Demencia asociada a Enfermedad de Parkinson
Dr. Fernando Alarcón1

Epidemiología
La disfunción cognitiva es frecuente en Enfermedad de Parkinson (EP). Déficits sutiles clínicamente inaparentes y que habitualmente no afectan al funcionamiento diario, pueden estar presentes hasta en un 70% de los pacientes. Los pacientes con EP tienen un significativo riesgo de desarrollar demencia en el curso de su enfermedad.

El promedio en la prevalencia de demencia en EP, se ha estimado entre el 30 y 40 %. Estudios longitudinales encuentran una frecuencia acumulativa de demencia en pacientes con EP entre 60% y 80%.

La prevalencia de demencia en EP es de 69% en pacientes de más de 80 años y está ausente en pacientes menores de 50 años. El riesgo de desarrollar demencia en EP varía entre 2.7% y 9.5% por año y es aproximadamente seis veces mayor que en los sujetos control. Factores de Riesgo Entre los factores que han sido asociados con el riesgo de desarrollar demencia en EP se encuentran edad avanzada, edad avanzada al inicio de los síntomas motores, presentación temprana de confusión o psicosis con levodopa, compromiso axial o del lenguaje, severidad de los síntomas motores fundamentalmente bradiquinesia, pobre puntuación en la evaluación inicial en los test cognitivos, especialmente en la fluencia del lenguaje, depresión e historia de fumador. Los pacientes con edad más avanzada y mayor severidad de los síntomas motores tienen un riesgo incrementado de desarrollar demencia (riesgo relativo 9.7 veces), cuando se comparan con pacientes jóvenes que tienen una severidad menor de la enfermedad. El promedio de vida en los pacientes con demencia asociada a EP es más corto cuando se compara con pacientes con EP sin demencia.

Características Clínicas de la Demencia
Los déficits cognitivos en los pacientes con demencia en EP, son cualitativamente los mismos que los encontrados en los pacientes sin demencia, la diferencia es cuantitativa en la evaluación con los test Neuropsicológicos. La demencia asociada con EP se caracteriza por pérdida  y fluctuación de la atención, pérdida de las funciones ejecutivas, de la memoria, de las funciones visuo-espaciales, para la fluencia verbal y dificultad para la nominación como parte del síndrome dis-ejecutivo. Funciones instrumentales como el lenguaje y las praxias son menos afectadas. Todos los pacientes con demencia en EP tienen cambios de personalidad. Los síntomas depresivos son más comunes en los pacientes con demencia en EP que en aquellos con enfermedad de Alzheimer. El 83% de pacientes con demencia en EP tienen al menos un síntoma psiquiátrico. Algunos pacientes pueden desarrollar amnesia límbica o hipocámpica. Algunos investigadores sugieren que la EP se asocia con diferentes tipos de demencia. Déficits Neuroquímicos En los pacientes con EP el principal déficit neuroquímico es el de dopamina. La disminución de dopamina estriatal es similar en los pacientes con y sin demencia.

La disfunción cognitiva, se correlaciona fuertemente con los síntomas motores que responden pobremente o no responden al tratamiento con levodopa, como la inestabilidad postural o de la marcha y la disartria.

Esta correlación sugiere que en el déficit cognitivo están comprometidos sistemas nodopaminérgicos. El soporte de la participación dopaminérgica en el deterioro cognitivo es el hallazgo de la correlación entre demencia y disminución de células dopaminérgicas en la porción medial de la sustancia nigra, que se proyecta al núcleo caudado y es parte del circuito asociativo frontal-subcortical. Adicionalmente la mayor disminución de dopamina en áreas neocorticales en los pacientes con demencia, sugiere que la degeneración del sistema dopaminérgico mesocortical tiene un rol en el desarrollo de la demencia.

Estudios funcionales con 18 F-dopa demuestran que la demencia en EP se asocia con pérdida de la función dopaminérgica mesolímbica y caudada. A pesar que algunos déficits cognitivos en estudios experimentales se benefician del tratamiento con levodopa, la práctica clínica diaria nos demuestra que el déficit dopaminérgico no es el principal déficit neuroquímico en los pacientes con demencia en EP. Se ha sugerido el compromiso de otros sistemas monoaminérgicos como el noradrenérgico y el serotoninérgico como causa del deterioro cognitivo. La pérdida neuronal y la depleción de norepinefrina es más severa en el Locus Coeruleus de los pacientes con demencia. No hay diferencia entre los pacientes demenciados y no demenciados en la pérdida neuronal en el núcleo del Rafe Medio y en la disminución de la concentración de serotonina en el complejo estriatopalidal y en varias áreas corticales, especialmente en el hipocampo y en el córtex frontal.

