Esclerosis Múltiple

Dr. Tomás Alarcón Guzmán
Facultad de Ciencias Medicas de la Universidad de Guayaquil, Servicio de Neurología del Hospital Dr. Teodoro Maldonado Carbo. IESS. Guayaquil-Ecuador.
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Resumen: Se realiza una revisión de la Esclerosis Múltiple, enfermedad desmielinizante, que ataca al Sistema Nervioso. Se considera sus generalidades, la epidemiología , la etiopatogenia y los caracteres inmunológicos, las manifestaciones clínicas y en el diagnóstico, se hace una referencia actualizada de los criterios diagnósticos dados por Poser (1983) hasta los actualizados de McDonald (2001). Se enfatiza el valor actual de las imágenes por Resonancia Magnética Nuclear (RMN) en el valor diagnóstico y se hace una revisión del tratamiento farmacológico en todas sus formas.

Abstract: We make a review of Múltiple Sclerosis, a demielinizating disease wich attacks the Central Nervous System. We consider the generalities, epidemiology, etiopathologic and inmunologic features, clinical manifestations and diagnose, making actualized reference of the diagnostic criteria given by Poser in 1983 and the latest McDonald criteria (2001) . The diagnostic value of Magnetic Resonance Imaging (MRI) and an overlook of the pharmacological approach in all the presentation forms of the disease.
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La Esclerosis Múltiple (EM) es una enfermedad desmielinizante del Sistema Nervioso Central (SNC) que se caracteriza por ataques recurrentes que provocan disfunción neurológica focal y multifocal.(1)
También conocida como Esclerosis en placas, Esclerosis diseminada, Esclerosis insular, Poliesclerosis, tiene una expresión proteiforme y variable y la forma tanto crónica como alternada con que suele manifestarse hizo que esta enfermedad permanezca confundida con la clínica de otras enfermedades del Sistema Nervioso particularmente paraplejías, ataxias, trastornos visuales, temblores, trastornos del lenguaje, alteraciones cerebelosas, encefalomielitis, etc.
Los primeros en hacer su descripción fueron Jean Cruveilhier en 1835 en Francia y Robert Carswell en 1938 en Inglaterra; sin embargo fue Jean Martín Charcot quien hizo la mas completa descripción de la misma: la tríada sintomática de temblor intencional, nistagmus y palabra escandida es valedera hasta el día de hoy, aunque no tan frecuente. Así mismo fue él quien le dio el nombre de Esclerosis en placas (Sclerose en Taches) en mayo de 1866 haciendo también una descripción histológica de las lesiones ,esclareciendo la pérdida de la mielina y oligodendrocitos, preservación de los cilindroejes ,proliferación de fibras gliales y cicatrización glial con formación de placas de esclerosis(2).

 
Posteriormente en otros países, diferentes autores como C. W. Penoch de USA (1938) Y en Inglaterra, Moxon (1873) y Gowers (1888) hicieron aportaciones especialmente en su evolución clínica .Finalmente Schumaker en 1965 establece con un comité de expertos los criterios clínicos básicos para el diagnóstico de EM lo que fue actualizado por C.Poser en 1.983 y McDonald en el 2.001. (3).
  

Desde el advenimiento de la Resonancia magnética nuclear (RM) el numero de casos conocidos es mayor. Inclusive en países como el nuestro donde se pensaba en su presentación esporádica, el número de casos conocidos es mayor, a esto se suma el valor diagnóstico de los potenciales evocados, pruebas neurofisiológicas que acrecientan la posibilidad diagnóstica. (4,5).

EPIDEMIOLOGIA
Pretende describir los fenómenos o enfermedades que estudia (Epidemiología descriptiva) y analizar (Epidemiología analítica) las posibilidades relacionadas de casualidad.(6).

 
La primera permite conocer la frecuencia de las enfermedades, siendo las medidas utilizadas, las tasas de incidencia prevalencia y mortalidad. En esta línea la EM tiene una mayor prevalencia en lugares entre los 40 y 60 grados de latitud norte con un fenómeno similar en el hemisferio sur.

