Neurobiología de la Transmisión Sináptica Gabaérgica
 

Luis Rafael Moscote Salazar1

Resumen
En el cerebro adulto, el equilibrio entre excitación e inhibición es una propiedad esencial que debe ser mantenida para evitar consecuencias patológicas. En el cerebro adulto, las sinapsis gabaérgicas son las principales fuentes de inhibición y las sinapsis que usan glutamato, operan a través de canales receptores ionotrópicos que son permeables a aniones y cationes, respectivamente. Las interneuronas gabaérgicas son un tipo representativo de las células inhibitorias, las cuales son ampliamente diversas y operan con una diversidad de subtipos de receptores para GABA. Los agentes que bloquean la transmisión gabaérgica generan convulsiones mientras que agentes que aumentan la inhibición tienen efectos sedativos, anticonvulsivantes y ansiolíticos.

Palabras Clave: GABA, neurotransmisión, neuronas, epilepsia, interneuronas.

Introducción
El hombre siempre ha intentado comprender el misterio del pensamiento humano. Uno de los más antiguos lemas en la filosofía occidental preconizaba: “Conócete a ti mismo.” Pocas máximas filosóficas son tan acertadamente coherentes con la historia del conocimiento del cerebro, marcada por controversias e interpretaciones diversas que ponen en duda tanto las convicciones religiosas como los miedos y las angustias de los seres humanos de todos los tiempos.
Uno de los grandes tópicos de estudio en la compresión del funcionamiento del cerebro lo es sin duda la
neurotrasmisión, donde sustancias químicas que ejercen acciones excitadoras e inhibitorias, modulan la fisiología sináptica para permitir el accionar celular.
El descubrimiento de la inhibición sináptica directa implicó la acción directa del Ácido Gammaaminobutírico
(GABA) como el primer ejemplo de una sustancia neurotransmisora inhibitoria. Diversos estudios han mostrado la versatilidad de las conexiones mediadas por GABA (2). El GABA fue identificado en el cerebro humano hace más de 50 años, cuando se documentó extensa información que indicaba que este neurotransmisor se encontraba en el sistema nervioso vertebrado en invertebrado. Por otra parte Ramón y Cajal, usando la técnica de Golgi, proveyó las primeras descripciones de diversos subtipos morfológicos de interneuronas en la corteza cerebral y el hipocampo.

El GABA se encuentra regulando la fisiología neuronal en diversas partes del sistema nervioso basado en
principios de organización complejos, la dificultad para el entendimiento de esa organización y funcionalidad de los sistemas gabaérgicos es debida a la inmensa variedad anatómica y fisiológica de las neuronas inhibitorias (3).
Los sistemas gabaérgicos han sido implicados como dianas para medicamentos antiepilépticos, por otra parte el frecuente comportamiento reportado de los receptores GABAa y su relación con la mediación de la excitación en el sistema nervioso maduro ha sido considerado como un rompecabezas. Algunos consideran que la función de las interneuronas gabaérgicas pueden constituir un subsistema de interneuronas gabaérgicas cerebrales, dada su habilidad para activarse desde la acción inhibitoria a la excitadora, dependiendo sobre el nivel de la actividad espacio temporal en progreso.6

Metabolismo del GABA

El GABA es metabolizado por la vía de la descarboxilación del glutamato, en la cual dos enzimas juegan un papel central. La enzima glutamato descarboxilasa sintetizadora de GABA (GAD) cataliza la descarboxilación del L-GLUTAMATO a GABA. El GABA es convertido vía GABA aminotransferesas (previamente llamada GABA
transaminasa o GABA-T) a semialdehido succínico, la cual finalmente es oxidada a succinato.

Receptores de GABA
La mayoría de los efectos inhibitorios rápidos del GABA es mediado por la vía del receptor ionotrópico GABAa, un canal iónico activado por ligando. El complejo canal-receptor traduce la señalización por GABA iniciando un influjo de cloro dentro de la célula, la cual hiperpolariza la membrana neuronal postsináptica. El receptor de GABAa en una proteína pentamerita transmembranal. Por otro, los potenciales inhibitorios postsinápticos lentos mediados por GABA son a través de los receptores metanotrópicos GABAb. Los receptores GABAb son acoplados a proteínas ligadoras del nucleótido guanina, también conocida como proteínas G y ejercen muchas de sus acciones fisiológicas vía la modulación del adenilato ciclasa o proteínas G activadas por canales de potasio y calcio. Esto ha sugerido que los distintos subtipos farmacológicos y funcionales de los receptores GABAb estén localizados presinápticamente y postsinápticamente.4 Las propiedades de los receptores de GABA en la transmisión sináptica son notablemente diferentes. El receptor GABAa produce una corriente postsináptica inhibitoria (IPSP) que poderosamente inhibe células inhibitorias, mientras que los potenciales postsinápticas inhibitorios producidos por los receptores GABAb son reclutados con la actividad repetitiva y sincrónica y son postulados a modular la actividad rítmica de las redes del tejido cortical.4 También se conoce que los receptores para GABAa están extensamente distribuidos en las sinapsis inhibitorias sobre las dendritas y los cuerpos celulares pero de igual manera pueden estar en otros lugares, en particular en las sinapsis hechas sobre axones y en las membranas extrasinápticas. Además se ha sugerido que los receptores presinápticos de GABAa pueden modular la transmisión sináptica en alas aferentes primarias de la médula espinal, y al parecer, también en otros lugares tales como las fibras musgosas hipocampales, por medio de diversos mecanismos de control de liberación del transmisor, incluyendo formas no convencionales de señalización vía GABAa. El ejemplo más claro en la mediación de una conductancia tónica observada en las células granulares del cerebelo y el giro dentado y en interneuronas hipocampales, es la señalización tónica que se muestra mediada por receptores extrasinápticos.9