Hay evidencias que demuestran diferencias substanciales en la disminución colinérgica del córtex cerebral cuando se compara los pacientes con o sin demencia en EP. Déficit colinérgico cortical y pérdida neuronal severa, en el núcleo basal de Meynert se ha encontrado en pacientes con demencia. El déficit y la pérdida celular se correlacionan con el nivel de deterioro cognitivo. El deterioro cognitivo está estrechamente asociado con déficit colinérgico en áreas temporal y arquicortical. En resumen, el déficit dopaminérgico puede ser parcialmente responsable del síndrome dis-ejecutivo. El déficit colinérgico puede causar pérdida de la memoria, atención y de la función frontal, el déficit noradrenérgico puede contribuir a la pérdida de la atención y el déficit serotoninérgico puede causar síntomas depresivos. Estudios de Neuroimagen Estudios funcionales y estructurales con diferentes métodos y trazadores se han realizado en pacientes con EP. Los estudios con tomografía por emisión de fotones simples (SPECT) muestran una fuerte asociación entre los test visuales y el flujo sanguíneo regional en el área de asociación visual derecha, posiblemente relacionada con la dominancia de hemisferio derecho en la atención visuo-espacial. Los estudios de flujo sanguíneo cerebral han mostrado hipoperfución parietal posterior y occipital en los pacientes con EP sin demencia, esta hipoperfusión posiblemente es atribuible a disminución de neuronas dopaminérgicas en la retina y más probablemente a pérdida de neuronas nigroestriatales, por la íntima conexión funcional que se ha encontrado entre las áreas de asociación visual y el estriado. Esta pérdida de flujo sanguíneo se correlaciona con la pérdida de la cognición visual que no está relacionada con la pérdida motora. En los pacientes con demencia se ha encontrado hipoperfusión frontal temporoparietal bilateral. Los estudios con tomografía por emisión de positrones (PET) han demostrado una disminución global en el metabolismo de la glucosa en pacientes con EP no demenciados. En los pacientes con demencia, el PET ha mostrado adicionalmente un más severo hipo metabolismo en regiones tempo parietales y especialmente en el córtex visual.

Estudios con PET y 18F-dopa, utilizado como marcador para evaluar la función dopaminérgica y realizado en pacientes con EP con demencia, revelan una captación reducida de F-Dopa en forma bilateral en el estriado, mesencéfalo y cíngulo. Estos estudios concluyen que la demencia en EP se asocia con pérdida de la función dopaminérgica mesolímbica y caudada. En investigaciones realizadas con IRM funcional se ha encontrado significativa reducción de la intensidad de la señal durante los test de memoria en áreas específicas estriatales y del lóbulo frontal en los pacientes con EP con demencia. En los estudios con IRM estructural y volumétrica no hay diferencias importantes en el volumen del caudado al comparar los pacientes con y sin demencia. La pérdida de neuronas colinérgicas en los pacientes con demencia ha sido demostrada con PET, al comparar la actividad media de la acetilcolinesterasa de los pacientes con demencia con los grupos controles, encontrándose hipo-actividad en 20 % de los pacientes con demencia en EP, 13 % en los pacientes con EP sin demencia y 9% en los pacientes con enfermedad Alzheimer. En estudios con tomografía por emisión de fotones simples con IBVM( +/- -trans-2-hidroxi-3- 4- 3-yodofenil►piperidil -1,2,3,4-tetrahidronaftaleno), y un marcador en vivo del transporte vesicular de acetilcolina se ha demostrado que la densidad de las terminales colinérgicas presinápticas se encuentran disminuidas únicamente en la corteza parietal y temporal de los pacientes sin demencia con EP, mientras que se ha encontrado una extensiva disminución cortical en los pacientes con EP con demencia, que es similar a la encontrada en enfermedad de Alzheimer.

Correlación Clínico-Patológica
Hay controversia en la localización y tipo de patología que estarían relacionados con los déficits cognitivos y la demencia en EP. Considerando que la pérdida de neuronas dopaminérgicas nigrales es el principal sustrato patológico en EP, los investigadores asumieron que esta base patológica también podría ser la causa del deterioro cognitivo, sin embargo hay que señalar que los pacientes jóvenes, a pesar de presentar síntomas motores severos, no presentan deterioro cognitivo. El más significativo hallazgo patológico es el encontrado por Jellinger y Palaus en los pacientes con demencia con EP. Estos autores demostraron que los pacientes con demencia tuvieron una pérdida neuronal más intensa en la parte medial de la sustancia nigra, indicando una disfunción dopaminérgica mesocortical. Adicionalmente encontraron lesiones de tipo enfermedad

