Estesioneuroblastoma: Presentación de un Caso y Revisión de la Literatura. 

J. Santos-Franco*, I. Ortíz-Velásquez*, R. Mercado-Pimentel*, M. Granados**, E. Gómez***, R. Revuelta-Gutierrez*, M.A. Celis-López*, S. Gómez-Llata*

Departamento de Neurocirugía, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía (*), Jefatura de Cirugía de Cabeza y Cuello (**) y Subdirección de Radioterapia (***), Instituto Nacional de Cancerología, México. 

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Correspondencia: Dr. J. Santos-Franco, Instituto Nacional de Neurología y Neurocirugía de México, Insurgentes Sur 3877, 14260, Mexico D.F. 

Resumen: El neuroblastoma olfatorio o estesioneuroblastoma, es un tumor embrionario, infrecuente, derivado de neuroblastos de las ramificaciones nasales del sistema sensorial olfatorio cuyo asiento es el  epitelio respiratorio neuroectodérmico. El compromiso de la lámina cribiforme es tan típico que en su ausencia debe dudarse el diagnóstico. Presenta una incidencia bimodal con un pico durante la adolescencia y segundo  pico de mayor importancia  durante la tercera a quinta décadas de la vida. Ambos sexos son igualmente afectados. La presentación más común es la de un crecimiento polipoide que causa epistaxis u obstrucción nasal con anosmia de larga evolución. Es invasivo y frecuentemente origina metástasis regionales y a distancia, algunos tumores, sin embargo, pueden permanecer silentes hasta que el crecimiento transcraneal a través de la lamina cribriforme genera síntomas neurológicos.

Abstract: A 34-year-old man presente wiith progressive anosmia, epistaxis, and intracranial hypertension related to a nasal tumor with intracranial extension. After surgical resection of the lesion, inmunohistochemical and electrical microscopy study of the biopsy material stablished the diagnosis of esthesioneuroblastoma or olfactory neuroblastoma. This is a rare embrionary tumor derived from neuroblasts of the olfactory sensorial system. That portion of the olfactory tract is located at the upper half of the nostrils, above the cribiform plate. Esthesioneuroblastoma shows a bimodal incidence with a first peak in the second decade, and a second and most important peak during the third and fifth decades of live. Individuals from both sexes are similarly affected. Pollipoid mass with epistaxis or nasal obstruction and chronic anosmia are the most common clinical manifestations of this tumor. It is invasive and frequently causes regional and distant metastasis; however, some tumors could stay without recognition until its intracranial growing through the cribiform plate causes neurologic symptoms.    

El estesioneuroblastoma (ENB) es un tumor embrionario, poco frecuente y localmente invasivo, que deriva de las ramificaciones nasales neuroectodérmicas del sistema olfatorio. El término ENB deriva  de la raíz griega aisthesis que significa percepción-sensación y de la teoría de que dicha neoplasia provenía de la placoda olfatoria (1-9). Clínicamente se diagnostica en fases tardías, por la limitada atención que el paciente brinda a las manifestaciones clínicas cardinales: obstrucción nasal, anosmia y epistaxis. No se hace evidente hasta que exhibe datos de compromiso orbitario o intracraneal. El diagnóstico requiere de técnicas especiales de apoyo histopatológico ya que su patrón citoarquitectónico es difícil de diferenciar de un grupo heterogéneo de tumores constituidos por células monomorfas, pequeñas y eosinófilas, entre los que se incluye al  carcinoma indiferenciado de senos paranasales, linfomas, sarcomas embrionarios, melanomas amelanóticos y adenomas hipofisiarios. Su relativa rareza imposibilita la realización de estudios multicéntricos, prospectivos, de modo que no existe acuerdo en cuanto el tratamiento óptimo o su pronóstico. Los lineamientos actuales de tratamiento son resultado del análisis retrospectivo y anecdótico.

Referimos el caso de un paciente intervenido quirúrgicamente en el Instituto de Neurología  y  Neurocirugía “Manuel Velasco Suárez” (INNN “MVS”) y en el Instituto Nacional de Cancerología (INC) en la ciudad de México, quien presentó un cuadro caracterizado por cráneo hipertensivo y anosmia bilateral provocado por  una lesión neoplásica  intranasal que invadía el piso anterior de la base del cráneo y cuyo diagnóstico definitivo fue de ENB.

