Mecanismos Moleculares y Métodos Diagnósticos de la Atrofia Muscular
Espinal Infantil.
MSc.
Yuset Montejo Pujadas, Dra. Tatiana Zaldivar Vaillant.
Instituto de Neurología y Neurocirugía, La Habana, Cuba
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Correspondencia:
MSc. Yuset Montejo Pujadas,
Departamento de Neurogenética,
Instituto de Neurología y Neurocirugía,
Calle 29 esq. D. Ciudad Habana. Cuba.
CP: 10400
Resumen:
Las atrofias musculares espinales (AME)
constituyen un grupo de enfermedades caracterizadas por pérdida o
degeneración de las neuronas del asta anterior de la médula espinal. El
mal funcionamiento de las mismas hace que el impulso nervioso no pueda
transmitirse correctamente de manera que los movimientos como el tono
muscular se ven afectados. Las AME se clasifican en cinco grupos: AME
proximal, Variantes de la infancia, no proximal, Parálisis bulbar y
Espinobulbar tipo Kennedy. A su vez, La Atrofia Muscular Espinal infantil
(AMEi), que es una variante de la infancia, se clasifica en tres grupos
en dependencia de la edad de aparición y severidad clínica. Uno de los
genes responsable de esta enfermedad se conoce como gen de la
supervivencia de la neurona (SMN), se localiza en el cromosoma 5 (5q 11.2
– 13.3), presenta dos copias una en la región telomérica (SMN t ó SMN1)
del cromosoma y otra en la centromérica (SMNc o SMN2) y
codifica a la proteína Smn. Hasta el momento no
se conoce una terapia certera para esta enfermedad, de manera que el
diagnóstico molecular resulta de gran importancia para mejorar la calidad
de vida de las familias afectadas.
Abstract:
The spinal muscular atrophies are a group of disease characterized by loss
or degeneration of the neurons of the horn previous of the spinal marrow.
The bad operation of the same ones makes that the nervous impulse cannot
be transmitted correctly so that the movements like the muscular tone are
affected. The SMA is classified in five groups: SMA proximal, variants of
the childhood, non proximal, paralysis bulbar and espinobulbar Kennedy
type. In turn, the Infantile Spinal Muscular Atrophy (SMAi) that is a
variant of the childhood, it is classified in three groups in dependence
of the appearance age and clinical severity. One of the genes responsible
for this disease is known as gene of the survival of the neuron (SMN), it
is located in the chromosome 5 (5q 11.2 - 13.3), it presents two copies
one in the region telomérica (SMN t or SMN1) of the chromosome and another
in the centromérica (SMNc or SMN2) and it codes to the protein Smn. Until
the moment a good therapy is not known for this illness, so that the
molecular diagnosis is of great importance to improve the quality of life
of the affected families.
Las atrofias musculares espinales (AME)
constituyen un grupo de enfermedades caracterizadas por pérdida o
degeneración de las neuronas del asta anterior de la médula espinal. El
mal funcionamiento de las mismas hace que el impulso nervioso no pueda
transmitirse correctamente de manera que los movimientos como el tono
muscular se ven afectados (1). El músculo, al no recibir la información
adecuada para su funcionamiento, se atrofia. Inicialmente, están mas
afectados los músculos proximales más cercanos al tronco y la debilidad en
los miembros inferiores suele ser generalmente mayor que la de los
miembros superiores (2). Cuando el nivel de afectación de las neuronas es
muy importante, el cuadro clínico es grave manifestándose desde el
nacimiento e incluso hay disminución de los movimientos fetales durante el
embarazo. En la AME infantil los niños afectados tienen una marcada
disminución de los movimientos musculares y del tono muscular, y nunca
llegan a sentarse. Los músculos respiratorios intercostales están
atrofiados, motivo por el cual, estos pacientes mueren casi siempre antes
de los dos años de edad. Otro aspecto clínico característico son las
fasciculaciones de la lengua, trastornos de deglución y la alimentación
(3).
