Volumen 16, Número 1, 2007

 
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Sociedad Ecuatoriana de Neurología

                    REPORTE DE CASOS CLÍNICOS                  

 

Enfermedad de Lafora: Diagnóstico histopatológico de un caso
por biopsia de piel

Dr. Isaac Yépez Erazo,1 Dr. Roberto García Segovia,2 Dr. Franklin Madero,3
Dra. Consuelo Pozo Camacho,4 Dr. Juan Carlos Garcés.5

 

 

Resumen

La enfermedad de Lafora constituye una de las formas de epilepsia mioclónica progresiva más frecuente en el sur de Europa, especialmente en España: Se inicia entre los 10 y 18 años de vida, con mioclonías que pueden ser segmentarias, erráticas, de intención y asociadas frecuentemente a crisis focales del lóbulo occipital. Crisis tónico–clónicas generalizadas o secundariamente generalizadas también pueden estar presentes. Es notoria una demencia progresiva y la presencia de cuerpos de inclusión intracitoplasmáticos denominados cuerpos de Lafora en las neuronas y otras células del organismo, de gran consumo de glucosa. El diagnóstico puede ser hecho por la identificación de los cuerpos de Lafora en las glándulas sudoríparas de la piel axilar. Genéticamente dos genes están fundamentalmente  implicados en esta enfermedad: el EPM2A en el 6q24, y el EPM2B en el 6p22. Presentamos, a nuestro conocimiento, el primer caso de Enfermedad de Lafora documentado en el Ecuador y diagnosticado por estudio histopatológico de material obtenido por biopsia de piel.  Analizamos sus características clínicas, electroencefalográficas y evolutivas, y, en detalle, su árbol genealógico. Realizamos, además, una exhaustiva actualización de la literatura relacionada con esta rara enfermedad.

Palabras clave: Enfermedad de Lafora, Epilepsia mioclónica, Demencia..


Abstract

Lafora disease constitutes one of the most common types of progressive myoclonic epilepsy in South Europe, especially in Spain. Its onset is between 10 and 18 years old, with myoclonus which can be segmentary, erratic, intentional and associated frequently with focal occipital seizures. There could also be primary or secondary generalized tonic-clonic seizures. A progressive dementia is evident as is the presence of intra citoplasmic inclusion bodies (Lafora bodies) in neurons and other glucose consuming body cells. The diagnosis can be done by identifying Lafora bodies in the sweat glands of the underarm skin. There are two genes fundamentally implicated in this disease: the EPM2A in 6q24 and the EPM2B in 6p22. We present, to our knowledge, the first documented case in Ecuador, diagnosed by histopathological material obtained by skin biopsy, and analyze its clinical, electroencephalographic and evolving characteristics.  Patient’s family tree is analyzed in detail and an exhaustive literature update related with this disease is performed.

Key words: Lafora disease, Myoclonic Eplepsy, Dementia.

 

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Introducción

La epilepsia constituye una de las principales causas de consulta neurológica en pediatría y alrededor de un 20% de los casos no logran un control adecuado de sus crisis. En este último grupo se encuentran las Epilepsias Mioclónicas Progresivas (EMP).1, 2, 3 Las EMP constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades de causa genética en donde las mioclonías fragmentarias, ataxia, el deterioro mental progresivo y otras manifestaciones clínicas son características.4, 5
 

Lafora, en 1911, estudiando cerebros de pacientes que habían fallecido con epilepsia mioclónica y demencia, encontró estructuras grandes de dos capas en el interior de las neuronas, que posteriormente fueron denominados cuerpos de Lafora (CL) y que las distinguía de otros tipos de EMP.6, 7
 

La Enfermedad de Lafora (EL) constituye así un cuadro de trasmisión autosómico–recesivo caracterizado por crisis epilépticas fundamentalmente mioclónicas, demencia progresiva y presencia de cuerpos de inclusión intracelulares PAS positivos en diferentes tejidos de la economía con mayor consumo de glucosa como neuronas, hígado, músculo estriado y glándulas sudoríparas.8, 9
 

El objetivo de este trabajo es presentar, a nuestro conocimiento, el primer caso documentado en nuestro medio de un paciente con EL, analizando sus principales características clínicas, electroencefalográficas, histopatológicas y evolutivas.
 