Caso clínico   

Paciente masculino de 34 años, con antecedentes de alcoholismo, tabaquismo intensos y exposición laboral continua a solventes. Inicia su padecimiento tres años antes de acudir al INNN “MVS”, caracterizado por hiposmia derecha que evoluciona lentamente hacia la anosmia bilateral, epistaxis asociada a esfuerzos, rinorrea hialina, escasa e intermitente. Desde  15 días previos a su valoración refirió cefalea holocraneal intensa,  nausea y vómito. 

A la exploración física se confirmaron anosmia y papiledema bilateral, el resto de la exploración neurológica fué normal. El índice ponderado de Karnosky fue de 100. A la rinoscopía se observó una masa lobulada, bilateral, de superficie lisa, friable, altamente vascularizada, proveniente de la bóveda nasal. Se sometió a biopsia transnasal y estudios de imagen (fig 1). Los estudios de extensión que incluyeron USG de cuello, teleradiografía de toráx y gamagrama óseo resultaron negativos para enfermedad a distancia.

Una vez obtenido el tejido, éste  fue dividido en dos partes. La primera de ellas para fijación en formalina durante 24 horas, posteriormente deshidratada en alcoholes graduales ( al 70%, 80%, 90% y 100%) e incluída en parafina. Se realizaron cortes de 4um de espesor y se aplicaron técnicas de H-E, Masson e inmunohistoquímica contra proteína S-100, Sinaptofisina, Tubulina, Enolasa Neural Específica, Cromogranina, Vimentina y Antígeno Epitelial de Membrana, mediante sistema de detección de PAP. La segunda parte del tejido fue fijada en glutaraldehído al 2.5% durante una hora, lavada con amortiguador de cacodilatos 0.1 M, pH 7.2, para posteriormente ser post-fijada en tetraóxido de Osmio al 1% durante una hora. El tejido se deshidrató con alcoholes graduales (al 70%, 80%, 90% y 100%) y se preincluyó con una mezcla de óxido de propileno + EPON (resina) 1:1, para finalmente ser incluída en EPON al 100%.  

Se realizaron cortes semifinos (1um), los cuales fueron teñidos con azul de toluidina para seleccionar la zona de estudio, obteniéndose finalmente los cortes ultrafinos (60nm de espesor), los cuales fueron contrastados con acetato de Uranilo y citrato de Plomo. Se observaron bajo microscopio electrónico EM10  Zeiss.

El análisis histológico mostró una lesión neoplásica de tipo embrionario, caracterizada por  un patrón lobular, limitado por bandas de tejido fibrovascular que alternaban  con áreas difusas de aspecto laxo. Caracterizado por monotonía celular morfológica, con núcleos redondos a ovales, de cromatina fina y nucléolos poco aparentes,  citoplasma de bordes irregulares y ligeramente eosinófilo (Fig 2). Fué posible observar de manera focal, escasos grupos celulares con núcleos pequeños, redondos e hipercromáticos y áreas de necrosis. Los resultados en intensidad de marcaje de la técnica de inmunohistoquímica  demuestran el origen neuroectodérmico de la neoplasia (Tab.1). El análisis ultraestructural mediante microscopía electrónica definió la presencia de núcleos ovalados de bordes irregulares, cromatina densa de distribución perinuclear y nucléolos poco aparentes. En el interior del citoplasma se perciben escasos gránulos rodeados por membrana, que corresponden a gránulos neurosecretores bien definidos. Se observaron focos de extensiones citoplasmáticas de tipo dendrítico en cuyo interior se advierten gránulos electrodensos (fig 3).

Tabla 1. Patrón Inmunohistoquímico del Tejido Tumoral

ENE: Enolasa Neural Específica

AME: Antígeno de Membrana Epitelial 

Se integró el diagnóstico de ENB etapa C de Kadish,  grado IV de Hyam. Se definió que la resección radical mediante abordaje craneofacial con exanteración orbitaria derecha y maxilectomía ipsilateral, implicaba una alta morbilidad postquirúrgica , por lo que se sometió a craniectomía frontal bilateral y abordaje sublabial con el objetivo de lograr la máxima citoreducción posible, para posteriormente ser derivado al INCAN para la administración de radioterapia fraccionada asociada con quimioterapia adyuvante.  