Alzheimer más severas en el isocórtex y en el hipocampo. La afectación de otras estructuras subcorticales como el Locus Coeruleus y el Núcleo Basal Meynert pueden también subyacer en la demencia. Se ha sugerido además que el daño patológico a componentes talámicos relacionados con el sistema límbico podría contribuir a los síntomas emocionales, cognitivos y autonómicos en pacientes con EP. La densidad de los cuerpos de Lewy, en el córtex, especialmente en el córtex temporal se relaciona significativamente con el deterioro cognitivo en EP. Algunos autores sugieren que la formación de cuerpos de Lewy en el área límbica puede ser crucial en el desarrollo de la demencia en EP. Estudios clínico- atológicos sugieren que tres tipos de patología pueden causar demencia en EP: Degeneración tipo cuerpos de Lewy en estructuras corticales y límbicas, patología de tipo Alzheimer en estructuras corticales y límbicas y patología en estructuras subcorticales. La superposición del déficit cognitivo y motor en EP y enfermedad de Alzheimer sugiere que estas podrían representar los extremos de un espectrum de neurodegeneración que pueden reflejar mecanismos patogénicos comunes actuando en una población neuronal vulnerable específica. Terapéutica en la Demencia en la Enfermedad de Parkinson A pesar de los reportes optimistas en los primeros años que se utilizó la levodopa, posteriores estudios han demostrado que la levodopa tiene un efecto limitado sobre el deterioro cognitivo en los pacientes con EP.

El efecto más específico estaría relacionado con el papel que la transmisión dopaminérgica puede tener para algunos componentes del procesamiento de la información y de la memoria o el control interno de la atención. Estudios epidemiológicos demostraron que la utilización de la terapia de reemplazo estrogénico posmenopáusico fue beneficiosa para reducir el riesgo de demencia asociada a EP. La fuerte evidencia del déficit colinérgico demostrada con marcadores específicos en los pacientes con EP con demencia, estimuló la utilización de drogas colinérgicas en este desorden. La primera droga que se utilizó fue Tacrina, que debido a su hepatotoxicidad fue tempranamente suspendida su utilización. Tres nuevas drogas, la Rivastigmina, Donepezilo y Galantamina, han sido incluidas en la terapéutica para demencia en EP, por no ser hepato-tóxicas y por tener un mejor perfil de seguridad y tolerabilidad. Varios estudios clínicos realizados con Donepezilo y Rivastigmina han demostrado mejoría de las funciones cognitivas y de las complicaciones neuropsiquiátricas.

Las investigaciones clínicas con Donepezilo, aún las más recientes, en estudios doble-ciego controlados, se han realizado en series cortas de pacientes con resultados modestos a moderados. Sin embargo, en los estudios con Donepezilo, el poder para detectar diferencias de pequeña magnitud está comprometido por el tamaño limitado de las muestras. Un pequeño estudio abierto realizado con Galantamina reportó mejoría de las funciones cognitivas, alucinaciones y parkinsonismo. Sin duda el estudio que más ha contribuido al conocimiento del potencial beneficio de las drogas colinérgicas, es el estudio EXPRESS, realizado por Emre y col. Este estudio es el más grande y añade un peso sustancial, a favor de que los inhibidores de la colinesterasa pueden ser beneficiosos en el tratamiento en la demencia asociada con EP. Este estudio multicéntrico europeo-canadiense, prospectivo, randomizado, dobleciego, placebo controlado, fue diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de Rivastigmina, durante 24 semanas de tratamiento. El estudio que enroló a 541 pacientes con enfermedad de Parkinson, de los que 410 completaron el estudio, mostró moderada pero significante mejoría en todos los síntomas de demencia asociada a EP. Los eventos adversos más frecuentes fueron náusea, vómito y temblor. Otras opciones farmacológicas son la memantina, un antagonista de los receptores N-Metil-D-aspartato que ha sido utilizado en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, para disminuir un excesivo tono glutamaérgico. Conclusión Utilizando trazadores transneurales con virus neurotropos, se ha demostrado que los ganglios basales se proyectan no solamente a áreas motoras y premotoras del córtex, sino que también se proyectan a porciones seleccionadas  del córtex prefrontal, parietal posterior e inferotemporal, áreas que intervienen en los procesos cognitivos y de percepción como la memoria, reglas basadas en el aprendizaje, cambios de atención, percepción visual y planificación de la conducta futura. Un artículo reciente sugiere que en los pacientes con EP los cambios patológicos se realizan en orden ascendente, y se desarrolla en pocas células nerviosas susceptibles.

Este reporte concluye que las lesiones ocurren inicialmente en ciertos núcleos del tronco cerebral y núcleos olfatorios anteriores, y posteriormente en núcleos grises y gradualmente afectan áreas corticales. Este compromiso cortical tardío, explicaría el compromiso cognitivo tardío en EP. Se ha reportado que la patología en EP puede ser indistinguible de la demencia de cuerpo de Lewy, planteándose que los dos síndromes clínico-patológicos pueden ser atribuibles a una misma anormalidad biológica, sugiriendo que ambas enfermedades son sinucleopatías con distintos subtipos clínicos.

La demencia en EP es el mayor factor pronóstico para incapacidad progresiva. El potencial beneficio de los inhibidores de la colinesterasa para reducir los síntomas de demencia y los síntomas neuropsiquiátricos, plantea la necesidad de realizar nuevos estudios con estas drogas colinérgicas para determinar la duración de su beneficio, y su posible interacción con las drogas dopaminérgicas y psicotrópicas, comúnmente utilizadas en estos pacientes.