Transportadores de GABA
La transmisión sináptica inhibitoria mediada por GABA finaliza al ser removido éste de la hendidura sináptica
después de unos pocos milisegundos de ser liberado. 1 El GABA es reciclado en milisegundos por un sistema de recaptación celular de alta afinidad al sodio y proteínas transportadoras dependientes de cloruro, localizadas en la membrana plasmática de las células gliales y las terminales nerviosas presinápticas. Existen 4 transportadores para GABA identificados como GAT-1 aGAT-4, pertenecientes a la familia de transportadores de neurotransmisores Na+/Cl-.

Glicina y Sistemas Inhibitorios
Después del GABA, la glicina es el neurotransmisor más abundante del sistema nervioso. Mientras el GABA
funciona predominantemente en la corteza y el cerebelo, las sinapsis Glicinérgicas constituyen el mayor sistema inhibitorio en la médula espinal principalmente inhibiendo las motoneronas y controlando de esta manera el tono del músculo esquelético. Por otra parte, la glicina tiene un papel importante en las sinapsis inhibitorias como un coagonista de los receptores de NMDA.

Perspectivas y Conclusiones

La investigación se ha hecho más fácil, debido a que las células inhibitorias tipo interneuronas pueden ser fácilmente identificadas por la expresión de marcadores neuroquímicos, tales como las proteínas ligadoras de calcio  (Glautamato descarboxilasa-GAD-, paraavalbumina, calbindina D28k, calretinina, somatostatiana. La comprensión de la biología de las células inhibitorias permitirá la separación de los perfiles farmacológicos útiles para el desarrollo de nuevos ansiolíticos mientras que el agonismo inverso en los receptores extrasinápticos GABAa están implicados en el aprendizaje y la memoria y están siendo evaluados como un nuevo principio terapéutico para el aumento sintomático de la memoria.3 Por otro lado, estudios post-mortem han implicado la hipofunción de una subclase de las interneuronas gabaérgicas en la corteza prefrontal y el hipocampo,5 además estudios electrofisiológicos y farmacológicos han sugerido que los receptores de NMDA vulnerables en la esquizofrenia pueden estar concentrados sobre interneuronas cortico-límbicas.

Estudios a nivel experimental y computacional han mostrado que alteraciones en la heterogeneidad GABAérgica sináptica y celular pueden significativamente modular la tasa de disparo y coherencia de redes, indicando que la plasticidad de la diversidad interneuronal está más relacionada a ser un componente mecanístico del mal funcionamiento de las redes corticales en algunos estados patológicos.7

Bibliografía
1. Bohme I, Luddens H. The inhibitory Neural Circuitry as a target of antiepileptics drugs. Current Medicinal Chemistry 2001. Vol 8, No.11. 1257-1274.

2. Gupta A, Wang Y, Markaran H. Organizing principles for a diversity of gabaergic interneurons and synapses in the neocortex. Science, vol 287, 14 Jan. 2000. 273-278

3. Mohler H, Fritschy JM, Crestani F, Hensch T, Rudolph U. Specific GABA(A) circuits in brain development and therapy. Biochem Pharmacol 2004 Oct 15;68(8):1685-1690.

4. Nicoll RA. My close encounter with GABA(B) receptors. Biochem Pharmacol 2004 Oct 15;68(8):1667-1674.

5. Coyle JT. The GABA-glutamate connection in schizophrenia: which is the proximate cause? Biochem Pharmacol 2004 Oct 15;68(8):1507-14.

6. Fujii H, Aihara K, Tsuda I. Functional relevance of ‘excitatory’ gaba actions in cortical interneurons: a dynamical systems approach. J Integr Neurosci 2004 Jun;3(2):183-205.

7. Santhakumar V, Soltesz I. Plasticity of interneuronal speciesdiversity and parameter variance in neurological diseases. Trends Neurosci 2004 Aug;27(8):504-10. 8. Frahm C, Haupt C, Witte OW. GABA neurons survive focal ischemic injury. Neuroscience 2004;127(2):341-6.

9. Kullmann DM, Ruiz A, Rusakov DM, Scott R, Semyanov A, Walker MC. Presynaptic, extrasynaptic and axonal GABA(A) receptors in the CNS: where and why? Prog Biophys Mol Biol 2005 Jan;87(1):33-46.