Durante el evento quirúrgico se oservó una tumoración  extra-axial que infiltraba la duramadre, localizada dorsal a la lámina cribosa del etmoides, indentando la fisura interhemisférica, irrumpía hacia la cisterna de la lámina terminalis caudalmente, rostralmente invadía el seno frontal, y en sentido ventral, hacia el piso anterior de la base del cráneo, mostraba infiltración bilateral del techo orbitario. En la cavidad nasal ocupaba ambos laberintos etmoidales, infiltraba la órbita derecha a través de la lámina papirácea, destruía el septum nasal e infiltraba las porciones retroturbinales y el seno maxilar derecho. 

Durante la continuación de su manejo en el INCAN se sometió a radioterapia fraccionada, recibió un total de 5040 cG a lo largo de 27 sesiones. Se decidió realizar un nuevo abordaje quirúrgico, esta vez radical, el cual incluyó la hemimaxilectomía derecha  y la exéresis de las celdillas etmoidales, lámina papirácea y techo orbitario comprometidos. Actualmente, con 12 meses de seguimiento, el paciente se encuentra clinicamente estable y sin datos de actividad tumoral en la resonancia magnética reciente. 

COMENTARIO  

Desde su descripción original por Berger y cols. en 1924 como  estesioneuroepitenoma son diversos los nombres con los que se ha descrito: estesioneurocitoma olfatorio por Berger en 1926, estesioneuroblastoma por Porttman en 1929, neuroblastoma intranasal primario por Schall y Lineback, en 1951. A partir de entonces se han reportado en la literatura mundial aproximadamente 945 casos (1,3,9). 

Se trata de un tumor de sitio-especifico, de estirpe neural, de comportamiento local invasivo y con capacidad metastásica. Constituye aproximadamente el 3% de todos los tumores de la cavidad nasal y de estos, hasta el 6% de los de comportamiento maligno (9). Debido a su similitud histológica con  tumores de los ganglios simpáticos, médula suprarrenal y retina (paragangliomas, neuroblastomas, etc.) se le clasifica dentro del grupo de neoplasias de origen neuroectodérmico (1-4,6,7,10).Su origen  no ha sido determinado por completo, siendo los neuroblastos de la capa profunda del epitelio olfatorio de la bóveda nasal, la línea celular de origen mas aceptada. Otros sitios probables son la plácoda olfatoria, el órgano vomeronasal de Jacobson y el ganglio esfenopalatino (42).  

El término Tumores primitivos neuroectodérmicos define un grupo de neoplasias que comparten características neurohistológicas en común que  sugieren un mismo origen  a partir de células neuroectodérmicas primitivas. Dentro de este grupo se incluyen al neuroblastoma, retinoblastoma, pineoblastoma,  ganglioglioma, ependimoblastoma, espongioblastoma polar y el estesioneuroblastoma. El término “tumor embrionario”, blastoma designa a tumores de células pequeñas, eosinófilas,  algunos indiferenciados, otros con patrones citoarquitectónicos específicos, en los que la comparación de sus  rasgos histológicos con  las fases embrionarias del desarrollo forma la base  para su clasificación. No esta claro aun el que las neoplasias embrionarias recreen fielmente fases de la embriogénesis,  o el que todas las células de un neuroblastoma cerebral , por ejemplo, representen neuroblastos . Incluso esta aun pendiente comprobar   que la mayoría de los tumores  embrionarios sean   tumores derivados del neuroectodermo. Estos tumores exhiben heterogeneidad inter e  intratumoral  Al ser originadas a partir de  progenitores comunes no es de sorprender que  las lesiones híbridas sean comunes. La definición de etapas de crecimiento y evolución de una neoplasia embrionaria  se basa en criterios histológicos, inmunohistoquímicos, o de microscopía  electrónica.  

Algunos autores clasifican al estesioneuroblastoma como un tumor derivado de precursores neuronales  maduros. Se reconocen cuatro grupos básicos: Tumores de neuronas maduras pequeñas, neurocitoma central y  neuroblastoma olfatorio; los tumores de neuronas maduras grandes, gangliocitomas y enfermedad de Lhermitte-Duclos; los tumores  gliales y de neuronas maduras gangliogliomas y gangliogliomas anaplasicos; y  los tumores de células de la glándula pineal pineocitomas y pineoblastomas.  

