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Volumen 11, números 3, 2002 |
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Neuroprotección
en isquemia cerebral aguda. Estado actual e importancia clínica de la
cascada isquémica. Dr.
Antonio Arauz, Dr. Luis Manuel Murillo, Dr. Eduardo Bonnin Subdirección
de Neurología, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía Manuel
Velasco Suárez, México. -
----- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Correspondencia:
Antonio Arauz, Instituto Nacional de
Neurología y Neurocirugía, Insurgentes sur 3877, Colonia
La fama, México D. F., C.P. 14269 Resumen:
El conocimiento de la fisiopatología de la isquemia cerebral (IC) ha
permitido comprender los mecanismos potenciales de intervención, así
como los aspectos clínicos y radiológicos que siguen a un infarto
cerebral. A la fecha el único tratamiento de eficacia clínica probada es
la trombolísis con activador tisular del plasminogéno (rtPA), que
restaura la circulación cerebral. Sin embargo, mecanismos celulares y
moleculares, tales como la producción de radicales libres, la peroxidación
lípidica, la excitotoxicidad y el bloqueo de la entrada de calcio a la célula,
constituyen puntos de intervención importantes, a través de los cuales
se puede revertir el daño neuronal principalmente en la región conocida
como de penumbra isquémica. El reconocimiento de la cascada isquémica
representa una oportunidad de intervención farmacológica a diferentes
niveles, tratando de limitar el daño cerebral después de la oclusión de
un vaso. Se revisan los aspectos vasculares y bioquímicos que conducen a
la necrosis neuronal después de oclusión cerebrovascular, así como el
estado actual de los fármacos neuroprotectores. Abstract:
Knowledge
of physiophatological mechanisms of cerebral ischemia permits
understanding the mechanisms of action on which many aspects of treatment
are based and the clinical and neuro-radiological changes. The only
treatment with clinically demonstrated success is the use of thrombolytic
to restore the cerebral circulation. A cellular and molecular mechanisms
such as free radical production, lipid peroxidation, excitotoxicity and
calcium ion overload constitute the important therapeutic targets of
neuroprotection and it is now known that interventions such a delivering
neuroprotective agents can participate to salvage a portentially
reversible ischaemic region known as the ischaemic penumbra. We review the
vascular and biochemistry that produce necrosis of neurons after a
cerebrovascular occlusion and actual evidence of neuroprotective drugs. Uno
de los principales logros de la neurología vascular moderna, es la
descripción y el entendimiento de los cambios vasculares, celulares y
bioquímicos que constituyen la cascada isquémica y que suceden después
de la disminución del flujo sanguíneo cerebral (FSC). Cada paso a lo
largo de este complejo proceso puede ser modificado por múltiples
variables y puede teóricamente, ser sujeto de intervenciones terapéuticas.
(1-2) Esta cascada de eventos bioquímicos que siguen al daño cerebral
isquémico se produce por una interacción dinámica entre neuronas,
astrocitos, fibroblastos, células musculares lisas, y células
endoteliales, que interactúan con los elementos formes de la sangre, lo
que finalmente lleva a la muerte celular.(3-6) Con el conocimiento de
estos elementos, existe ahora optimismo creciente por encontrar nuevas y
potenciales terapias para el tratamiento del infarto cerebral agudo. En
este sentido, la neuroprotección surge como una terapia cuyo principal
objetivo es reducir la vulnerabilidad intrínseca del tejido cerebral a la
isquemia, estrategia que se ha enfocado principalmente al boqueo de la
excitotoxicidad, lo cual implica muerte celular inducida por amino ácidos
excitatorios y mediada por niveles tóxicos de calcio intracelular.
