Espectroscopía por RM en el diagnóstico y tratamiento de los tumores cerebrales
Dr. Salvador Camelio, Dr. José Vicente Vásconez. Centro Radiológico Medimag. Santiago de Chile.

Las terapias actuales para el tratamiento de los tumores del SNC incluyen la máxima citoreducción quirúrgica posible, radioterapia focal, radiocirugía o braquiterapia y quimioterapia. La RM con medio de contraste es el método de elección para el diagnóstico y categorización del estadio tumoral y el monitoreo posterapéutico de los tumores cerebrales. Aunque esta técnica es valiosa para visualizar regiones donde la barrera hematoencefálica está rota hay circunstancias en que se producen resultados ambiguos o confusos. Un ejemplo de esto es el desarrollo de una nueva masa o un incremento en el realce el cual, aunque posiblemente indica progresión tumoral puede reflejar una respuesta no neoplásica a la terapia. Aunque el diagnóstico diferencial de un nuevo foco de reforzamiento con contraste no es crítico para tomar la decisión terapéutica hay muchos investigadores que aseguran que el diagnóstico preciso en este punto es especialmente importante. Esto incluye el manejo de pacientes asintomáticos con una lesión antigua o muy pequeña que ha aumentado de diámetro y que requiere RM para evaluar la respuesta al tratamiento actual o futuro.

La espectroscopía es una técnica no invasiva que permite estudiar algunos metabolitos en el cerebro normal o tejido tumoral sin necesidad de biopsia. En este trabajo se revisan los principales aspectos de la técnica, los principios bioquímicos y sus principales aplicaciones clínicas en tumores del sistema nervioso central

TECNICA

El principio es la alteración del ambiente químico basado en la alineación y relajación de los átomos dentro de un campo magnético principal. Después de que los núcleos de los átomos han sido expuestos a un
campo magnético uniforme, que los ha alineado en un plano de coordenadas en el eje z, ellos reciben un pulso de radiofrecuencia que los hace rotar del eje z al x. Cuando cesa el pulso el núcleo regresa a su posición original en el eje z. El tiempo que tarda en retornar a esta posición es gobernada por el tiempo de relajación. Las bobinas receptoras detectan las variaciones del voltaje en muchos puntos durante este período. Esta variación de voltaje es llamada free induction decay y es considerada una función de descenso exponencial (intensidad versus tiempo). La transformación de Fourier permite llevar esta información a la frecuencia adecuada (frecuencia de Larmor). Los parámetros que caracterizan cada pico incluyen la frecuencia de resonancia, su altura y su ancho{1} . La posición del pico de cada metabolito dentro de la gráfica es dependiente del entorno químico del núcleo y usualmente se expresa como partes por millón de variación con respecto a la frecuencia principal de resonancia magnética del campo usado. Los artefactos introducidos por las inhomogeneidades del campo magnético pueden resultar en distorsión del ancho de la línea del pico perdiéndose la validez de la interpretación. Por lo tanto un campo magnético homogéneo es indispensable para obtener un espectro válido. La calibración en la región de interés de la resonancia del agua asegura la homogeneidad del campo. La medida del agua suele estar en menos de 0.2 ppm. La localización espacial es asegurada por la aplicación de gradientes estáticos o de pulso. Los métodos de localización comúnmente usados en una espectoscopía clínica incluyen DRESS, PRESS (espectroscopía resuelta por bobina de superficie), SPARS (espectroscopía resuelta espacial mente), y STEAM (método de estimulación de eco). En nuestro centro usamos la secuencia PRESS la cual es menos sensible al movimiento. Con PRESS se logra una señal de recuperación y una buena relación señal/ruido. PRESS requiere un TE alto, así la señal de
la mayoría de los metabolitos en el cerebro decaen con excepción de Colina (CHO), Creatina (CREA), n-acetil- aspartato (NAA) y lactato(I,2)