Desde el punto de vista clínico presenta una incidencia bimodal, con un pico durante la adolescencia y otro durante la tercera a quinta décadas de la vida (3,8,15,16). Aunque han sido descritos casos desde los 2 a los 79 años de edad, su presentación en los extremos de la vida es infrecuente (17).  Es  ligeramente prevalente en varones (radio 1.5:1). Por lo general se manifiesta con síntomas y signos inespecíficos nasales como obstrucción, generalmente unilateral y epistaxis, menos frecuentes son la cefalea y la rinorrea. Por su comportamiento invasivo tiende a destruir los elementos óseos adyacentes produciendo anosmia al comprometer la lámina cribosa del etmoides; sinusitis, al invadir los senos maxilar, frontal y etmoidal, respetando, característicamente el seno esfenoidal; al invadir la órbita ocasiona proptosis y diplopia, y, menos frecuentemente, al penetrar la fosa craneal anterior provoca signos y síntomas frontales e hipertensión endocraneana (3,8,15,16,41). Excepcionalmente puede invadir el seno cavernoso provocando parálisis de los nervios craneales vecinos  (18). 

El ENB puede dar metástasis por vía linfática a los ganglios locorregionales cervicales en el 20 al 40% de los casos durante la evolución de la enfermedad,  pero menos del 20% se presenta con metástasis cervicales al momento del diagnostico (5,8,9). Por vía hematógena metastatiza a huesos distantes, pulmón, piel, peritoneo, corazón (20),  siendo con frecuencia la primera manifestación de recidiva y un marcador de pronóstico sombrío. No obstante que el ENB no presenta un patrón característico en las modernas técnicas de imagen, por observarse como un  tumor “negro brillante” de baja atenuación en la TAC e  hiperintenso, en secuencias ponderadas T2 de RMN, su diagnóstico invariablemente deberá sospecharse al observar una lesión del tercio superior de la fosa nasal  especialmente invasora que cause  remodelación  de las estructuras óseas adyacentes. La RM es ideal para valorar la extensión del tumor en la cavidad craneal y senos  paranasales así como el compromiso de los tejidos blandos   (21-23). Debido al origen neuroectodérmico del ENB, Ramsay y cols. sugieren el uso de Octreotide marcado con Indio111 para el diagnóstico, y la evaluación de probables metástasis mediante gammagrafía ósea (24). Los mismos autores proponen, además, la utilización de Bleomicina marcada con Indio111 con propósitos terapéuticos en estadios avanzados no candidatos a cirugía (25). 

Macroscópicamente  se presenta como una masa polipoide, generalmente única, que presenta una base pediculada o amplia en la bóveda de la cavidad nasal y tercio superior del septum, de consistencia dura o suave y superficie lisa. Cuando es de consistencia suave es friable y sangra fácilmente, en forma espontánea y al contacto. Microscópicamente se encuentran patrones o modelos de diferenciación que fluctúan entre el paraganglioma y el neuroblastoma. Comúnmente, se advierte que la célula primaria puede presentar un espectro morfológico que fluctúa desde el neuroblasto hasta un neurocito aparentemente benigno: Con mayor frecuencia son células pequeñas, redondas, eosinófilas, con tendencia a organizarse a manera de nidos o rosetas, separados por láminas o septos fibrovasculares, con fondo fibrilar fino que constituye un neurópilo neoplásico verdadero, siendo esta característica importante para distinguirlos de los carcinomas pobremente diferenciados de los senos paranasales (1-4,6,7). La diferenciación epitelial y las rosetas olfatorias verdaderas son infrecuentes. A las técnicas de inmunohistoquímica presenta reactividad a marcadores de diferenciación neural o neuroendocrina que incluyen: sinaptofisina, proteína de neurofilamentos, beta tubulina III, cromogranina A, proteína S-100, y enolasa neural específica. Puede presentar inmnunoreactividad a citoqueratinas en el 23% y a antígeno de membrana epitelial en el 8% de los casos, lo que complica el diagnóstico. Mediante microscopía electrónica se ratifica la presencia de gránulos neurosecretores que encierran bajas concentraciones de catecolaminas y dopamina beta hidroxilasa,  y de prolongaciones neuríticas, que corroboran el diagnóstico (43-45).  