Reseña histórica
Durante las últimas décadas del siglo XIX
aparecieron las primeras referencias relacionadas con AME. En 1891 fueron
realizadas las primeras observaciones de AME por Guido Werdnig, quien
describió un caso de distrofia muscular con afectaciones en la médula
espinal así como mencionó las características clínicas de la forma más
severa (4). Ese mismo año, Johann Hoffmann utiliza los términos de Atrofia
Muscular Espinal y describió la enfermedad en niños de una misma familia
con los mismos rasgos clínicos (5). Desde entonces se conoce como Atrofia
Muscular Espinal Infantil tipo I o Enfermedad de Werdnig-Hoffmann. Más
tarde Wohlfart et. al., en 1955 así como Kugelberg et. al., en 1956,
identificaron una forma menos severa que la de Werdnig- Hoffman que se
iniciaba entre los 12 y 17 años (6,7). La gran mayoría de los estudios de
incidencia se ha realizado en poblaciones europeas. Pearn en 1978,
expone en su trabajo una incidencia de 4/100 000 nacidos vivos lo que
sugiere una frecuencia de portadores de 1/80 (8). En 1992 Alemania mostró
una incidencia de 10/100 000 nacidos vivos con un valor de 1/50 portadores
(9). Un estudio en Islandia en 1999 reportó una incidencia de 13.7/100
000 nacidos vivos (10).
Clasificación de las Atrofia Musculares
Espinales (AME) (Tabla 1)
AME tipo I:
Conocida como enfermedad de Werding-Hoffman, forma más severa, es una
enfermedad autosómica recesiva con una incidencia de 1:10 000. Puede
comenzar desde la vida intrauterina, al nacimiento o en los primeros meses
de la vida y mueren frecuentemente por fallo respiratorio antes de los dos
años (3). Estos niños tienen una hipotonía y debilidad severa. Puede ser
que no tengan movimientos espontáneos excepto en manos y pies. Una
característica muy común es la presencia de temblor fino de los dedos,
denominado polyminimyoclonus. Adoptan la posición de”ancas de rana” con
abducción de las caderas, flexión de las rodillas y rotación externa de
los pies (3). Los músculos intercostales se encuentran débiles lo que
implica una respiración diafragmática, dando como resultado una
respiración deficiente y deformidad del tórax pectus excavatum, alargado y
estrecho en forma de campana. La parálisis del diafragma puede ser una
manifestación (12). Son comunes las fasciculaciones de la lengua. Los
recién nacidos afectados se cansan rápidamente durante la lactancia y la
pérdida de peso se hace evidente. Las funciones cerebrales son normales
incluyendo la capacidad intelectual (13).
AMEi tipo II:
Es una forma intermedia, con aparición entre los seis y 18 meses de vida.
Los niños con este tipo de atrofia llegan a sentarse e incluso se pueden
poner de pie, siempre con ayuda, pero no deambulan por sus propios
medios. Su evolución puede ser desfavorable durante la infancia o la
adolescencia (3). La toma de los reflejos tendinosos puede ser variable.
Los polyminimyoclonus pueden ser prominentes en estos niños, el origen
fisiopatológico de estos movimientos es desconocido, aunque la
fasciculaciones de los músculos intrínsecos de las manos puede ser un
factor contribuyente. La edad de la muerte es bastante variable desde los
7 meses hasta los 7 años. Muchos pacientes sobreviven hasta la tercera o
cuarta década, el mayor de los pacientes en un estudio prospectivo vivió
hasta los 72 años de edad (14).
AMEi tipo III:
Conocida por enfermedad de Kugelberg-Welander, es la menos severa de
todas, aparece después de los 18 meses e incluso puede comenzar en la
adolescencia o en etapas tempranas de la vida adulta. Los pacientes pueden
sentarse y deambular por sus propios medios con un tipo de marcha
anadeante y, llegan casi todos a la edad adulta (15). Puede ser confundida
con una distrofia muscular circunscrita a un miembro. En estos pacientes
podemos encontrar un elevado nivel de creatin- quinasa en el suero. Se
diferencia del Werdnig -Hoffmann por la aparición tardía y la
supervivencia (16). Además se distingue de la Esclerosis Lateral
Amiotrófica por el curso benigno y la ausencia de implicación del tracto
córtico espinal. Estos pacientes, además, tienen lordosis lumbar y un
abdomen protuberante. Pueden ser demasiado delgados, como una vara. Los
reflejos tendinosos profundos pueden o no aparecer, pero nunca tienen
hiperactividad patológica (17). Prior y Russman en el año 2003 plantearon
un cuarto tipo de AMEi que se expresa ya en edades adultas, alrededor de
los 30 años, lo que constituye un ejemplo de heterogeneidad alélica (18).