Debido a que la señal del agua es muy alta cuando se
compara con otros metabolitos, esta necesita ser suprimida para la adecuada visualización de los otros metabolitos. El método más frecuente para suprimir la señal del agua es CHESS (chemical shift selective excitation). Esta técnica usa una serie de pulsos de 90 grados para reducir la señal de agua por un factor de 1000 aproximadamente. La localización espacial es lograda por la aplicación de gradientes estáticos o de pulso. El término vóxel se refiere al elemento de volumen que está siendo estudiado. Este elemento tiene ancho largo y profundidad. En la espectroscopía clínica la medida del vóxel generalmente varía entre 2 y 8 cm cúbicos, pero con la nueva tecnología este puede reducirse a 1 cm cúbico. Voxels pequeños contienen pequeños volúmenes de tejido y producen menor relación señal/ruido. Debido a esto el número promedio requerido para obtener una buena señal necesita ser incrementado con voxels pequeños. Con vóxels de 8 cm, aproximadamente 100 promedios de señal son requeridos para obtener un espectro adecuado. Los espectros pueden ser obtenidos con TE tan largos como 136 o 272 mseg. Usando TE largos, la señal de los demás metabolitos del cerebro se pierde a excepción de las de colina, creatina y NAA y lactato. Los TE cortos permiten la identificación de otros metabolitos como mioinositol, glutamato, glutamina y glicina. La espectroscopía por RM puede ser incorporada como parte de un examen de rutina sin un sacrificio importante en lo que se refiere al tiempo (1,2.3).
 

Fig 1. Curva espectroscópica nonnal. TE 135 mseg. Picos de Colina (Cho) a 3,2 ppm, Creatina (Cr) a 3,03 ppm y N- acetilaspartato (NAA) a 2 ppm.

METABOLlTOS, LOCALlZACION y SIGNIFICANCIA. (Fig 1)

N-ACETILASPARTATO (NAA): La presencia de NAA es atribuible al grupo n-acetilmetilo, que resuena a 2.0 ppm. Este pico también contiene contribuciones de grupos N-acetilo menos importantes(4) . El NAA es aceptado como un marcador neuronal, y como resultado su presencia y concentración disminuye con las lesiones del cerebro. El rol exacto del NAA en el cerebro es desconocido. El glutamato y el N-acetilo-aspartilo glutamato se localizan con el NAA en las neuronas. La ruptura del N-acetilo-aspartilo-glutamato y la subsecuente degradación del NAA liberan aspartato. Estos componentes son aminoácidos excitatorios que se incrementan en la isquemia. La enfermedad de Canavan es la única enfermedad en la cual el NAA se incrementa en forma aislada(1). En un examen normal el NAA es el espectro más alto y es considerado un marcador de tejido neuronal y glial, por lo tanto, cualquier noxa sobre el parénquima cerebral determinará una disminución del pico de este metabolito.

COLINA (CHO): El pico de CHO ocurre a 3.2 ppm. Esta curva contiene contribuciones de glicerofosfocolina, fosfocolina y fosfatidilcolina y refleja el contenido total de colina del cerebro(1,2,4). La colina es un contribuyente del metabolismo de los fosfolípidos de la membrana celular y refleja el recambio de membrana, y este es un precursor de la acetilcolina y fosfatidilcolina. El último componente es usado en la formación de membranas, es además un neurotransmisor crítico emparentado con la memoria y conducta. La presencia de CHO probablemente refleja el incremento de la síntesis de membrana y por lo tanto de multiplicación celular.

CREATINA (CREA): El pico de creatina esta en 3.03 ppm. Contiene contribuciones de creatinfosfato, creatina y en menor grado de ácido aminobutírico, lisina y glutatión . Un pico adicional de CREA puede ser visto en en 3.94 ppm. Entonces el pico de CREA es referido muchas veces como CREA total. Probablemente juega un rol en la mantención de los sistemas dependientes de energía en la celulas cerebrales y sirven como reserva de fosfatos de alta energía y como facilitador en el almacenamiento de adenosin trifosfato y adenosin difosfato. La CREA está incrementada en estados de hipometabolismo y decrece en estados hipermetabólicos. En el espectro normal, se localiza a la derecha de la CHO y es la tercera parte del pico de esta última. Debido a que esta curva permanece estable inclusive en enfermedad se toma como valor de control(1,2).

