indicación de algún
castigo divino sobre la persona que la padecía. Esta creencia estuvo
presente en diferentes tipos de cultura. Distintas comunidades
relacionaban la epilepsia con la magia y el tratamiento se apoyaba
muchas veces en métodos de adivinación para curar la enfermedad.
Paul Broca, eminente
antropólogo y cirujano francés, comentó en 1867 acerca de un cráneo
peruano precolombino que presentaba una trepanación. Según Broca, la
trepanación había sido llevada a cabo mientras la persona estaba viva.
Posteriormente, estudió cráneos más antiguos encontrados en Francia y
que también presentaban trepanaciones. En 1870, Broca concluyó que el
hombre antiguo atribuía las convulsiones a espíritus diabólicos para los
cuales la trepanación podía constituir una vía de escape. (1)
Lazcaratos y Zi,(2)
reportan en su artículo acerca de la epilepsia del Emperador Miguel IV,
el Paflagonio, las descripciones brindadas por los cronistas e
historiadores de la época. Este emperador reinó desde el 1034 al 1041
n.e. A partir de los estudios realizados de las crónicas de aquella
época, se dedujo que sufría de ataques tónico-clónicos. Según expresaba
la opinión popular, su enfermedad era como una posesión demoníaca que
constituía un castigo divino por el adulterio e intento de asesinato
cometidos por el emperador.
Tanto los aztecas
como los incas relacionaban la epilepsia con la religión y la magia. El
médico-curandero desempeñaba un papel importante recurriendo a métodos
de adivinación para encontrar la solución. Los incas y especialmente los
aztecas, usaban un gran número de medicinas botánicas y preparaban
diversos remedios a partir de elementos naturales. (3)
Cruz-Campos reporta algunos de los tratamientos utilizados(4).
Entre las plantas empleadas se encontraban el alhelí y la pimpinela; de
los animales se utilizaban la sangre y la carne del cóndor, la llama, la
golondrina, el zorzal, el puma y el perro. También empleaban un polvillo
obtenido a partir del raspado de piedras.
En su artículo:
“Historia de la epilepsia en la medicina iraní medieval” Gorji menciona
las recomendaciones generales referidas por dos de los médicos más
brillantes de su tiempo: Rhazes (860-940 n.e) y Avicena (980-1037 n.e),
quienes aconsejaban evitar la natación, el calor fatigante, mirar
objetos brillantes incluyendo el sol y la luna y evadir las emociones
fuertes. Eran recomendados los masajes con aceite de sésamo, castor
y narciso desde la zona del pecho hasta los órganos bajos.
Consideraban de gran importancia además, la comida y la dieta. La
terapia dietética jugaba un papel fundamental en el manejo de los
epilépticos, ejemplo de ello lo constituía la abstinencia de zanahoria,
cebollas, productos derivados de la leche, frutas secas, pescado y
vino.(5)
INTRODUCCIÓN DE LOS
BROMUROS
Con el transcurso
del tiempo el interés médico continuaba enfrascado en descubrir un
tratamiento adecuado para la epilepsia, dado que no se había encontrado
medicamento alguno que mostrase efecto. No fue hasta la segunda mitad
del siglo xix que se
reportaron un número de sales inorgánicas de bromuros por producir un
buen efecto sedante y fueron aceptadas en la práctica médica. Sir
Charles Locock en 1857, utilizó el bromuro de potasio para el
tratamiento de las crisis catameniales. Él reportó su éxito a la Real
Sociedad Médico-Quirúrgica introduciendo la terapia farmacológica para
las epilepsias. Este descubrimiento, permitió a otros médicos
administrar bromuros a sus pacientes y observar la disminución de la
frecuencia de las crisis, lo que favoreció el establecimiento de su
eficacia y la subsecuente sustitución de la terapia no farmacológica.