Los daños son similares a los descritos para el tipo III, implicando la
afectación de motoneuronas, fasciculaciones, depresión de reflejos
tendinosos y sensación normal (19-21). Este sistema de clasificación
basado en la edad de aparición y niveles de los síntomas es muy usado en
el diagnóstico y manejo de la enfermedad. La AMEi en general tiene un
patrón de herencia autosómico recesivo. Las tres primeras formas se
encuentran en el brazo largo del cromosoma 5 (5q 11.2-13.3) (22). Esta
región es compleja con secuencias repetitivas, pseudogenes, retroposones,
deleciones e inversiones duplicadas.
Estudios complementarios
Otros estudios que ayudan en el diagnóstico de
esta enfermedad son los enzimáticos mediante la determinación de la enzima
Fosfocreatin- quinasa (CPK) en sangre. A pesar de no ser un indicador muy
característico se ha observado que individuos con AME tipo I presentan
niveles normales de esta enzima en sangre, no así los que presentan tipo
II y III (23). En la biopsia de músculo se ha observado degeneración de
fibras musculares. Esto es típico de la AME tipo I y II, así como la
variación en el tamaño de las fibras. En estados tempranos de la
enfermedad se pueden encontrar fibras pequeñas en el tipo I y II lo que
hace el diagnóstico histológico bastante difícil (3,24,25,25,26). La
electromiografía nos ha permitido interpretar los mecanismos de daño a
nivel celular. Se han observado denervación, disminución de la amplitud
del potencial de acción motora y actividad regular de la unidad motora,
esta última característica muy particular de esta enfermedad
principalmente para AME tipo I y en ocasiones para la tipo II y III. Un
reducido patrón de interferencia se ha observado bajo esfuerzo máximo así
comos ondas polifásicas, onda “sharp” positiva y fibrilaciones (27,28).
Bases moleculares
Mapeo del locus:
En 1990 fueron cartografiados en el cromosoma (5q 11.2 – 13.3) las formas
I, II y III mediante el empleo del análisis de ligamiento. Esta región del
cromosoma 5q tiene una compleja organización genómica que contiene
numerosas secuencias repetitivas, entre ellas marcadores y genes (29-32).
Características y funciones de los genes
involucrados: Cuatro genes han sido identificados en 5q 11.2-13.3.
Ellos son el gen de la supervivencia neuronal (SMN, del inglés Survival
Motor Neuron gene), el gen de la proteína inhibitoria de la muerte
neuronal programada (NAIP, del inglés gene for Neuronal Apoptosis
Inhibitory Protein), el gen p44, subunidad del factor de transcripción
basal BTFp44t y BTFp44c y una proteína nueva cuya función no se conoce
todavía, la H4F5 (33-35).
Gen SMN: El
gen SMN fue identificado en 1995. Se encuentra en doble dosis, el SMN1 en
el telómero que contiene 9 exones y el gen SMN2 en el centrómero que es
la copia. Los individuos sanos tienen una copia telomérica (SMNt) del gen
SMN y una copia centromérica (SMNc). Otro término para identificar al SMNt
es SMN1 y para SMNc tenemos al SMN2. Ambos, SMNt y SMNc contienen nueve
exones y difieren sólo en ocho nucleótidos, cinco son intrónicos y tres
exónicos, localizados dentro de los exones 6, 7 y 8 (36). SMN1 y SMN2
pueden ser distinguidos por enzimas de restricción o análisis de
polimorfismo conformacional en simple cadena (37-40). El gen SMN1 se
diferencia del SMN2 en cinco nucleótidos, uno en el intrón 6, otro en el
exón 7, dos en el intrón 7 y uno en el exón 8. La principal diferencia es
el cambio de bases que existe en la posición +6 del exón 7 donde hay una
transición de Citosina por Timina (41-43).