Resumimos los mecanismos celulares intrínsecos del daño neuronal isquémico,
y sus aplicaciones clínico-farmacológicas. Zona
de penumbra isquémica En
condiciones normales el FSC es de 55 ml/100 gramos/ minuto, lo que asegura
una liberación continua de oxigeno y glucosa que sirven como substratos
para mantener los potenciales de membrana celular y la síntesis y la
liberación de neurotransmisores. Cuando el FSC disminuye de 10 a 15
ml/100 gr/min, el daño neuronal puede ser irreversible después de 30
minutos, mientras que en las regiones que rodean a esta zona, la reducción
del flujo es menor (de 15 a 35 ml/100 gr/ min) y la evolución a
irreversible es menos rápida. (7) Esta zona denominada de penumbra se
define como una zona con disminución del FSC, en la que la preservación
del metabolismo energético la hace potencialmente reversible de la
isquemia y tiene entre otras características una relación temporal con
el área focal de necrosis, por lo que su conversión a isquemia es un fenómeno
relativamente progresivo; pero también potencialmente prevenible. La
función neuronal eléctrica está abolida, pero las neuronas se mantienen
viables hasta que la producción de ATP cae por debajo del 50% de los
niveles normales. (2) El concepto de penumbra ha tenido gran impacto clínico
debido a que se asume que se trata de una zona potencialmente viable, en
la que la integridad de la membrana celular se preserva y puede ser
rescatada de la necrosis. Lógicamente, el periodo de tiempo durante el
cual la penumbra persiste representa una ventana potencial de oportunidad
terapéutica que depende fundamentalmente de la severidad de la isquemia,
del FSC preveniente de colaterales, de la vulnerabilidad selectiva del
tejido neuronal afectado y de factores sistémicos, tales como la glucemia
sérica, la presión arterial sistémica y la temperatura corporal. (8) Con
el advenimiento de técnicas modernas, los conceptos de infarto y penumbra
isquémica son mas fáciles de definir. Mediante tomografía por emisión
de positrones (PET) se han identificado tanto el centro de la lesión,
como a la zona de penumbra isquémica definida como la región con
isquemia moderada con consumo de oxígeno normal, pero con una fracción
de extracción de oxígeno elevada. La duración de esta zona de penumbra
isquémica ha sido, en algunos casos hasta de 24 horas, lo cual parece
indicar, que por lo menos en algunos casos, el beneficio terapéutico de fármacos
neuroprotectores pudieran extenderse hasta por este periodo de tiempo. (9) Principales
eventos bioquímicos en la cascada isquémica En
el área infartada, los primeros eventos después de la disminución del
FSC son: inhibición en la síntesis de proteínas, depresión de las
reservas de energía intracelular, despolarización de la membrana
celular, y liberación de potasio (K+) intracelular, seguido de
liberación de neurotransmisores, entrada de calcio (Ca2+) a la
célula y compromiso metabólico celular, lo cual conduce a peroxidación
lipídica que da como resultado final la destrucción nuclear y la muerte
neuronal. (10-12) A nivel molecular la disminución del FSC se expresa por
aumento en la extracción de oxígeno, mayor demanda de glucosa, y
acidosis láctica. Durante
la isquemia cerebral, las fuentes de almacenamiento del trifosfato de
Adenosina (TPA) se ven rápidamente reducidas, lo que produce una
despolarización permanente de la membrana celular por apertura de los
canales de Ca2+ dependientes de voltaje, y pérdida del
gradiente iónico. Inmediatamente después se presenta una entrada masiva
de Ca2+ al espacio intracelular, acidosis y disfunción
en los neurotransmisores.(9) Existe además, liberación presináptica