Fue así que comenzó el tratamiento moderno de las epilepsias.(6-9)
Los bromuros fueron
administrados a pacientes epilépticos durante largo tiempo. Muchos
pacientes toleraron está exposición crónica pobremente. Cuando la
administración era prolongada, resultaba común la aparición de síntomas
sicóticos. En 1875, Voisin describió una intoxicación dosis dependiente
con psicosis y signos neurológicos. (10)
Durante un período
de 50 años, los bromuros pasaron a ser la base de la terapia
farmacológica para la epilepsia, debido a la ausencia de otros agentes
efectivos. (11,12)
INTRODUCCIÓN DEL
FENOBARBITAL
En 1912, H. Hoerlein
alteró la estructura del Veronal (dietilfenilacetamida) con el objetivo
de obtener un compuesto sedante más estable, para ello, sustituyó un
radical fenilo por uno de los dos radicales etilos en el anillo del
ácido barbitúrico obteniendo como producto de la reacción el ácido 5,5
feniletilbarbitúrico (fenobarbital). (13) Dicho compuesto fue
comercializado por la firma Winthrop con el nombre de Luminal como
hipnótico-sedante. En ese mismo año aparecieron reportes en la
literatura alemana relacionados con su uso clínico. Alfred Hauptmann,
psiquiatra y neurólogo alemán, reportó una disminución en la frecuencia
de crisis de un paciente epiléptico que había recibido fenobarbital. Las
siguientes experiencias clínicas reafirmaron la eficacia de este fármaco
como antiepiléptico. El fenobarbital probó ser más efectivo y menos
tóxico que los bromuros en los pacientes que lo tomaron. (14-17)
Con el transcurso
del tiempo, conocido el éxito logrado con el fenobarbital se intentaron
utilizar otros barbitúricos; como el mefobarbital, el cual comenzó a
emplearse para el tratamiento clínico en el año 1932 y la primidona en
1952. La actividad de dichos fármacos resultó semejante a la de su
predecesor y fueron comercializados para un uso similar. (18-20)
INTRODUCCIÓN DE LA
FENITOÍNA
En 1937, Spiegel
reportó una nueva técnica de electroshock para producir convulsiones
experimentales en el cráneo intacto. (21) H. Houston Merrit y Tracy
Jackson Putnam realizaron una técnica similar, en ese mismo año, para
probar la actividad anticonvulsivante de diferentes compuestos con el
propósito de encontrar nuevos fármacos que mostrasen ventaja sobre los
antiepilépticos existentes hasta ese momento. Entre 1936 y 1945, Merrit
y Putnam usaron su técnica experimental para probar más de 700
compuestos. En uno de sus trabajos, los posibles anticonvulsivantes
probados fueron divididos en tres grupos: compuestos que eran
relativamente inefectivos a bajas dosis y solo mostraban efecto a dosis
que producían narcosis completa; compuestos que eran inefectivos y
compuestos que eran efectivos a dosis que no producían narcosis, aunque
producían reacciones adversas a las dosis utilizadas. Dentro del tercer
grupo se encontraba la difenilhidantoína (fenitoína), la cual resultó
uno de los compuestos que mostró una mayor actividad anticonvulsivante
combinada con un menor efecto sedante. (22-25) Debido a que
los estudios toxicológicos de la fenitoína fueron bien tolerados por los
animales de laboratorio, se pasó a los ensayos clínicos. En septiembre
del año 1938 Merrit y Putnam publicaron en la revista JAMA el artículo
titulado: “Difenilhidantoína sódica en el tratamiento de las
enfermedades convulsivas”, (26) donde se propusieron
determinar la efectividad de este compuesto en humanos. Para ello
seleccionaron 200 pacientes que habían tenido crisis convulsivas
frecuentes durante años y que habían obtenido poco o ningún beneficio
con los tratamientos empleados usualmente (bromuros, fenobarbital, dieta
cetogénica). Los resultados demostraron que la difenilhidantoína sódica
fue efectiva en el control de las crisis convulsivas en parte del grupo
seleccionado de pacientes. (27) En 1939, el Consejo de
Farmacia y Química de la Asociación Médica Americana, aceptó la
difenilhidantoína dentro de los Remedios Nuevos y No Oficiales
comercializándose con el nombre de Dilantin. Este fue indicado para los
“pacientes epilépticos que no eran beneficiados por el fenobarbital o
los bromuros y en aquellos en los cuales estos fármacos provocaban
reacciones adversas desagradables”. (28) Influyeron en su
rápida comercialización la ausencia de un efecto sedante, el número de
epilépticos para quienes los barbituratos o los bromuros eran
inefectivos y la mejoría observada cuando la fenitoína era adicionada al
tratamiento con barbituratos.
Años después, se
introdujeron dos análogos de la fenitoína, la mefenitoína y la etotoína
en 1947 y 1957 respectivamente. (8)
ANTIEPILÉPTICOS
INTRODUCIDOS DESPUÉS DE LA FENITOÍNA
Después de la
introducción de la fenitoína, comenzó a comercializarse en Estados
Unidos la trimetadiona en el año 1946, como fármaco de elección para las
crisis de ausencia. (8,29)
Con el tiempo se
fueron desarrollando nuevos ensayos para determinar la actividad
anticonvulsivante de otros principios activos. Entre los grupos
estudiados se encontraban las succinimidas, estas eran químicamente
distintas al grupo de las hidantoínas y los barbituratos de larga
duración y resultaron efectivas en el tratamiento de las crisis de
ausencia. Las primeras en comercializarse fueron la fensuximida y la
methsuximida (1953 y 1957 respectivamente).
Posteriormente se
propuso en el año 1958 una tercera, la etosuximida, que se convirtió en
el fármaco prototipo de este grupo. (30,31) La methsuximida
resultó ser tan efectiva como la etosuximida pero más tóxica y la
fensuximida era menos efectiva que las otras dos (19,32-34).