El proceso de splicing o procesamiento del ARN
mensajero para dar lugar a la proteína Smn es algo complejo donde
intervienen numerosos elementos entre los que podemos encontrar los
elementos estimuladores del splicing del exón (ESE), proteínas ricas en
Arginina y Serina denominadas proteínas SR, pequeñas ribonucleoproteínas
nuclares (44). Los ESE sirven como sitio de unión para la regulación de
los factores activadores en trans, las proteínas SR. Estas proteínas
facilitan el splicing a través de una serie de interacciones proteína-
proteína, y proteína- ARN y garantizan la unión de las pequeñas
ribonucleoproteínas U2AF. Los ESE se han localizado en exones delimitados
por regiones ricas en polipirimidinas (45-47).
El hecho de que ocurra un cambio de bases hace
que toda la maquinaria explicada anteriormente se desacople y se excluya
el exón del proceso de splicing, de manera que el transcripto obtenido no
está completo es decir, carecerá de este exón y por lo tanto se producirá
la formación de una proteína truncada e inestable [38].
El exón 7 del gen SMN1 no se detecta en el 96%
de los pacientes. Esto puede ser porque el gen SMN1 presenta deleción ó
por la conversión de la secuencia del gen SMN1 al gen SMN2 (48).
El gen SMN codifica a la proteína SMN de 294
amino ácidos que se localiza en unos compartimentos subcelulares llamados
“gems“ junto a los cuerpos coloides los cuales contienen componentes de la
maquinaria del proceso de maduración del ácido ribonucleico mensajero (ARNm)
(49,50). Otros autores han planteado que dicha proteína tiene un
importante papel en la maduración de pequeñas ribonucleoproteínas
nucleares (51).
Un pequeño número de pacientes con AMEi que
presentan deleciones en heterocigosis poseen mutaciones en el exón 6 del
gen SMN1. Estas mutaciones disminuyen las asociaciones de la proteína,
propiedad relacionada con la severidad de la enfermedad (52,53).
Aunque las dos copias del gen SMN, codifican
diferentes isoformas de la proteína SMN, la que proviene del SMN2 difiere
en el extremo carboxilo terminal de la que codifica el gen SMN1. Los
exones 6 y 7 del gen SMN contienen un dominio funcional que permite la
oligomerización de la proteína SMN (54).
Los individuos enfermos que presentan deleción
del gen SMN1 no sintetizarán la proteína que codifica ese exón sino solo
la que proviene del gen SMN2. Los niveles de proteínas SMN están
significativamente reducidos en tejidos de pacientes con AME tipo I y
moderadamente reducidos en pacientes con AME tipo II y III. Se ha
observado que esta proteína juega un papel importante en el splicing del
pre-ARNm (55-57).
Gen NAIP: Este gen está formado por 16
exones. Presenta residuos de Metionina que están localizados en el exón 5,
a una distancia de 30 pb del codón de parada y codifica a una proteína de
140 kDa (58-61). En 1996 se descubrió que la proteína codificada por el
gen NAIP, y otros miembros de la familia de proteínas inhibidoras de la
apoptosis tenían funciones anti-apoptóticas in células mamíferas. Esta
proteína se expresa en neuronas motoras y no en neuronas sensoriales,
actuando como un regulador negativo de la apoptosis de estas (62). El gen
NAIP se ha encontrado delecionado en dos tercios de los cromosomas de los
pacientes con AMEi tipo I y hasta en un 20% de aquellos con tipo II y III.
Se considera un modificador de la enfermedad (63,64).
Gen p44: Es una subunidad del factor de
trascripción basal TFIIH. Este gen se encuentra delecionado en el 73% de
los pacientes con AME tipo I. La ocurrencia de deleciones en pacientes y
sujetos controles de este gen, no juega un papel importante en la
patología de la enfermedad. Además, la proteína que codifica este gen no
tiene afectada su estructura a pesar de estar delecionado el gen P44 de
la región telomérica (65).
La región AME contiene duplicaciones e
inversiones de 500kb en la mayoría de individuos normales. Esta unidad de
repetición puede variar de 0-4 copias por cromosoma lo que le confiere
gran inestabilidad al gen. La alta tasa de nuevas mutaciones encontradas
en el 2% de pacientes con AME se debe a un desigual crossing-over de las
unidades repetidas durante la meiosis.
La conversión del gen SMN1 en el gen SMN2 es
otro mecanismo de la ausencia de SMN1 y ha sido descrito como un evento
nuevo en pacientes con AME. Esto produce un incremento en el número de
copias del gen SMN2 lo cual ha sido determinado por análisis cuantitativo
y electroforesis en campo pulsante (66-68).