excesiva de glutamato, que estimula a los receptores post sinápticos,
especialmente al receptor N-Metil-D-Aspartato (NMDA) que en conjunto con
el glutamato, perpetúan la entrada de Ca2+ a la célula.(13-15)
Otras alteraciones del flujo iónico se producen por interacción del
glutamato con sus receptores metabotrópicos y α-amino-3-hidroxil-5-metil-4-isoxazole-ácido
propiónico (AMPA). Antagonistas
de los canales del calcio Los
antagonistas de los canales del Ca son los fármacos neuroprotectores que
se han estudiado más ampliamente. La nimodipina, una dihidropiridina, con
efecto predominante sobre el sistema nervioso, ha demostrado ser de
utilidad en la prevención de vasoespasmo cerebral secundario a hemorragia
subaracnoidea. En isquemia cerebral aguda, uno de los estudios iniciales
fue el estudio INWEST (The Intravenous Nimodipine West European Stroke
Trial) en el que se demostró que administrada por vía intravenosa, la
nimodipina disminuye significativamente la presión arterial medía, la
presión arterial diastólica y por lo tanto la presión de perfusión
cerebral, lo que se traduce por una mayor morbimortalidad, dependiente de
la dosis; es decir a mayor dosis; mayor morbimortalidad, por lo que su
administración parenteral no esta indicada en pacientes con infarto
cerebral agudo. (16,17). Por vía oral, se realizaron diferentes estudios,
por desgracia con diferentes metodologías y diferentes ventanas terapéuticas,
por lo que los resultados fueron discordantes. El meta-análisis de todos
ellos, sugería que podría ser de beneficio cuando se utiliza en las
primeras doce horas del evolución. (16-19) Sin embargo, años más tarde
el estudio VENUS (Very Early Nimodipine Use in Stroke) concluyó que la
nimodipina utilizada dentro de las seis primeras horas de evolución de un
infarto cerebral no modifica la morbimortalidad. En este estudio se
incluyeron a un total de 454 pacientes en las primeras seis horas de
evolución, aleatorizados a recibir nimodipina por vía oral durante 10 días
contra placebo. Después de tres meses de seguimiento; 32% de los
pacientes tratados con nimodipina y 27% de los que recibieron placebo tenían
pobre recuperación, por lo que el estudio fue suspendido prematuramente
después de un análisis intermedio, en el que no se demostraron
diferencias entre los grupos (29).Otros calcioantagonistas, como la
flunirazina o el isradipino, han sido también estudiados, sin obtenerse
resultados satisfactorios. Por lo que hasta ahora no existe evidencia que
apoye que el uso de calcioantagonistas en el infarto cerebral agudo sea de
utilidad. Glutamato,
receptores NMDA y AMPA/Kainato La
liberación presináptica de glutamato produce sobre-estimulación de los
receptores AMPA/kainato y NMDA, lo que lleva a la entrada post-sináptica
de los iones Na+ y Ca2+ , a través de los canales
abiertos por estos receptores. La entrada excesiva de Ca2+,
mediada directa y predominantemente por el receptor NMDA, se dispara por
la entrada de Na+ dependiente de la activación de los
receptores AMPA/Kainato, lo que ocasiona finalmente edema celular y daño
metabólico irreversible.(21-23) Algunos factores que pueden disminuir la
excitotoxicidad mediada por los receptores NMDA, contribuyen de manera
indirecta con la activación de los receptores AMPA/Kainato, produciendo
nuevamente excitotoxicidad por esta vía. (24-26) El
complejo del receptor NMDA/canal iónico, tiene varios sitios que pueden
manipularse farmacológicamente; a través de los antagonistas no
competitivos del receptor NMDA y a través de los antagonistas
competitivos de estos mismos receptores; indirectamente puede también
