, 1981.

 

24. Pérez O, Capron M, Lastre M, P Venge, L Khalife, A Capron. Angiostrongylus cantonensis: Role of eosinophils in the neurotoxic syndrome (Goldon-lique phenomemon). Experimental Parasitology 68: 403- 413, 1989.

 

25. Lastre M and Pérez O. Angiostoingylus cantonensis: role of eosinophils and IgE in Experimental and human infections. Basic Research in Helminthiasis, Logos 65-73, 1990.

 

26. Pérez O, Lastre M, Capron M, Neyrinck JL, Joault T, Bazan H, Capron A. Total and specific IgE in serum and cerebrospiral fluid of rats and guinea pigs infected whit Angiostrongylus cantonensis. Parasitology Research 75 (6):476, 1989.

 

27. Dorta Contreras, AJ, Ferrá Valdés M, Plana Bouly R, Díaz Martínez AG, González García N, Escobar Pérez X. Meningoencefalitis eosinofílica por Angiostrongylus cantonensis (Chen, 1935). Estudio inmunológico Rev Esp Pediatr 1987; 43:379-385

 

28. Dorta AJ, Ferrá M, González N, Gutierrez L, Escobar X, Díaz AG, Delahanty A, Romero R, Martín G, Campos M. Hallazgos inmunológicos en meningoencefalitis por Neisseria meningitidis B15, Echo 4 y Angiostrongylus cantonensis. Rev Latinamer Microb 1987; 29:287-291

 

29. Dorta-Contreras AJ, Ferrá- Valdés M, Bu-Coifiú- Fanego R, Alarcón Romero LC, Parra-Rojas I. Velocidad de síntesis de IgG y ruptura de la barrera hematoencefálica en meningoencefalitis por Angiostrongylus cantonensis (Chen 1935). Rev Esp Pediatr 1993;49:307-8.

 

30. Reiber H, Felgenhauer K. Protein transfers at the blood cerebrospinal fluid barrier and the quantitation of the humoral immune response within the central nervous system. Clin Chim Acta 1987; 163: 319-28.

 

31. Dorta Contreras AJ, Ferrá Valdés M, Plana Bouly R, Díaz Martínez AG. Síntesis intratecal de inmunoglobulinas en meningoencefalitis producida por Angiostrongylus Cantonensis (Chen, 1935) Rev Cubana Med Trop 1989; 41:242-249.

 

32. Dorta-Contreras AJ, Ferrá Valdés M, Torres Romo U, Bu-Coifiú Fanego R, García Fernández L, Gil Chaviano M. Local synthesis of immunoglobulins in meningoencephalitis. En: Felgenhauer K., Holzgrade M., Prange H.W. eds. CNS Barriers and Modern CSF. Diagnostics VCH Verlag, Weinheim, Alemania 1993. 396-399.

 

33. Reiber H. Proteins in cerebrospinal fluid and blood. Barriers, CSF flow rate and source-related dynamics. Restor Neurol Neurosci 2003;21:79-96.

 

34. Dorta-Contreras AJ, Reiber H. Teoría de la difusión molecular/flujo del líquido cefalorraquídeo. Rev Neurol 2004;39:564-9

 

35. Dorta Contreras A. Reibergramas: elemento esencial en el análisis inmunológico del líquido cefalorraquídeo. Rev Neurol 1999; 28: 996-8

 

36. Dorta-Contreras AJ. Reibergrama como herramienta epidemiológica: nuevo enfoque. Rev Neurol 2001;33:36-40.

 

37. Dorta-Contreras AJ. Nuevo reibergrama para la evaluación de la síntesis intratecal de IgG3. Rev Neurol 2001; 33: 809-11.

 

38. Dorta-Contreras AJ, Noris-García E , Reiber H Reibergrama para la evaluación de la síntesis intratecal de IgE Rev Neurol 2004;39:794-5

 

39. Dorta-Contreras AJ, Reiber H. Intrathecal synthesis of immunoglobulins in eosinophilic meningoencephalitis due to Angiostrongylus cantonensis. Clin Diagn Lab Immunol 1998; 5: 452-5.