 
En los EE.UU. aproximadamente 250.000 a 350.000 personas presentaron EM diagnosticada con una incidencia mas alta en mujeres que en varones (7).En Europa Occidental existe una prevalencia similar, son elevadas en el Reino Unido y países escandinavos con una prevalencia entre 100-150 por 100.000 habitantes (8).En los años 70-80 la frecuencia de la EM se conocía de manera muy parcial en los países del sur de Europa. En España se han realizado un total de 23 estudios de prevalencia con dos periodos claros: uno entre 1968-1991 con tasas de prevalencia entre 5-23 casos por 100.000 y otro de 1994-1999 que oscilan entre entre 32-65 casos por 100.000 habitantes.

 
En África, Asia y América del Sur la enfermedad aparentemente es infrecuente, aunque los estudios que se disponen son escasos. En Cuba y México la prevalencia está entre 5-10 y 1,2-12 respectivamente. (9-10).En América del Sur los datos disponibles aun están en fase de evaluación. Cuatro estudios realizados en Brasil, .Uruguay y Argentina comunican prevalencias entre 4 y 20 con un gradiente de disminución en relación con la distancia al Ecuador, si bien notan aumento en zonas bien estudiadas del hemisferio sur como Australia.(11 ).
La edad de Inicio es entre los 15 y 50 años, diagnosticándose la mayoría de los pacientes durante su tercera y cuarta década de la vida .En General la prevalencia varia entre 5-10/100000 en zonas tropicales hasta 50-100/100000 en climas templados.(12).

  
La incidencia es variable, pero oscila entre 0.5 y 3.8 casos por 100.000. Los estudios de mortalidad deben ser tomados con cautela: en Dinamarca la tasa es de 2.6/100000, en los EE.UU. es de 1.3 y en España de 0.35 fallecimientos. Por 100000 habitantes/ año.(13)

 
En cuanto a la Epidemiología Analítica hay que tener en cuenta la existencia de numerosos factores de confusión que pueden sesgar los resultados. Se destaca la asociación entre EM y los climas fríos, la humedad y la lluvia así como las infecciones respiratorias. En cuanto a los aspectos socioculturales se halla asociación con la ingesta de grasa de origen animal carnes y productos de granja.

 
Los estudios de casos control y los estudios de cohorte dictan pautas y algunos se encuentran en investigación. Tanto factores ambientales como genéticos juegan un papel en la susceptibilidad de una persona para desarrollar EM. Como lo señalan estudios migratorios, los factores ambientales específicos no están bien definidos, pero parecen tener su mayor influencia en los primeros pocos años de vida. Estos estudios indican que las personas que emigraron cuando niños tienden asumir el riesgo de su nuevo ambiente, mientras aquellos que se trasladan después de los 15 años de edad retienen el riesgo de su medio ambiente original.

 
Se sugiere una etiología viral por la correlación positiva entre el riesgo por desarrollar EM y el medio ambiente de la niñez, y por una incidencia mayor de EM en las áreas urbanas y entre los grupos socioeconómicos más altos. Los factores de riesgo genético para la EM son complejos. Así el riesgo de EM es más bajo entre los indios americanos y los negros que en los blancos que viven en la misma región. La concordancia entre gemelos idénticos es 25-35% y los hijos Y los hermanos con personas con EM presentan un riesgo 15 veces mayor de desarrollar la enfermedad, lo que sugiere una conexión genética, un factor ambiental compartido o una combinación de ambos.
Podemos sintetizar, al momento, que los estudios epidemiológicos han sido útiles porque han permitido definir la Historia natural de la enfermedad, faltando por desarrollar estudios analíticos en particular utilizando estudios de casos y controles.

ETIOPATOGENIA y ASPECTOS INMUNOLÓGICOS.

Se han publicado varias hipótesis respecto a la causa de la EM sin ninguna proporcionar una explicación satisfactoria de manera completa.
Al momento la atención se ha enfocado al control genético sobre la función del sistema inmunitario, particularmente en sus interacciones con agentes infecciosos. La etiología viral se propuso hace mucho tiempo a lo que se ha sumado agentes como bacterias, protozoarios, espiroquetas y mico plasmas. Los conceptos de persistencia, latencia y reactivación viral tienen una posible importancia en EM y pudieren explicar la naturaleza recurrente/  remitente de la enfermedad. (14,15,16) .