Los estudios de biología molecular han sido
muy útiles para el estudio de esta enfermedad al no existir métodos
terapéuticos de manera que es muy importante su prevención secundaria. La
caracterización molecular de las nuevas familias y la realización de los
diagnósticos prenatales garantiza el nacimiento de niños sanos.
Se comienza detectando la pérdida parcial o
total de los exones 7 y 8 en el gen SMN conocido por método directo, que
no detecta otras mutaciones intragénicas. Alrededor del 95% de los
individuos con AMEi son homocigóticos para SMN1 y alrededor del 5% son
heterocigóticos. Así la presencia de los alelos en individuos sintomáticos
es diagnosticada como AMEi (69-71).
El estudio para la detección de portadores se
basa en la determinación del número de copias del gen SMN1, lo que
posibilita la detección de portadores sin necesidad de un estudio de la
familia. Sin embargo, los resultados obtenidos a través de este método son
difíciles de interpretar porque el 2% de los pacientes con AMEi presentan
eventos mutacionales de novo y algunos portadores tienen dos copias del
gen SMN1 en un cromosoma (72).
El estudio de portadores por haplotipo, aunque
es un método más largo y caro por la cantidad de reactivos que se
necesitan, es más seguro ya que podemos determinar el cromosoma afectado
en una familia y por análisis de su segregación ver cuales son los
miembros afectados.
El diagnóstico prenatal, a pesar de ser
complejo desde el punto de vista manipulativo y bioético, tiene gran
importancia porque se evita la interrupción innecesaria de embarazos
reduciendo el número de mujeres expuestas al aborto.
En estos casos es necesario e importante
tener el consentimiento informado por escrito de las personas que
solicitan el servicio y es decisión de ellos una vez conocido el resultado
de la prueba la decisión a tomar en el caso de que se obtenga que el feto
esté enfermo.
El gen SMN1, al tener una elevada frecuencia
de deleción en homocigosis y estar directamente involucrado en la
enfermedad, ha permitido confirmar el diagnóstico clínico a través del
método directo, garantizando así un resultado certero y rápido lo que
garantiza que se pueda brindar asesoramiento genético a familias
portadoras, mejorando su calidad de vida. No obstante, realizar este
estudio por el método indirecto (análisis de ligamiento), sirve como
control de la calidad del diagnóstico.
Conclusiones
El descubrimiento del gen SMN en 1995,
revolucionó el diagnóstico molecular de la Atrofia Muscular Espinal. Esto
ha permitido realizar la caracterización molecular de pacientes enfermos
así como estudio de portadores y diagnósticos prenatales, lo que ha
contribuido a mejorar la calidad de vida de las familias en riesgo.
En la actualidad, se trabaja en busca de una
terapia certera para combatir este defecto. Se han realizado numerosas
investigaciones en busca de la sustitución del gen afectado o la
conversión de un gen por otro que ayude al menos, a prolongar la salud y
mejorar la calidad de vida de los pacientes afectados.
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Tabla 1. Clasificaciòn de las Atrofias
Musculares Espinales
______________________________________________________________________________
Atrofias Musculares Espinales proximales (80-
90%).
Atrofia Muscular Espinal autosómica
recesiva.
Atrofia
Muscular Espinal infantil.
Atrofia
Muscular Espinal del adulto.
Atrofia
Muscular Espinal autosómica dominante (forma juvenil y adulta).
Atrofias Musculares Espinales variantes de la
infancia.
Atrofia Muscular
Espinal diafragmática (insuficiencia respiratoria).
Atrofia Muscular
Espinal con hipoplasia cerebelar
Atrofia Muscular
Espinal con Artrogriposis y fracturas óseas.
Atrofias Musculares Espinales no proximales.
Atrofia Muscular Espinal distal.
Atrofia
Muscular Espinal con parálisis de las cuerdas vocales.
Atrofia Muscular
Espinal tipo Hiramaya o distal juvenil (esporádica).
Atrofia Muscular Espinal escapuloperoneal.
Atrofia Muscular Espinal cervical
Parálisis bulbar.
Adulto con ataques de parálisis bulbar.
Parálisis bulbar progresiva de la infancia
tipo Fazio – Londe.
Parálisis bulbar con sordera.
Atrofia muscular espinobulbar tipo Kennedy.