LACTATO: El pico de lactato tiene una configuración particular. Este consiste de dos curvas distintas, que resuenan como un doblete y es causado por las interacciones de los campos dentro de protones adyacentes. Este doblete de lactato ocurre a 1.32 ppm. Un segundo pico de lactato ocurre a 4.1 ppm. Debido a que este último pico de lactato está muy próximo al agua este generalmente es suprimido. Normalmente, los niveles de lactato en el suero son bajos. La presencia de lactato generalmente indica que la respiración oxidativa celular normal no se está efectuando y que se está produciendo el catabolismo de los carbohidratos. El lactato juega un rol como neuromodulador al poder alterar la neuroexcitabilidad de las neuronas(1,5).

MIOINOSITOL (MI): Se observa a 3,56 pp. Actúa como un "osmolito". Está relacionado a la neurorecepción sensible a las hormonas y es un posible precursor del ácido glucorónico que destoxifica los xenobióticos por conjugación. Una combinación de mioinositol elevado con aumento de CHO y NAA se observa en gliomas de bajo grado. Pueden verse picos aumentados además en relación a fenómenos de gliosis.

GLUTAMATO (GLU) y GLUTAMINA (GLN): Resuenan muy juntos entre 2,1 a 2,5 ppm. La glutamina es un neurotransmisor excitatorio e interviene en la detoxificación y regulación de las actividades neurotransmisoras. El GABA es un importante productor de glutamato.

ALANINA: Es un aminoácido de función desconocida. Su pico está entre 1,3 a 1,4 ppm. En la misma zona de aparición del lactato.

LlPIDOS: Su pico se obtiene por la suma de grupos metilo, metileno y protones de vinilo de ácidos grasos insaturados. Es característico de los tumores de alto grado y puede reflejar necrosis tumoral. Los lípidos en el cerebro tienen tiempos de relajación muy cortos, no se observan con TE cortos. La resonancia de los lípidos pueden ser el resultado de contaminación del vóxel por grasa subcutánea. .



UTILIDAD EN LA EVALUACIÓN DE TUMORES DEL SNC.

La utilidad consiste en discriminar exactamente qué es y qué no es tumor especialmente en casos de infiltración difusa del parénquima sin un margen tumoral claro o pacientes en tratamiento con nuevos patrones de reforzamiento tumoral. En cuanto al estudio primario de los tumores hay ciertas características muy orientadoras a la estirpe histológica que pueden ayudar a la planeación pre-tratamiento de manera muy específica. La espectroscopía por RM puede usarse para distinguir una infección de un tumor porque los abscesos cerebrales tienen concentraciones excesivamente bajas de CHO y un pico en alrededor de 0,9 ppm atribuible a aparición de aminoácidos como producto final de la actividad proteolítica de polimorfonucleares (8,9) .

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ASTROCITOMAS: Algunos autores sostienen que niveles altos de lactato se correlacionan con un alto grado de malignidad y que se observa esto comúnmente en el glioblastoma multiforme. Lo típico es encontrar una reducción en el NAA, una moderada reducción en la CREA y elevación en la CHO. La reducción del NAA probablemente indica pérdida de los elementos neuronales que han sido destruidos o sustituidos por células tumorales. En los astrocitomas, el NAA se reduce un 40 a 70% de lo normal en el cerebro(1,2,4,6) La educción de la CREA está probablemente relaciona a un metabolismo alterado y la elevación de la Cho puede reflejar un incremento en la síntesis de membrana y celularidad (ambas están presentes en los tumores). La elevación del lactato se correlaciona con hipoxia en el tumor. La relación NAA/CREA se ha definido como un


r

Fig.2 .Glioblastoma Multiforme. A. Extensa lesión temporooccipital izquierda que muestra reforzamiento irregular con contraste e importante efecto de masa. B. Espectroscopia con Vóxel de 2 cm. Que mostró aumento del peak de CHO y disminución de CREA y NAA. Pequeño peak de lactato en 1.32 aproximadamente. Curva característica de . tumor de alto grado de malignidad.