bloquearse al inhibir la liberación presináptica de glutamato. 1. Inhibidores
de la liberación presináptica de glutamato. a)
Bloqueadores de los canales de sodio. El
lubeluzol es un bloqueador de los canales de sodio que inhibe la liberación
de glutamato al espacio extracelular en la zona de penumbra y reduce la
excitotoxicidad post-isquémica (27). Se cree que también actúa
disminuyendo la neurotoxicidad relacionada con el Oxido nítrico. En un
estudio norteamericano, en fase III, se encontró mejoría significativa
en pacientes tratados con lubeluzol, sin embargo, los resultados de un
estudio europeo no mostraron diferencias cuando se comparó contra placebo
y un estudio más recientemente, en el que se tomó como principal
objetivo a la evolución funcional, falló en demostrar eficacia y
seguridad. De la misma forma que el eliprodil, el lubeluzol ocasionó
arritmias cardíacas y cambios electrocardiográfcos transitorios (28). La
lamotrigina, un anticonvulsivante, cuyo mecanismo de acción está
relacionado con la inhibición de la liberación de glutamato gracias al
bloqueo de los canales de sodio dependientes de voltaje. Estudios en
modelos experimentales han probado que a dosis similares a las empleadas
como monoterapía para epilepsia, disminuye el daño isquémico en células
del hipocampo, lo que hace suponer que puede ser de beneficio en isquemia
cerebral aguda, estudios futuros tendrán que demostrar su utilidad en
humanos. (29). De la misma manera el riluzol, un fármaco con propiedades
antioxidantes, bloquea los canales de Na, sin embargo, no ha sido probado
en isquemia cerebral aguda. La
fosfenitoina, es otro inhibidor de la liberación de glutamato, a través
del bloqueo de los canales de Na.. Su utilidad en isquemia cerebral aguda
se evaluó en un ensayo clínico en fase III el cual fue finalizado
prematuramente debido a los efectos indeseables del medicamento y a la
falta de evidencias positivas. Lo mismo sucedió con propentofilina, un
inhibidor del transporte de adenosina. (30-31) b)
Antagonistas no competitivos de los receptores NMDA El
antitusígeno dextrometorfan y su metabolito, el dextrorfan, demostraron
ventajas neuroprotectoras en diversos modelos experimentales, sin embargo
en humanos su desarrollo fue suspendido por la falta de eficacia y la
presencia de múltiples efectos colaterales. El estudio realizado con
dextrorfan finalizó por la presencia de trastornos neuropsiquiátricos,
cardiovasculares, y gastrointestinales. Otros medicamentos como la
dizolcipina y cerestat, a pesar de su notable éxito en modelos animales,
han corrido con la misma suerte cuando se evalúan en estudios clínicos
(27-28). c)
Antagonistas competitivos del receptor NMDA. Los resultados con selfotel y otros antagonistas de este tipo, han sido decepcionantes y todos muestran una relación riesgo-beneficio desfavorable, con graves efectos colaterales y mayor mortalidad. En la actualidad, se evalúa una nueva generación de fármacos antagonistas competitivos del receptor NMDA (32,33) El
magnesio a dosis elevadas, puede bloquear la entrada de calcio a las
neuronas isquémicas. Los estudios realizados hasta ahora, aunque han
incluido un número reducido de pacientes, han demostrado una disminución
significativa de las secuelas incapacitantes. En conjunto; los 4 estudios
publicados hasta ahora han incluido 88 casos y 74 controles, todos, en las
6 primeras horas de evolución de un infarto cerebral y sus resultados
muestran menor morbimortalidad en pacientes tratados con magnesio, con
nulos efectos colaterales. (34) Actualmente está en curso el ensayo clínico
en fase III IMAGES (The Intravenous Magnesium Efficacy Study in Stroke)
(35). 2.