No queda duda que la EM es una enfermedad de desregulación inmune, que ocurre en un individuo genéticamente predispuesto. Esta disfunción se inicia por una exposición a un antígeno provocador durante la niñez de probable origen viral. Sin embargo, la principal barrera al analizar la inmunopatogenia de la EM es el desconocimiento de su etiología.

  
En el paciente con EM, la disfunción inmune se puede detectar localmente en el SNC y LCR' y sistemáticamente en la circulación periférica. Las Células T activadas y tanto Astrocitos como Macrófagos expresando moléculas HAL, clase 11 están presentes en mayores concentraciones en todo el SNC y en la circulación periférica en personas con EM activa. comparadas con los sujetos control. Se ha postulado. que las expresiones HLA en la superficie de astrositos y . macrófagos activa las células T colaboradoras y disminuye la función de las células T supresoras; se cree que las células T colaboradoras activadas no solo activan a los macrófagos para atacar la mielina sino que también excretan citocinas que estimulan a las células B para sintetizar Inmunoglobulina G ( IgG), que actúa como mediador en la desmielinizacion.(17,18,19). Fig.1.

 
Los cambios inmunológicos documentados son disminuciones selectivas en el número y función de las poblaciones de células inductoras supresoras CD4+/45R+ y T citotóxica supresora CD8+ ( pero no de las células inductoras colaboradoras). Estas anomalías están siempre presentes en una cierta proporción de
individuos con EM secundaria progresiva y durante las exacerbaciones en muchas personas con EM Remitente- Recidivante.

Alrededor del 65% con EM presentan un exceso de células inflamatorias en el LCR, estas son primordialmente linfocitos T pero también puede incluir células plasmáticas , macrófagos y leucocitos polimorfonucleados , para un recuento total de células leucocitarias de 5-50 celulas/ml.; lo más característico del LCR en pacientes con EM es un aumento de las inmunoglobulinas , fundamentalmente la IgG. El aumento en IgG no se puede explicar por el número de células plasmáticas eI LCR y se ha propuesto que la mayor fuente de IgG proviene de las células plasmáticas en las lesiones. Las bandas oligoclonales , -: en las cuales se fracciona la IgG cuando se somete a Electroforesis o migración eléctrica, son más numerosas en pacientes que han sufrido EM por má s tiempo ha sugerido que las numerosas bandas oligoclonales y.los altos niveles de IgG están asociados con un estadio de enfermedad severa.

 
El fuerte compromiso inmunológico en la patología de la EM, sugiere que es una enfermedad tanto del SNC, en el cual ocurre una respuesta inmune localizada, como en el compartimiento inmune periférico. De acuerdo con Hafler y Weimer, el sistema inmune desregulado ya no previene que las células T auto reactivas dirigidas en contra de los antígenos de mielina se conviertan en activas, entrando en el SNC, y actuando como mediadoras en el daño asociado con la enfermedad.

 
En la autopsia la característica de la EM es la presencia de áreas de desmielinización diseminadas en la sustancia blanca del encéfalo, con mayor localización en las áreas periventriculares, tallo encefálico, cerebelo y  medula espinal. Las lesiones agudas están dadas por infiltración peri venosa (con infiltración de células plasmáticas, macrófagos activados que expresan el antígeno de histocompatibilidad -HLA- antígenos clase 11 y Linfocitos activados, hay edema y destrucción o adelgazamiento de la mielina, no afectando, por lo general, los axones. En las lesiones crónicas la perdida de mielina y axones, junto con una proliferación fibroglial notable causan la cicatrización que se observan como placas escleróticas. El número de éstas que se encuentran en la autopsia excede al número esperado con base en los signos físicos (1,20).

 
En síntesis, la EM es una afección inflamatoria desmielinizante, iniciada probablemente a nivel sistémico, por un agente viral no especifico, que crea cepas de Linfocitos CD4- Th1, sensibilizadas y activadas para invadir el SNC, en compañías de monocitos, macrófagos y Linfocitos CD8 provocando una inflamación que afecta a los elementos linfomonocitarios, la mielina, eventualmente a los oligodendrocitos, activa los astrocitos y puede dañar los axones. La severidad de los cambios tisulares en la placa debe estar condicionada por la proporcionalidad Th1-Th2 y el patrón de activación de, los macrófagos, explicando esto la variedad de placas necrotizantes, edematosas y desmielinizantes. Queda por aclarar el agente mielinotropo, con o sin influencia de subunidades menores y noxas desconocidas.