Aunque el número de
fármacos antiepilépticos había aumentado, existían pacientes que
padecían determinados tipos de crisis que no podían ser controladas con
los medicamentos existentes.
En 1963 se realizó
el primer ensayo clínico del diazepam, el cual se comenzó a
comercializar en Estados Unidos en el año 1968 y que pertenecía al grupo
de las benzodiazepinas. Este se convirtió en el fármaco de elección para
el tratamiento del estatus epiléptico. (35,36)
Posteriormente se incluyó el clonazepam , que resultó efectivo en el
tratamiento del síndrome Lennox-Gastaut y como una variante en las
crisis de ausencia y mioclónicas. (37) Con el paso del
tiempo, se han ido incluyendo otras benzodiazepinas que poseen acción
antiepiléptica, la mayoría de estas son 1, 4 benzodiazepinas y estas
incluyen al clorazepato y al midazolam. El clobazam, una 1, 5
benzodiazepina, constituye también un antiepiléptico efectivo. (38)
En 1968 fue aprobada la carbamazepina inicialmente para el tratamiento
de la neuralgia del trigémino. Este compuesto, derivado de los
iminoestilbenos está emparentado químicamente con los antidepresivos
tricíclicos. La carbamazepina ha resultado uno de los fármacos
antiepilépticos más comúnmente prescritos y a partir de 1974 constituyó
un fármaco de primera elección en las crisis parciales complejas y en
las crisis generalizadas. (19,39,40)
En 1978, el ácido
valproico fue comercializado en Estados Unidos para el tratamiento de
las crisis de ausencia. Aunque el valproato fue sintetizado en 1881, su
actividad anticonvulsivante permaneció desconocida hasta su
redescubrimiento ochenta y dos años después cuando fue utilizado como
solvente para la búsqueda experimental de nuevos compuestos
antiepilépticos. Su actividad clínica antiepiléptica fue demostrada en
1964 y fue comercializado en Francia tres años más tarde. (41)
Su amplia distribución en Europa y los reportes de su eficacia clínica
abrieron su licenciamiento en Estados Unidos. El valproato resultó ser
un antiepiléptico de amplio espectro que se utiliza en las epilepsias
generalizadas idiopáticas con ausencia, crisis tónico-clónicas y en las
crisis parciales complejas y mioclónicas (8,42,43)
NUEVAS GENERACIONES
Desde 1978 hasta
1992, ningún antiepiléptico fue licenciado en los Estados Unidos.
Durante este tiempo, los fármacos ya establecidos, principalmente la
fenitoína, el fenobarbital, la primidona, la carbamazepina, el valproato
y la etosuximida constituían los fármacos de elección para el
tratamiento de la epilepsia. Posteriormente se introdujeron nuevos
antiepilépticos en Europa, Estados Unidos y otras partes del mundo. El
felbamato inició esta segunda generación que abarcó los fármacos
aprobados desde 1993 hasta el 2000. El mismo se utilizó en la
monoterapia de las crisis tónico clónicas o parciales y como una terapia
adjunta en niños con el síndrome Lennox-Gastaut, pero debido a la alta
incidencia de anemia aplásica asociada con su empleo, tanto los
fabricantes como la FDA, recomendaron su eliminación del mercado.
(44) En los años siguientes, comenzaron a estar disponibles la
lamotrigina, el topiramato, la gabapentina, la vigabatrina, la tiagabina,
oxcarbazepina, levetiracetam y zonizamida. (45-48) Algunos
representan modificaciones estructurales de compuestos pre-existentes y
otros han sido desarrollados con el objetivo específico de modificar la
función neurotransmisora. Como resultado, existe un amplio número de
antiepilépticos alternativos para el tratamiento de cada tipo de
epilepsia, sobre todo en el mejoramiento del control de las crisis
generalizadas secundarias y parciales. (49) En general, la
nueva generación se caracteriza por mostrar menor potencial de
interacciones farmacológicas que los clásicos, este es el caso, por
ejemplo de la vigabatrina y la gabapentina, las cuales son eliminadas
por vía renal sin transformación y tienen un potencial pequeño de
interacciones. (50) A diferencia de los antiepilépticos más
antiguos, la vigabatrina, la lamotrigina, la gabapentina y la tiagabina
están libres de propiedades inhibitorias o de inducción enzimática
significativa. Además de ello, son frecuentemente mejor tolerados cuando
son empleados en monoterapia o como terapia adjunta.(51-54)
CONCLUSIONES
El siglo
xx fue testigo del
desarrollo y progreso de los fármacos antiepilépticos, ahora en pleno
siglo xxi, la búsqueda de nuevas generaciones se mantiene vigente.
Los científicos, conjuntamente con los clínicos, continúan en su empeño
para encontrar antiepilépticos más efectivos asociados a una menor
cantidad de efectos adversos, disminuyendo de este modo la razón
riesgo-beneficio al ser utilizados en la práctica clínica.
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