Otros agonistas y antagonistas de canales iónicos. a)
Agonistas de los receptores GABA. El
GABA (acido gaba-amino-butírico) es el neurotransmisor inhibidor más
importante y puede compensar el efecto excitador del glutamato. El
clometiazol, incrementa el efecto GABA a través de la interacción con el
receptor GABA-A. El estudio CLASS (Clomethiazole Acute Stroke Study), en
el que se incluyeron un total de 1354 pacientes con entre 12 y 24 horas de
evolución, no mostró beneficio en el total de pacientes, pero existió
una mejoría notable en la recuperación funcional del subgrupo de
pacientes con infartos extensos o corticales. De manera interesante, el
clometiazol parece ser seguro en pacientes con infartos hemorrágicos, e
incluso en pacientes con hemorragia cerebral (36). Como efecto adverso
principal se ha observado sedación (37). En la actualidad se desarrolla
un estudio en el que se incluyen específicamente a pacientes con infartos
corticales y a un grupo de pacientes con hemorragia cerebral (38) Bloqueo del glutamato a través del sitio de la glicinaLa
glicina tiene funciones como modulador del receptor NMDA, como aminoácido
con efecto inhibidor y adicionalmente actúa como co-agonista del
glutamato. Los antagonistas selectivos del sitio de la glicina han
reducido el volumen infartado en modelos experimentales. El estudio
Glycine Antagonist in Neuroprotection International Trial (GAIN), evaluó
la efectividad de un inhibidor selectivo del sitio de la glicina en el
receptor NMDA (GV150526), administrado en las primeras 12 horas de un
evento cerebrovascular; hemorrágico e isquémico. Los resultados de este
estudio mostraron buena tolerancia, con pocos efectos colaterales y
tendencia a mejor pronóstico en el grupo tratado, por lo que actualmente
se desarrollan estudios de fase III. (39,40) El licostinel es un
antagonista no competitivo del sitio de la glicina que ha demostrado ser
un neuroprotector efectivo en modelos animales de isquemia cerebral. Hasta
ahora se sabe que es seguro y bien tolerado. Los estudios que evalúan su
eficacia se encuentran en curso (41,42) Radicales
libres Una
vez que se encuentra elevada la concentración de Ca2+ en la célula,
este ión activa una gran cantidad de vías enzimáticas nocivas como la vía
de las proteínas kinasas (Cam-kinasa II y proteín kinasa C), que
producen una alteración en la homeostasis celular vía la fosforilación
de las proteínas. Otros sistemas enzimáticos activados por el Ca2+
son el de las proteasas como la calpaina, la cual produce proteolisis del
citoesqueleto; las lipasas como la fosfolipasa A, que activa para la
producción de ácido araquidónico y radicales libres; la fosfolipasa C,
que causa liberación de las fuentes de almacenamiento intracelulares de
Ca2+, aumentando de esta manera su concentración; y
finalmente, la vía de la óxido nítrico sintetasa (ONS), que produce
incremento de las concentraciones de óxido nítrico (ON) y producción de
radicales de oxígeno. El resultado final de esta actividad enzimática
anormal es la disrupción de la barrera hematoencefálica, pérdida en la
integridad del citoesqueleto, daño mitocondrial. y finalmente formación
de radicales de oxigeno, (43,45) que producen daño neuronal
por ataque directo a las estructuras vasculares, o por ataque a los
componentes moleculares de la célula, principalmente el núcleo. (46-54) La
inhibición de la peroxidación lipídica, se ha intentado con barredores
de radicales libres y antioxidantes. El más estudiado de ellos es el
tirilazad; un 21-aminoesteroide o lazaroide, sintetizado a partir de la
metilprednisolona, pero sin funciones propias de los glucocorticoides o de
las hormonas esteroideas (55) Aunque los estudios de fase III con este fármaco
fueron suspendidos por la presencia de efectos colaterales, (16,27)
algunos de ellos mostraron una ligera reducción en la mortalidad y
tendencia a mejor recuperación a los 3 meses del evento. En el análisis
de los pacientes incluidos en el estudio RANTASS II (Randomized Trial of
Triazalad Mesylate in Patients with Acute Stroke II) se encontró un mayor
número de pacientes con evolución favorable o muy favorable a los 3