 

Caso Clínico
Paciente de 16 años, previamente sana, sin antecedentes patológicos importantes, quien inició su cuadro con mioclonías en miembros superiores, de periodicidad matutina al inicio, con caída de los objetos de sus manos, y que se fueron haciendo más frecuentes por el lapso de tres meses. Fue medicada en un centro hospitalario con carbamazepina, llegando a nuestra consulta por primera vez en status de crisis mioclónicas segmentarias localizadas, predominantemente en cara, con compromiso de la marcha, asociadas a caídas bruscas, cediendo con el retiro de la carbamazepina y la incorporación de ácido valproico y clobazam. Durante los siguientes tres meses estuvo libre de crisis y posteriormente reaparecieron las mioclonías segmentarias a predominio en miembros superiores e inferiores, y de intención asociadas en ocasiones a crisis tónico–clónicas generalizadas. En los controles subsecuentes se agregó deterioro cognitivo, conducta infantil e inestabilidad para la marcha. El deterioro fue rápidamente progresivo, desarrollando una severa marcha atáxica y con gran compromiso de su cognición.
 

La paciente era hija de padres consanguíneos (primos), con ascendencia europea (España), no existían antecedentes perinatales ni prenatales de interés. Su desarrollo psicomotor fue normal así como su intelecto hasta el inicio de su enfermedad. Se registró un evento de crisis convulsiva tónico–clónica generalizada a los 11 años, posterior a un trauma craneoencefálico.
 

Los estudios metabólicos (perfil de acilcarnitinas, ácido láctico, amonio, cpk, aminoácidos plasmáticos y orgánicos urinarios) fueron normales, así como los estudios de neuroimágenes. El EEG mostró paroxismos de puntaonda y polipunta–onda generalizados, y espigas en áreas occipitales.
 

Ante la sospecha de una enfermedad de Lafora se realizó el estudio histopatológico por biopsia de piel en región axilar. La biopsia mostró cuerpos ovales densos, PAS positivos en las células basales o mioepiteliales de los acinos glandulares apócrinos que correspondían a cuerpos de Lafora (Figura 1).

 

Figura 1: Corte histológico de piel que, con tinción de PAS, se identifican algunos cuerpos ovales, densos (flechas), PAS positivos en las células basales o mioepiteliales de los acinos glandulares apócrifos que corresponden a los cuerpos de Lafora.


La exploración neurológica en la actualidad revela crisis atónicas, mioclonías segmentarias y masivas, mioclonus de intención y ausencias atípicas. La marcha es francamente atáxica y hay mayor deterioro cognitivo.
 

 

Discusión
Es importante iniciar la discusión analizando, en nuestro caso, la forma de inicio de los síntomas que asemeja fuertemente a una epilepsia idiopática generalizada, para posteriormente evolucionar como status de crisis mioclónicas, ataxia y deterioro cognitivo.

 

Curiosamente, revisando el árbol genealógico de nuestra paciente (Figura 2), detectamos que ambas familias, oriundas de la Provincia de Los Ríos, provenían de un matrimonio cuyo varón era español en cuatro generaciones atrás. La consanguinidad juega un papel importante en la génesis de las enfermedades de transmisión autonómicarecesiva como la EL.
 

Figura 2: Árbol Genealógico

 

El deterioro cognitivo, rápidamente progresivo en nuestro paciente, no es común de observarse en la EL, sin embargo, ya existen casos descritos en la literatura con esta forma peculiar de evolución y que analizaremos más adelante.

 

La EL, aunque infrecuente, constituye la primera causa de EMP en España y la segunda en el sur de Europa, pero tiene en realidad una distribución mundial aparentemente sin un marcador racial o étnico.10 Algunos pocos casos han sido publicados en Brasil11-13 y Costa Rica.14

 

La edad de inicio es entre los 10 y 18 años de vida, con una edad media de 14 años, pero algunos pacientes pueden presentar crisis aisladas mucho antes, como en la infancia o en la niñez.15-18 Muy raramente la EL puede iniciarse, precozmente, alrededor de los 6 años de vida,16, 18 o tardíamente, como en la edad adulta.19, 20

 

Las manifestaciones clínicas iniciales del paciente con EL son las crisis focales en forma de crisis visuales elementales en un paciente, hasta ese momento normal, y que en ocasiones pueden ir acompañadas de convulsiones tónico–clónicas generalizadas o secundariamente generalizadas. Las mioclonías, que pueden ser generalizadas o segmentarias, aparecen uno a seis meses más tarde, aunque pueden estar presentes desde el inicio. Es frecuente encontrar períodos de estabilización transitoria, como en nuestro caso, que estuvo casi tres meses libre de crisis.
 