MANIFESTACIONES CLlNICAS.
Tomando como base el patrón temporal de su curso y su forma clínica de presentación se ha clasificado a la
EM en base a cuatro cursos clínicos y dos niveles clínicos de severidad.
Estos son: a) Remitente-Recidivante, b) Secundaria Progresiva, c) Primaria Progresiva y d) Recurrente progresiva, que pueden ser de resultado benigno a maligno. Fig. 2.
 

La EM remitente-recidivante está caracterizada por exacerbaciones claramente definidas, con recuperación completa e incompleta y una ausencia de progresión entre las exacerbaciones. Estas' ocurren al azar, aunque su frecuencia tiende a ser mayor durante los primeros 3 o 4 años de su inicio; inversamente, sin embargo, el riesgo de una recuperación incompleta aumenta con la duración de la enfermedad.

Aproximadamente dos terceras partes de los pacientes son diagnosticados con esta forma y la mayoría avanzará para desarrollar EM secundaria progresiva que está caracterizada por progresión con o sin recaídas ocasionales, remisiones menores o períodos de estabilidad.

 
La EM primaria progresiva es más común en varones y personas con un inicio tardío; se caracteriza \por una progresión desde su inicio con periodos ocasionales de . estabilidad o remisión. La EM recurrente -progresiva se distingue de la EM primaria- progresiva por la ocurrencia de las exacerbaciones bien diferenciadas, pero esta variante es considerada rara.

  
En todas sus formas la EM, sin embargo, tiene un curso variable. La enfermedad puede ser maligna, caracterizada por un rápido desarrollo de discapacidad significativa en un tiempo relativamente corto a partir del inicio, o puede ser benigna y el individuo permanecerá totalmente funcional neurológicamente aun 15 años después del inicio.
Aproximadamente el 20% de pacientes presenta EM benigna, aunque el riesgo de progresión esta latente.(21 ,22,23).

 
Los síntomas y signos clásicos de la EM dependen de la localización de las placas de desmielinizacion y pueden incluir defectos en la visión, nistagmo, disartria, trastornos sensitivos, ataxia, temblor intencional, trastornos motores, espasticidad y alteración de esfínteres. Sin embargo, ellos no son específicos de la EM, pero tres alteraciones son altamente sugestivas y son: 1.Neuritis Óptica, que se manifiesta por disminución de agudeza visual, escotomas, hiperemia y edema de la papila y reacción pupilar defectuosa, se presenta hasta en un 30% de los pacientes (23). 2. Oftalmoplejia internuclear, que resulta en nistagmo, y 3. Signo de Lhermitte que es una sensación eléctrica que baja por la espalda y llega a las piernas, inducido por la flexión del cuello.

 
En el 50% de los pacientes se presenta debilidad repentina, que puede producir debilidad espástica, más marcada en las piernas y se caracteriza por pesadez, rigidez y alteración en la marcha.
 

Existe adormecimiento y síntomas sensitivos, dolores paroxísticos en 10%, el dolor disestésico refractario de las extremidades es una sensación de quemazón que va a la cronicidad y puede acompañarse de espasmos de las piernas.

 
La vejiga neurogénica se presenta hasta en un 20% de pacientes, así como síndrome cerebeloso con todos sus componentes y ocasionalmente trastornos psiquiátricos, entre los cuales la depresión ocupa un papel significativo.

 
Las Exacerbaciones intermitentes de la disfunción neurológica típicas de la EM Remitente-Recidivante son impredecibles, se ha reportado una frecuencia promedio de 0.1 a 1 por año(21), aunque algunos individuos pueden experimentar mas. Hay la evidencia en cuanto que las tasas de exacerbación disminuyen al aumentar el tiempo a partir del diagnóstico.(24,25).

 
Siendo la EM una enfermedad con curso progresivo tiene como reflejo de disfunción neurológica a la discapacidad, la cual ha sido difícil de medir .La escala del estatus de discapacidad estándar (EED) propuesta por Kurtzke en 1955 y ampliada en 1983(EEDE) es el sistema de calificación mas utilizado para medir la discapacidad en EM. (26,27).