meses de evolución y aunque las diferencias no fueron estadísticamente
significativas, éstas probablemente serán objeto de confirmación en un
estudio con mayor número de casos. (56) Otros
fármacos con efecto de barredores de radicales libres, como la vitamina
E, no han demostrado hasta ahora su eficacia como medida de neuroprotección
después de un infarto cerebral. La
citicolina, un precursor de la
fosfatidilcolina, reduce la lesión de las membranas neuronales, a través
del aumento de la síntesis de los fosfolípidos, y disminución de los
niveles de ácidos grasos libres Diferentes ensayos tanto en animales como
en estudios clínicos han mostrado que la citicolina es un fármaco seguro
y al menos en los ensayos iniciales, se sugirió que pudiera ser de
beneficio en pacientes en las primeras horas de un infarto cerebral. Sin
embargo, un estudio más reciente que incluyó un total de 297 pacientes
tratados con citicolina en las primeras 24 horas de evolución contra 127
de grupo placebo, no mostró diferencias en cuanto a funcionalidad o
mortalidad, por lo que se concluyó que aunque seguro, no es efectivo. De
manera interesante, un estudio post hoc demostró que en pacientes con un
puntaje mayor de 8 en la escala de los Institutos Nacionales de salud de
los estados Unidos (NIH), la recuperación fue favorable cuando se
administraba citicolina.(57,58) Nootropicos: Este
grupo de fármacos, aparentemente incrementan el flujo sanguíneo cerebral
comprometido y disminuyen el metabolismo de la glucosa en el tejido
celular adyacente. Aunque queda poco claro su mecanismo de acción, al
igual que su efecto neuroprotector, existen algunos estudios realizados en
pacientes con infarto cerebral agudo. El estudio PASS (piracetam in acute stroke study) publicado en 1997, recluto
un total de 927 pacientes, en las primeras doce horas de evolución, que
fueron sorteados a recibir piracetam 12 gms intravenosos en bolo, seguido
de doce gramos por día por vía oral durante 4 semanas contra placebo.
Los resultados finales no demostraron diferencias ni a las 4, ni a las 12
semanas de evolución, por lo que se concluyó que aunque es seguro,
resulta de poca utilidad en pacientes con infarto cerebral agudo. Un análisis
post hoc sugirió que puede ser de utilidad en pacientes con déficit
neurológico de moderado a severo, dentro de las 7 primeras horas de
evolución, por lo que en la actualidad se realiza el estudio PASS II;
cuyos resultados al parecer estarán disponibles a partir del 2003.
(59-61) Fármacos con otros mecanismos de acción-
Agonistas de los receptores 5-HT. (63-63). Al momento se desarrolla un
estudio fase II, con Bay 3702, un agonista de la serotonina, que ha
demostrado ser de utilidad en modelos experimentales. (64).
-
Actividad
glutatión peroxidasa-like.(Ebselen ). Este medicamento fue probado en un
ensayo clínico controlado que incluyó un total de 300 pacientes. Sus
resultados mostraron mejoría significativa en la evolución funcional al
mes del ictus en el grupo de pacientes que recibió tratamiento activo
(ebselen) durante las primeras 24 horas (65). No obstante lo anterior, los
resultados en la evolución de los pacientes a los tres meses mostraron
una mejoría menor. Este trabajo podría apoyar el desarrollo de nuevos
ensayos para evaluar la eficacia del ebselen. Otras
vías que se estudian en la actualidad son Apoptosis, Citocinas, Moléculas
de adhesión celular (Leucocitaria), Migración Leucocitaria. (66-70) Hipotermia: Es
sin duda una de las medidas históricamente mas utilizada, aunque en
realidad con poca evidencia científica de utilidad. Aunque se ha sugerido
que las temperaturas entre 30 y 35° C, reducen el volumen de isquemia al
disminuir la excitotoxicidad, No existen hasta la fecha ensayos clínicos
controlados que demuestren su utilidad. (71) Conclusiones Es evidente que la neuroprotección es un área de investigación activa y prometedora, sin embargo, al momento no hay evidencia suficiente que justifique el uso de este tipo de fármacos en la etapa aguda de un infarto cerebral y no deben utilizarse si no es ensayos clínicos.
Tabla 1. Estado actual de Neuroprotectores en estudio clínico
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