Las mioclonías se tornan casi continuas durante las horas de vigilia y refractarias a la medicación antiepiléptica, y es posible que estén asociadas a crisis frecuentes del lóbulo occipital. Coincidiendo con el inicio de las mioclonías, se produce un deterioro progresivo de las funciones mentales superiores, con trastornos del comportamiento y de la esfera cognitiva, ataxia e incoordinación motora, debido a las mioclonías de intención permanentes.21, 22
 

La espasticidad se presenta en los estadios más avanzados. Al final de la segunda década de la vida, los pacientes afectados con EL presentan un estado vegetativo y  trastornos de la deglución, siendo necesario alimentarlos por sonda para evitar las broncoaspiraciones. En los estadios finales se produce demencia progresiva, agitación, psicosis, agotamiento muscular y fallo respiratorio. La muerte sobreviene aproximadamente luego de los 10 años de iniciada la enfermedad.15, 23
 

Las manifestaciones electroencefalográficas, en raras  ocasiones, pueden presentarse antes del inicio de los síntomas. 15,18 Pero, generalmente, sobre un trazado de base organizado es posible encontrar paroxismos de punta–onda (PO) y polipunta–onda (PPO) cada vez más frecuentes (Figura 3). Posteriormente, el trazado de base se torna irregular y los paroxismos de PO y PPO se tornan altamente frecuentes y notorios a la estimulación fótica intermitente,24, 25 en ocasiones asociados a espigas en regiones occipitales. Fotosensibilidad es posible encontrarla en fases tempranas en el 20 al 42% de los casos.8, 26, 27, 28
 

Figura 3. EEG de sueño que muestra paroxismos generalizados de punta-onda y polipunta-onda con espigas en regiones occipitales.

 

La resonancia magnética cerebral no muestra alteraciones en fases iniciales o medias de la enfermedad,26 en cambio, en estadios finales, es habitual encontrar atrofia cortical y cerebelosa. 8, 29 Sin embargo, un último estudio reveló que la espectroscopia por resonancia magnética ya evidenciaba cambios metabólicos estadísticamente significativos en 10 pacientes con EL, específicamente disminución del rango NAA/creatina en regiones frontales, corteza occipital, ganglios de la base y hemisferios cerebelosos, mientras que la resonancia magnética volumétrica no mostraba cambios significativos.30
 

Desde el punto de vista histopatológico, es característico encontrar los cuerpos de inclusión intracitoplasmáticos de poliglucosan descritos por Lafora en 1911.6, 31, 32 A nivel del sistema nervioso central es posible encontrarlos en las neuronas del cerebelo (Purkinje y granulosas), tálamo, núcleo dentado, globo pálido, sustancia nigra y neuronas corticales respetando los axones.
 

También es posible encontrarlos en las células de los conductos excretores de las glándulas sudoríparas apocrinas en la piel, especialmente de la región axilar, aunque pueden estar presentes en otros órganos de la economía como hígado, músculo esquelético, corazón y retina.

 

Su presencia es característica, a tal punto, que desde 1981 se ha comunicado que es posible hacer el diagnóstico identificando los cuerpos de Lafora en biopsia de piel debido a su alta especificidad y simplicidad, sin necesidad de recurrir a métodos más invasivos,33-36 incluso, está siendo practicada para el estudio de familiares asintomáticos.24 Sin embargo, hay que recalcar que en algunos casos la negatividad de la biopsia de piel no excluye el diagnóstico.37

 

La EL tiene una herencia autosómica–recesiva y en la actualidad dos genes están implicados, el EPM2A en el cromosoma 6q24 y el EPM2B en el 6p22.3. En un estudio cohorte sobre 102 familias con EL, en el 12% de los casos no se pudo ligar a ninguno de los dos genes implicados, lo que indica que habría un “tercer locus” aún desconocido.38 El EPM2A fue identificado por Serratosa et al., en 1995,39, 40 y está compuesto por cuatro exones que da a lugar a una proteína de 331 aminoácidos llamada laforina. El análisis de la secuencia de la laforina mostró que la mitad que posee el extremo N terminal contiene una región de unión con carbohidrato18, 41 que se une al glucógeno in vitro.23 Estudios funcionales revelan que la laforina constituye una fosfatasa tirosínica proteica activa de especificidad doble42 y que en la EL la alteración de su actividad fosfatásica es fundamental para la pagénesis de la enfermedad.43

 

Se conoce poco acerca del papel de la laforina en el metabolismo del glucógeno, la integridad neuronal y la epilepsia.44 Con respecto a la patogénesis de la EL, se plantea la posibilidad de la participación de la laforina en la regulación de la excitabilidad neuronal mediada por la insulina.45-47 En el cerebro, la insulina está además involucrada en la regulación de la transmisión sináptica. El receptor de la insulina está localizado en las dendritas y en otros sitios terminales postsinápticos en el cuerpo de la neurona. Una quinasa de la tirosina es la que regula los receptores AMPA y GABA–A en la sinapsis cuando es activada por la insulina.45-47 No se conoce hasta que punto esta activación de la insulina diverge hacia sus varias vías. Es posible que la laforina actúe en un punto común influyendo ambas, por lo tanto sobre el metabolismo del glucógeno lo cual resultaría en la producción de los Cuerpos de Lafora (CL), y la transmisión sináptica mediada por la insulina daría lugar a la epilepsia.48
 