 
En este sistema que valora el deterioro neurológico los hallazgos del examen standard se agrupan dentro de 8 sistemas funcionales (SF) que incluyen las funciones: piramidal, cerebelosa, del tronco encefálico, sistema intestinal y vesical, visual, cerebral o mental y misceláneos. Ellos están graduados desde lo normal que es O a deterioro máximo (5 o 6). Los grados de SF actúan como guías para calificar en deterioro clínico en la EEDE la cual define la discapacidad en una escala de medios puntos abarcando desde O (normal) a 10 (fallecimiento debido a EM) .

 
Existen otras escalas como la ECN (Escala de calificación neurológica Scripps) que valora cada componente del examen neurológico y las calificaciones para cada sistema funcional son acumulativas, siendo 100 lo normal. Disminuyendo con el aumento de la discapacidad y aumentando con la mejoría clínica.(28).

  
Las escalas registran y valoran las historia natural de la enfermedad y pueden definir el estadio de la EM como definida o probable. Así la calificación ECN promedio en el diagnóstico fue de 3.9 (deterioro moderado) y después de 5 años fue de 4.22, después de 10 años fue 5.2 y después de 15 años fue de 5.823 , por ejemplo; siendo tanto diagnósticas y fundamentalmente pronósticas. (29,30,31).
 

DIAGNOSTICO.
Han pasado casi 140 años desde que Charcot describió su clásica tríada sintomatológica y el diagnóstico se basó exclusivamente en la Historia clínica y el examen físico. EI paso de los años demostró que la enfermedad afecta más comúnmente a mujeres entre la tercera y cuarta década de la vida, con una distribución étnica y geográfica demostrada y una disposición genética en la raza caucásica a los que se une factores demográficos y ambientales lo que influencio en el diagnostico. EI advenimiento de nuevas técnicas diagnósticas como el examen del LCR y en los últimos años las diferentes técnicas de Resonancia Magnética (RM) facilitan el diagnóstico; sin embargo, ninguno de estos procedimientos es específico para EM, tanto es así que en algunos casos las imágenes de RM son indistinguibles de otras afecciones del Sistema Nervioso.(32,33).

 
Las variadas clasificaciones y criterios diagnósticos trataron de determinar la enfermedad como probable, posible o definitiva, creando algunas veces, discrepancia terminológica pero desde 1983 en que Poser propuso criterios diagnósticos, como una actualización a los criterios de Schumacher y en Abril del 2001 un panel internacional en asociación con la NMSS (Sociedad Nacional de Esclerosis Múltiple- USA) de América recomendó una revisión de dichos criterios, reconociéndose los criterios de McDonald que hacen un avance basados en las técnicas de RM, creando la terminología de diseminación en tiempo y espacio lo que ayuda al neurólogo a determinar la existencia de lesiones y otras evidencias paraclínicas. (34,35). Tabla -1-
Recientemente Tintore y colbs. en su artículo Nuevos Criterios diagnósticos en Esclerosis Múltiple (36) refiere que en pacientes con un primer episodio desmielinizante (clinically isolated síndromes - CIS-) siguiendo un total de 139 pacientes en una media de 3 años con toma de RM 3 meses después del primer ataque y control 12 meses más tarde, así como con estudios de LCR analiza y compara los criterios de Poser y McDonald.,concluyendo que un año después de la aparición de los síntomas, siguiendo los criterios de Mc Donald, éstos tiene una sensibilidad tres veces mayor a los de Poser con una especificidad de 86 % comparado con el 80% a los criterios de Poser, cuya sensibilidad y especificidad pueden predecir el diagnóstico y el curso de la enfermedad, requiriéndose, sin embargo, estudios prospectivos futuros para optimizar la validez de estos criterios.

IRM Y ESCLEROSIS MÚLTIPLE.
Los síntomas y signos de la EM activa proporcionan una apreciación somera del ataque en proceso al SNC; las lesiones activas parecen ser el resultado de un colapso en la Barrera Hematoencefalica (BHE) debida a una reacción inflamatoria aguda.(37).