Fig 3. Astrocitoma de bajo grado. A: La secuencia FLAIR muestra lesión infiltrativa neoplásica frontal izquierda que en las secuencias con Gd (no mostradas) no reforzaba. B: Espectroscopia con aumento del pico de Cho, y disminución del NAA sin picos de lactato o de lípidos.

indicador válido para sugerir el grado de malignidad, pues por lo general la CREA aunque muestra un ligero aumento permanece en valores estables y el NAA disminuye de manera significativa en los tumores de alto grado de malignidad y no así en los de bajo grado(6,7,10,11). El índice CHO/CREA también sugiere el grado de malignidad observándose un pico alto en casos de alto grado y menor en los de bajo grado, aunque no siempre es determinante ya que en áreas de necrosis tumoral intensa el nivel de CHO se ve muy disminuido perdiendo su real valor predictivo(10,11) . La presencia de lípidos y lactato sugieren un alto grado de malignidad, reflejan hipoxia tumoral y necrosis, estos por lo general no se observan en neoplasias de bajo grado. Fig 2 y 3.


GLlOMATOSIS CEREBRI: En los casos de gliomatosis cerebri los cambios que se producen son por lo general distintos a los que se observan en lesiones de bajo grado localizadas en un solo lóbulo con mayor aumento de CHO y disminución de NAA en las lesiones localizadas, determinado probablemente esto por la menor infiltración de las células gliales preservándose en mayor grado la arquitectura neuroglial normal.

OLlGODENDROGLlOMA: Tienen espectroscopia similar a la de un astrocitoma de alto grado. Aumento de CHO con aumento variable de MI. Esto puede reflejar la alta celularidad de estos tumores y no necesariamente un peor pronóstico.

MENINGIOMAS: Aunque el diagnóstico de los meningiomas es casi seguro con la RM convencional, la espectroscopía puede ser útil en los casos difíciles.

Debido a que los meningiomas son tumores extraaxiales ellos no contienen NAA.' La señal de CHO está marcadamente incrementada particularmente en los meningiomas recidivantes. No hay una clara explicación para el incremento de la alanina en los meningiomas. Los meningiomas atípicos y malignos o aquellos que , invaden el parénquima, y pueden mostrar resonancia en el sitio del NAA y la diferenciación con los astrocitomas puede ser muy difícil. Desafortunadamente los meningiomas generalmente muestran un espectro que es indistinguible de los astrocitomas y rara vez muestran pico de alanina. La presenCti deN:AA puede estar relacionada a un artefacto de volumen parcial del cerebro adyacente incluido en el sitio de interés. Otras masas extraaxiales como los schwannomas, muestran también incremento de lípidos, lactato y peak de CHO. (Fig 4)

METASTASIS: En adultos con múltiples lesiones en el cerebro, el diagnóstico diferencial primario es el de metástasis. En la presencia de una lesión única Ia diferenciación entre una lesión primaria o metastásica es a veces difícil. Desafortunadamente la espectroscoía por RM es algo inespecífica en esta situación. Las metástasis comúnmente muestran marcada reducción del NAA' decremento de la señal de CREA y aumento de CHO. Obviamente estos hallazgos son idénticos a los de los astrocitomas. Algunas metástasis especialmente de cáncer de mama pueden contener lípidos. La resonancia de lípidos puede estar presente también en los astrocitomas de alto grado y puede estar causado por la presencia de necrosis. El estudio de la metástasis requiere de la utilización de pequeños vóxel por su

 

Fig. 4. A. Secuencia T1 con contraste axial que mostró imagen sugerente de meningioma con signo de cola dural, estable y sin variaciones en los controles sucesivos de los últimos tres años. B. La secuencia espectroscópica mostró relación normal de. NAA-CHO y CHO-CREA con un pico, importante de MI en las 4 ppm, esto probablemente secundario a escasa actividad tumoral actual.