Por otro lado, los CL se forman en muchos tejidos. En las neuronas se acumulan alrededor del núcleo y en las dendritas, pero no se presentan en los axones.49 La acumulación de los CL en número suficiente de dendritas alrededor de 10 años, es probablemente una causa importante del inicio y progreso de la epilepsia. Ganesh y colaboradores, en 2004,50 realizaron el hallazgo de que la laforina se une con los cuerpos de Lafora, y hace surgir modelos interesantes sobre la patogénesis de la enfermedad. Los poliglucosanos neuronales parecen ser producidos normalmente en el soma y migran hacia los axones, donde se acumulan, agrandan y con la edad llegan a ser visibles microscópicamente.49 Su destino final es desconocido, pero existen evidencias que sugieren que las inclusiones son transferidas a la neuroglia.49, 51 Se postula su pasaje al fluido cerebroespinal como la última ruta de desecho del poliglucosano.
 

La laforina, por su afinidad con el glucógeno, podría unirse a las inclusiones del poliglucosano y facilitar su transporte fuera de la neurona, o facilitar su degradación reclutando factores que estén involucrados en el metabolismo del glucógeno, como la glucógeno sintetasa.52 Si no hay laforina o ha perdido su función, las inclusiones de poliglucosanos podrían detenerse en las neuronas y agrandarse para formar los CL en una edad temprana.50
 

Recientemente, Chan y colaboradores, en 2003,53 identifica el gen EPM2B en el cromosoma 6p22.3, llamado NHLRC1, y que codifica una proteína de 395 aminoácidos llamada Malina. La Malina, a través de sus dominios NHL, seguido por una remoción de blancos reguladores mediada por ubiquitina, tiene junto a la laforina el papel fundamental de resguardar a las neuronas contra los CL y la epilepsia.54 Por lo tanto, se considera que la EL surge por una remoción inadecuada de los poliglucosanos y su subsiguiente acumulación en las dendritas, produciendo un trastorno de la función sináptica neuronal.54
 

En cuanto al tratamiento, las crisis en los pacientes con EL son, por lo general, refractarias a toda medicación antiepiléptica conocida y razonablemente utilizada. En nuestro paciente, hubo respuesta inicial con una combinación de ácido valproico y clobazam, pero posteriormente reaparecieron las miclonías segmentarias y de intención. Al momento, con el agregado de topiramato, ha podido parcialmente controlar sus mioclonías.

 

La dieta cetogénica, si bien hipotéticamente plantea un recurso de glucosa alternativo y que podría influir sobre el progreso de la enfermedad, fracasó en un estudio piloto recientemente llevado a cabo en Italia en cinco pacientes.55
 

Se debe tener en cuenta que existe una serie de encefalopatías progresivas con crisis mioclónicas, como tipo de convulsiones dominantes de comienzo en edad pediátrica, que deben ser consideradas en el diagnóstico diferencial de la EL; este grupo corresponde a las EMP y son mencionadas en la Tabla 1.
 

Tabla 1: Epilepsias mioclónicas progresivas

 

Hay que recalcar, en forma importante en nuestro paciente, la evolución rápidamente progresiva del cuadro clínico, con demencia instalada en pocos meses. Sin embargo, ya hay formas clínicas descritas con demencia precoz a los seis meses de iniciado el cuadro clínico56 y que talvez estén relacionadas con el gen EPM2A. Un estudio en 26 pacientes italianos con EL, demostró que aquellos relacionados con el gen EPM2B tuvieron una evolución más lentamente progresiva.57
 

Finalmente, podríamos resumir que, ante un paciente de tal edad con mioclonías fragmentarias, ataxia y deterioro progresivo, más los hallazgos de los exámenes complementarios, nos podría orientar hacia el diagnóstico de EL. La biopsia de piel en región axilar sería mandatoria para confirmar el diagnóstico.
 

 

Conclusión
A nuestro conocimiento, el presente reporte sería del primer paciente con EL documentado en el Ecuador y diagnosticado por análisis histológico, con la detección de los cuerpos de Lafora en material obtenido por biopsia de piel axilar. Sus hermanos, adolescentes y adultos jóvenes, aún asintomáticos, están siendo objeto de investigación por nuestro grupo de estudio. Esperamos más adelante tener mayor información sobre la evolución de esta interesante familia.
 

 

Agradecimiento
Expresamos nuestro agradecimiento al Dr. Roberto H. Caraballo por su valioso aporte en la corrección y redacción del presente artículo.

 

 

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Editora: Dra.  Rocío Santibáñez

Dirección: Clínica Kennedy, Sección Gamma, Oficina 102.

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