De acuerdo con Baum y colbs. la gran sensibilidad de las imágenes de RM para las lesiones de desmielinización en el tejido nervioso hoy en día ha hecho posible obtener información sobre cambios morfológicos bastantes pequeños que ocurren en el curso de la enfermedad, además, el reforzamiento hace posible identificar las lesiones inflamatorias agudas así como las lesiones crónicas reactivadas, en las cuales las BHE se ha lesionado.(38).

 

Estas lesiones inflamatorias, que se piensan están representadas por edema, gliosis y desmielinizacion , pueden o no afectar la función neural. Un ejemplo de RM con reforzamiento lo vemos en la Fig 3.

 
En pacientes con la forma Remitente-Recidivante los estudios de RM seriados con reforzamiento han demostrado la presencia de lesiones en desarrollo aun en la ausencia de manifestaciones clínicas.(39).
En un estudio de Nosewhorthy y colbs en que se realizó evaluaciones clínicas seriadas y de RM existió concordancia clínica y una sensibilidad general de la RM del 93% (40).Últimamente dos estudios han demostrado que la evaluación cuantitativa que utiliza la RM para detectar una anomalía en el momento en que los pacientes desarrollan el primer síntoma aislado sugestivo de EM puede ayudar a predecir el desarrollo posterior de EM clínicamente reconocido.(41 ,42).

 
Las lesiones típicas de EM en el encéfalo se pueden describir como múltiples lesiones de predominio peri ventricular más que periféricas , hiperintensas en las secuencias T2,PD y Flair, perpendiculares al eje mayor de los ventrículos , solas o en combinación con lesiones supratentoriales más periféricas y de la fosa posterior.(Fig 4).

 
Los pacientes que cumplen los criterios clínicos de EM definida o segura, presentan alrededor de un 95% de lesiones demostradas en T2 y Flair.,la secuencia T1 es menos sensible, donde son hipo intensas con respecto a la sustancia blanca. y en el periodo inicial las lesiones pueden ser isointensas para luego ser hipointensas.(43,44).

 
Los estudios con espectroscopia por RM (Sp por RM) de estas lesiones, muestran una disminución acentuada de los niveles de N-acetyl aspartato (NAA), metabolito que marca la disfunción o perdida axonal, en aquellas lesiones que presentan los mayores grados de hipointensidad en T1. (44).

Las lesiones de EM presentan una amplia variedad en cuanto a forma y tamaño, desde alteraciones pequeñas, bien definidas, entre las que se encuentran lesiones ovoideas típicas hasta grandes lesiones irregulares y confluentes .Este último aspecto es mas notorio en alteraciones localizadas en torno a las astas frontales y occipitales y en los centros semiovales. Fig 5

 
Algunas veces se observa grandes lesiones únicas, con efecto de masa sobre las estructuras vecinas, con edema periférico, que las hacen indistinguibles de un proceso tumoral, siendo necesaria la biopsia para llegar a un diagnostico definitivo.

 
La distribución de las lesiones encefálicas observadas por RM en orden de frecuencia van adyacentes a los trígonos y cuerpos ventriculares, cerca de los cuernos occipitales, cuernos frontales, tronco cerebral, hemisferios cerebelosos, ganglios basales y cápsula interna.(45).

 
Las alteraciones de la vía óptica son frecuentes en el curso de una EM, ya sea como forma de comienzo o en el curso de la enfermedad ya establecida, en los . estudios por RM se puede encontrar atrofia de los nervios ópticos, sin alteración de la intensidad de la señal.

 
Las lesiones únicas o combinadas del tronco cerebral, al igual que las medulares, suelen ser la forma de comienzo en una EM, en el primer caso predominan en el piso del 40 ventrículo, en las zonas de entrada de los núcleos de V y VII par craneal y a nivel del fascículo longitudinal medial. Fig 6.
En el segundo caso en los estudios post mortem el compromiso medular es de alrededor de un 99% y la frecuencia de compromiso clínico puede llegar hasta un 75%. , predominando en la médula cervical con rara presentación lumbar.(46). Las alteraciones pueden ser polimorfas, abarcando desde pequeños niveles hasta largas extensiones en los cortes sagitales y en los cortes axiales se observa placas en forma de cuna, redondeadas, o de predominio central. Fig. 7.