La citometría de flujo de ADN demuestra patrones con alta incidencia de aneuploidia y en estudios de expresión genética la proteína p56 es aberrante hasta en el 62% de los casos, resultados que hasta el momento no han sido útiles como factores pronósticos (7,8,11-14). Hyams, en 1982 clasificó al estesioneuroblastoma en grados, basado en aspectos histológicos (Tab.2). Esta clasificación ha sido cuestionada en múltiples estudios, pero artículos recientes han demostrado que es un importante factor pronóstico (7-9). 

Tabla 2. Grado histológico de acuerdo a la clasificación de Hyams

Grado 1+2: Bajo grado, Grado 3-4: Alto grado

H-W: pseudorosetas de Homer-Wright

+/-: Presente ó ausente

Según la clasificación de Kadish de 1976, modificada por  Morita en 1993, clínicamente el ENB se puede clasificar en cuatro estadios:

A.- Tumor  confinado a la cavidad nasal

B.- Tumor con extensión a cavidades paranasales

C.- Tumor que involucra  la lámina cribosa,  la órbita o con extensión intracraneal 

D.- Presencia de metástasis en ganglios linfáticos cervicales o en sitios distantes (1,5,7-9).

La estadificación ha demostrado que es un importante factor pronóstico  y  herramienta útil en la valoración  del manejo terapéutico. Cuando se presenta un paciente con una lesión de cavidad nasal diagnosticada como ENB, deberá ser sometido a estudio radiográfico de tórax, ultrasonografía de cuello y gammagrafía ósea para valorar metástasis regionales o a distancia (8,9,19). No existe consenso en cuanto al tratamiento optimo del ENB (3,8,9,26-41). En el estadío A de Kadish se propone cirugía mediante rinotomía lateral, asociada a radioterapia en casos de imposibilidad de resección con buenos márgenes de seguridad; en estadío B se propone la radioterapia dirigida en dosis de 50 a 60 Gy seguida de resección craneofacial, rinotomía lateral + craniectomía mediante abordaje subfrontal extendido; en estadío C esta indicada la quimioterapia a base de ciclofosfamida y vincristina con o sin doxorubicina y cisplatino, y/o radioterapia con  65 o más Gy, seguida por cirugía. Se ha propuesto, con resultados iniciales alentadores, la combinación de la cirugía endoscópica mas radiocirugía para EBN que invaden el piso anterior de la base del cráneo sin infiltrar a la duramadre (41). 

Para definir el pronóstico de la enfermedad, Miyamoto y cols. afirman que el 75% de los pacientes en estadío A y B de Kadish presentaron 2 años libres de la enfermedad luego del tratamiento, mientras que esta evolución solo se presentó en el 29% de los pacientes en estadío C (8); El valor pronóstico de la escala de Hyams y los resultados son similares, observándose que el 66% de los pacientes en grados I y II alcanzaron sobrevida libres de enfermedad durante dos años posteriores al tratamiento, mientras que solamente un 26 % de los pacientes en grados III y IV alcanzaron sobrevida sin enfermedad luego del tratamiento. 

Conclusiones 

El ENB requieren terapia multimodal coordinada. Debido a su potencial maligno, la resección quirúrgica en bloque es lo deseado. Tumores pequeños, Kadish A o B, que pueden someterse a resección craneofacial deberán ser tratados inicialmente mediante cirugía, seguida de radiación y quimioterapia adyuvantes. Los pacientes con tumores extensos, Kadish C,  pueden beneficiarse de la radiación citorreductiva preoperatoria y quimioterapia antes del levantamiento en bloque de la lesión. El tratamiento agresivo de las metástasis regionales puede producir remisión a largo plazo. La etapificación clínica del tumor predice la sobrevida con precisión. La sobrevida a 5 años es  de 80 % para los pacientes con etapas A o B de la enfermedad y de 40 % para los pacientes con clasificación C o D. Sin embargo el ENB puede recidivar después de 10 o más años de remisión por lo que se requiere seguimiento continuo durante largo plazo.

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