pequeño tamaño. La inclusión de tejido normal de los alrededores puede producir volumen parcial y adicionalmente la inclusión del tejido subcutáneo puede
contaminar la espectroscopía con lípidos. Se han descrito niveles de NM significativamente menores en
las metástasis en comparación a las neoplasias de estirpe glial, con un pico casi nulo de CREA, probablemente por un metabolismo distinto y por su carácter expansivo más que infiltrante en las células gliales. Aumento de CREA, aumento de CHa, con lípidos en los casos en que hay necrosis. El margen lesional es definido por lo general sin anormalidad espectroscópica en el tejido inmediatamente circundante (esta característica lo distingue de los gliomas).

RADIONECROSIS Y SEGUIMIENTO DEL TRATAMIENTO

La espectroscopía por RM también juega un rol en la monitorización de la respuesta de los astrocitomas al tratamiento. La radionecrosis puede ser indistinguible de tumores residuales o recurrentes por TC, RM convencional o TC por emisión de fotón simple ya que las áreas afectadas pueden presentar edema y reforzamiento con el medio de contraste. Histológicamente el daño por radioterapia está caracterizado por el alteración del endotelio vascular que resulta en isquemia y necrosis. La espectroscopía muestra elevación en el lactato en pacientes que han recibido una dosis de más de 40 Gy al cerebro. En algunos casos, la espectroscopía puede detectar la recurrencia antes que la RM convencional muestre alcambios anormales. Los pacientes presentan generalmente disminución de NAA, CHO y CREA Y un intenso pico entre 1.0 y 2.0 ppm(1,2,3.6). Este pico de lípidos refleja necrosis tisular y está dado por la
presencia de ácidos grasos libres, lactato y amino ácidos. La elevación de lactato también denota isquemia tisular o daño mitocondrial que también puede observarse en estos pacientes(12) .( Fig 5 Y 6)
 

Fig 5. Radionecrosis. Paciente con antecedentes de glioma operado e irradiado. A Lesión hipercaptante en la zona operatoria. B Curva espectroscópica con pequeño pico de Cho, ausencia de Crea y NAA, Y gran pico de lípidos entre 1 y 2ppm

 

Fig. 6. Glioma de tronco radioinducido. Paciente femenino de 12 años con Meduloblastoma vermiano operado e irradiado 5 años antes. La secuencia T1 axial con gadolinio mostró lesión de tronco con reforzamiento importante tras la inyección del Gd. La secuencia espectroscópica con TE de 135 mseg. mostró leve aumento de la CHO y disminución importante del NAA con peak de lactato. La relación NAA/Cho fue de 0,6 lo que es altamente sugerente de glioma de bajo grado, más que de recidiva de meduloblastoma donde la relación debiera haber sido mucho menor, fundamentalmente por pico muy aumentado de CHO

UTILIDAD EN EL PLANEAMIENTO DEL TRATAMIENTO.

El diagnóstico de muchas neoplasias de estirpe glial puede ser complicado debido a la tendencia de estas lesiones a ser no homogéneas (errores de muestreo). Puede usarse para guiar la biopsia estereotáxica, con muestreo de las zonas con CHO alta (alto rendimiento). En este punto es importante el estudio de varias porciones tumorales idealmente con multivóxel y recordar que las áreas de reforzamiento con contraste reflejan zonas de pérdida de la integridad de la barrera hematoencefálica y no necesariamente alto grado de malignidad (6).



CONCLUSiÓN

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La espectroscopía con RM es una técnica relativamente nueva con utilidad clínica comprobada en la diferenciación entre tumores y radionecrosis o lesiones no neoplásicas (p. ej. infecciosas) que no ha mostrado un desarrollo uniforme debido a la escasa disponibilidad de software en los equipos en uso en la actualidad y a la falta de experiencia en la interpretación de los gráficos e interpretar. Lejos de constituirse en una especie de biopsia no invasiva permite un acercamiento muy sensible al diagnóstico y es un complemento de utilidad en los estudios de resonancia convencional.

REFERENCIAS

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