 

En cuanto a la alteración de la BHE y la captación de Gadolinio (Gd) presenta incremento de señal, siendo mayor en la zona donde hay mayor acumulación de macrófagos y la combinación de triple dosis  aumenta la detección de lesiones contrastadas en un 130% comparada con las técnicas habituales.

En el diagnóstico diferencial por RM hay una amplia variedad de lesiones que comprometen la sustancia blanca como causas vasculares (vasculitis),inflamatorias como la Encéfalo mielitis diseminada aguda, neuroborreliosis, encefalopatía del HIV o multifocal progresiva, alteraciones mef tabólicas, hereditarias como
las leucodistrofias, desórdenes hidroelectroliticos graves, mielinolisis póntica central, entre otras.

ALTERACIONES DEL LCR EN LA ESCLEROSIS MÚLTIPLE.
En la EM, el estudio del Liquido Cefalorraquídeo (LCR) es de fundamental importancia, teniendo en cuenta la naturaleza de la enfermedad y sobre todo la corta distancia existente entre las lesiones desmielinizantes(peri ventriculares) y el compartimiento anatómico que lo contiene, así ,como el grado de alteración de la permeabilidad de la BHE.(47, 48).

 

Es un diagnóstico complementario, basta recordar que en los aludidos criterios diagnósticos de Poser y Mc Donald tiene su objetivo valor, ya que es incluido como parámetro fundamental, tanto en la forma biológica definitiva como probable.(49)

 
Los Tests básicos aceptados para el diagnóstico refieren: Demostración de distribución Oligoclonal o patrón oligoclonal de Inmunoglobulina G (lgG) en LCR ,(Test Cualitativo) Demostración de síntesis incrementada de Inmunoglobulina G (lgG) a nivel Intratecal (Test Cuantitativo), Evaluación de la función de la BHE (Alteración de su 'permeabilidad) y Conteo celular el que debe efectuarse dentro de los primeros 60 minutos de efectuada la PL,una pleocitosis mononuclear mayor de 5 células se encuentra en un tercio  de los casos, si la pleocitosis es mayor de 50 células debe dudarse del diagnóstico.(50).

El tipo celular predominante es el linfocito y dentro de éste el Linfocito T, con diferencias significativas entre CD4(+) y CD8(+) en los brotes, con aumento del cociente CD4/CD8.
No existe relación entre mayor pleocitosis y exacerbación o discapacidad, pero en general, menor pleocitosis ocurre en casos de larga evolución de la enfermedad.

El patrón oligoclonal de Inmunoglobulinas (distribución oligoclonal) aparece precozmente en la EM y, por lo tanto, es de gran ayuda en el diagnóstico precoz de la enfermedad.(51).
No podemos dejar de mencionar a los estudios Neurofisiológicos con Potenciales Evocados, específicamente los visuales que han demostrado mayor validez en los estudios de la Vía visual, donde se observa prolongación de la latencia de la onda P100 y la variabilidad de ésta en el curso de la enfermedad por lo que a mas de ser diagnóstica permite valorar el curso de la enfermedad, así un tercio de los casos de EM se inician con presentación de Neuritis Óptica.(52).

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL.
Incluye numerosas patologías entre los que se citan:

- Trastornos metabólicos, leucodistrofias y trastornos del metabolismo de la Vitamina B12.

- Enfermedades auto inmunes: sind de Sjogren, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de Behcet, sarcoidosis, polirradiculopatia inflamatoria desmielinizante crónica,sincrome antifosfolipídico.

 
- Infecciones,mielopatia asociada al HIV y al HTLV-1,enfermedad de Lyme, sífilis meningovascular.
 

- Enfermedades vasculares, fístula espinal arteriovenosa,vasculitis del sistema nervioso central, hemangioma cavernoso, arteriografía cerebral autosomica dominante con infartos cerebrales y  leucoencefalopatia.

- Trastornos genéticos, ataxia hereditaria, atrofia óptica de Leber, citopatias mitocondria les.
Lesiones de la Fosa Posterior y Medula espinal, malformación de Arnold-Chiari,ataxias no hereditarias, espondilosis y otras mielopatias.

 
- Tumores, tumores de la medula espinal, linfomas del SNC, enfermedades paraneoplasicas.
 