 

40. Dorta-Conteras AJ, Noris-García E, Escobar-Pérez X, Padilla-Docal, B. IgG1, IgG2 and IgE intrathecal synthesis in Angiostrongylus cantonensis meningoencephalitis. J Neurol Sci 2005; 238: 65-70

 

41. Bisser S, Lejon V, Proux H et al. Blood-cerebrospinal fluid barrier and intrathecal immunoglobulin compared to field diagnosis of central nervous system involvement in sleeping sickness. J Neurol Sci 2002;193:127-35.

 

42. Lejon V, Reiber H, Legros D, Dje N, Magnus E, Wouters I, Sindic CJ & Buscher P. Intrathecal immune response pattern for improved diagnosis of central nervous system involvement in trypanosomiasis. J Infect Dis 2003; 187: 1475-83

 

43. Dorta Contreras AJ, Noris-García E, Escobar-Pérez X, Dueñas-Flores A, Mena-López R. Patrones de síntesis intratecal de subclases de IgG en meningoencefalitis eosinofílica por Angiostrongylus cantonensis. Rev Neurol 2003;36:506-9.

 

44. Mahanty S, Dayk P, Alpers MP, Kasura JW. Antifilaria IgG4 antibodies in children from filaria endemic areas correlate with duration of infection and are associated from antifilarial IgE antibodies. J Infect Dis 1994; 170: 339-43

 

45. Meulembroek AJ, Zeilemaker WP. Human IgG subclasses: useful diagnostic markers for immunocompetence. CLB. Amsterdam 1996: 1-52

 

46. Yong WK, Dobson C. Antibody in rats infected with A. Cantonensis and passive transfer of protective immunity with immune serum. Z Parasitek 1982; 67: 329-36

 

47. Kanbara T, Ohmono N, Omemura T, Kajiya H, Umeda M, Sygiyama M, et al. Local antibody production and immune complex formation in rats experimentally infected with A. cantonensis. Am J Trop Med Hyg 1988;39: 352-60.

 

48. Yen CM & Chen ER.[Detection of antibodies to Angiostrongylus cantonensis in serum and cerebrospinal fluid of patients with eosinophilic meningitis]. Int J Parasitol 1991;21:17-21.

 

49. Odashima NS, Takayanagui OM & Figueiredo JF. Enzyme linked immunosorbent assay (ELISA) for the detection of IgG, IgM, IgE and IgA against Cysticercus cellulosae in cerebrospinal fluid of patients with neurocysticercosis. Arq Neuropsiquiatr2002; 60: 400-5.

 

50. Magalhaes-Santos IF, Lemaire DC, Andrade-Filho AS et al. Antibodies to Schistosoma mansoni in human cerebrospinal fluid. Am J Trop Med Hyg 2003; 68: 294-8.

 

51. Dorta-Contreras AJ, Lewczuk P, Noris-García E, Interián- Morales MT, Magraner Tarrau ME, Padilla Docal B, Escobar-Pérez X. sICAM-1 in meningoencephalitis due to Angiostrongylus cantonesis Arq Neuropsiquiatr 2006:64:589-91

 

52. Magraner Tarrau ME, Bu Coifiu Fanego R, Interián Morales MT, Dorta Contreras AJ, Plana Bouly R. Meningoencefalitis EosinofÍlica por Angiostrongylus cantonensis en niños cubanos.En: Dorta Contreras AJ, Noris García E, Padilla Docal, B et al. Aportes cubanos al estudio de Angiostrongylus cantonensis. Ciudad de La Habana: Editorial Academia;2006.pp.43-9

 

53. San Martín Marichal A, Sánchez Zulueta E, Fernández Fajardo L, Alfonso López M. Meningoencefalitis Eosinófilica: a propósito de 5 observaciones. Rev. Cubana Med 1997 36(1): 29-35.

 

54. Martínez-Delgado JF, González-Cortinas M, Tápanes- Cruz TR, Ruiz-Mendez A. Meningoencefalitis eosinofílica en Villa Clara (Cuba). Un estudio de 17 pacientes. Rev. Neurol. 2000; 31: 417-21.

   
  

Editora: Dra.  Rocío Santibáñez

Dirección: Clínica Kennedy, Sección Gamma, Oficina 102.

CONTÁCTENOS

Guayaquil, Ecuador

  

Esta página está hospedada en www.medicosecuador.com

Desea más información? Búsquela en medicosecuador.com