- Variantes de la EM, a veces indistinguibles de la EM, neuritis óptica, mielitis transversa, encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Marburg, neuromielitis óptica.

TRATAMIENTO.
Es necesario distinguir entre recaídas clínicas y empeoramiento transitorio de los síntomas por fiebre o fatiga. Se debe informar al paciente que las actividades de la enfermedad no indica invariablemente un pronóstico desfavorable a largo plazo, y que el embarazo tampoco lo afecta .Deben evitarse las infecciones virales, pues pueden producir recaídas.

 
Hay criterios para la consideración de la Terapia, los pacientes propuestos para iniciar el tratamiento deben: a) Tener diagnostico de EM de acuerdo con los criterios de Mc.Donals, b) Presentar ataques clínicos en el curso de la enfermedad y c) Presentar enfermedad activa, establecida por las recaídas clínicas o las lesiones activas en la RM.(53).

 
Recaídas.- A menudo se utilizan corticoides para tratarlas, pero no hay consenso acerca de la posología optima. Se ha sugerido que la Plasmaferesis en régimen de 7 días alternados, mejora sustancialmente la evolución clínica en el 40% de los pacientes que presentan episodios de desmielinizacion inflamatoria intensa que no reaccionan con corticoides. EI esteroide más usado es la Metilprednisolona 1.000 MG IV, diarios entre 4 y 6 días, de acuerdo a la respuesta. El lnterferón B-1a parece retrasar el desarrollo de la EM clínicamente definida. (54,55)

 
EM con recaídas.- El Interferón B-1 b produce una caída del 30% en la frecuencia de recurrencias y padece, retrasar la progresión de la discapacidad. El acetato de Glatiramer y ellnterferón Beta 1a también redujeron las frecuencias de las recaídas. Los Interferones disminuyen la proliferación de células T, la producción del factor de necrosis tumoral alfa y la presentación de antígenos; y alteran la síntesis de citoquinas , aumentan la secreción de interleuquina 10 y disminuyen el pasaje de células inmunes a través de la barrera hematoencefalica.(56,57,58,59,60,) .EI Glatiramer puede promover la proliferación de citoquinas Th2, competir con la proteína básica de la mielina, inhibir la activación de células T antigeno-especificas y alterar la función de los macrófagos induciendo células T supresoras antígeno- especificas. (61,62,63).

 
Esclerosis múltiple secundariamente progresiva.- El Interferón Beta 1 b redujo la evidencia clínica !! imagenologica por RM de actividad de la enfermedad. Esta terapéutica retrasa la progresión de la afección, independientemente de que se hallan producido recaídas antes o después de iniciar el tratamiento. (64,65,66).

 
Esclerosis Múltiple primariamente progresiva.- Hasta la fecha no hay terapéutica para esta forma de enfermedad, aunque actualmente se desarrollan estudios con interferones y acetato de glatiramer.(67,68,69).

 
Tratamiento de las complicaciones.- La fatiga puede tratarse con amantadina. Los episodios paroxísticos responden a la Carbamazepina y Fenitoina, la acetazolamida, gabapentina y pergolida. La espasticidad, el dolor, los trastornos de la marcha, las úlceras por decúbito, los trastornos del habla y la deglución y los problemas cognitivos requieren un tratamiento multidisciplinario. (70,71).

Los estudios clínicos de EM suelen carecer de adecuado diseño a doble ciego y presentan altas tasas de abandono y apareamiento inadecuado de los grupos de control. Se ha pensado el diseño de estudios que evalúen formas de retrasar el daño axonal irreversible mediante la remielinizacion. Es necesario iniciar estudios para descartar causas virales y bacterianas (herpes virus tipo 6 y e pneumoniae} (72).

 
Otros enfoques deberán incluir estrategias para bloquear la desmielinización mediada por anticuerpos, la estimulación de la remielinizacion, el trasplante de células precursoras de la oligodendroglia, la administración de factores de crecimiento y agentes neuroprotectores y la terapia génica.

REFERENCIAS
1.Antel JP,Arnason B,: Demielinating diseases. In: Wi/son JD.Brauwald E (Eds). Harrison's. PrincipIes of Internal Medicine. 12 Ed. New York. Mc Graw Hm, 1. 991. Chapter3. .
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