Infección Neurológica por HTLV-I

Dr. Tomás Alarcón-Avilés (*), Dr. Tomás Alarcón-Guzmán (**),

Dr. Gustavo C. Román (***)

Servicio de Medicina Interna San Gabriel, Hospital General Luis Vernaza, Guayaquil (*), Servicio de Neurología, Hospital Regional del IESS Dr.Teodoro Maldonado Carbo. Guayaquil (**), Universidad de Texas. San Antonio, Texas, USA (***).

---- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

Correspondencia: Dr. Tomas Alarcón-Guzmán,

PO Box: 09-01-7308  Guayaquil-Ecuador.

Resumen: La infección Neurológica por el retrovirus humano HTLV-I se encuentra reconocida universalmente. La Mielopatía asociada a este virus, descrita en Japón (HAM) y la descrita en países tropicales (TSP) son síndromes idénticos. Se hace una revisión de su distribución mundial, en donde se encuentra incluido el Ecuador. Se  revisa los mecanismos de transmisión, consideraciones clínicas, etiológicas e inmunológicas y aunque no existe en la actualidad un tratamiento efectivo se esboza la terapia antirretroviral, inmunosupresora e inmunomoduladora.

Abstract: Neurologic infection by the human retrovirus HTLV-I is worldwide recognized. Viral associated myelopathy was described in Japan (HAM) and in tropical countries (TSP) as identical syndromes. We will review the distribution around the world, including Ecuador. Transmission mechanism, clinical, ethiologic and inmunologic considerations will also be reviewed; although there is no effective treatment for this condition, we will comment on the antiretroviral, immunosuppressive and inmunomodulatory therapy.

___________________________________________________________________ 

En l.980, El primer retrovirus humano fue aislado por Poiesz y colaboradores en un paciente con un Linfoma cutáneo de células T. Se lo denominó HTLV-l (human T- linphotropic virus Type l)  agente causal de la leucemia de células T del adulto (ATLL) , entidad clínica con alta prevalencia en las islas del sur de Japón y en el Caribe [1]. Casi por la misma época en Martinica, Jamaica, Tumaco en Colombia y en las islas Seychelles se describieron  pacientes con una mielopatía crónica denominada Paraparesia Espástica Tropical (TSP),  similar a la descrita en la isla de Kyushu al sur del Japón y que presentaban anticuerpos contra el HTLV-I en el suero y el líquido cefalorraquídeo. El aislamiento de este virus en pacientes con mielopatías crónicas confirmó la doble calidad neurotrópica y linfotrópica de los Retrovirus Humanos [2,3,4,15]. El primer caso documentado de esta mielopatía en Ecuador se describió en pacientes mayores y de raza negra provenientes  casi en su totalidad del cantón San Lorenzo y zonas aledañas en la provincia de Esmeraldas al norte del país con proximidad a Tumaco en Colombia [5-6]. Inicialmente no estuvo claro que los síndromes mielopáticos asociados al HTLV-l, descritos por Osame [3] en Japón como HAM (HTLV-l-associated Myelopathy) y Paraparesia Espástica Tropical (TSP) descritos en zonas tropicales [7], pudieran corresponder a una misma entidad, pero en l.988 Roman y Osame [8] concluyeron que HAM y TSP son síndromes idénticos. Otros retrovirus aislados posteriormente son: el HTLV-II en un paciente con leucemia de células peludas (hairy cell leukemia) y el HTLV-III conocido como HIV agente del síndrome de Inmunodeficiencia adquirida (SIDA).

MECANISMOS DE TRANSMISION

El HTLV-l  tiene predilección por áreas  tropicales, adyacentes a zonas costeras. Estudios epidemiológicos en Jamaica informan una prevalencia del 6.1% entre manipuladores de alimentos, en Nigeria en un  7.3% entre donadores de sangre, en Sud América tomando como ejemplo Tumaco en Colombia y sus zonas aledañas en un 4.3% de la población en general y en Brooklyn (USA) en un 4.4% en base a un estudio, entre otros [9,10].

Este virus se transmite en células CD4 presentes en varios fluidos corporales  como sangre, secreciones vaginales y seminales, saliva y calostro de leche materna. En mujeres embarazadas se han encontrando prevalencias  del 3.5% en Jamaica, 2.2% en Haití, 1.2 al 3.7% en Zaire, en Japón 5.3% y en Sud América, el Cuzco, Perú un 2.3% y la capital Lima un l2%.

La seroprevalencia en trabajadoras  sexuales  encuentra positividad del 2.8% en Nigeria, del 5.7% en Japón, del 0.3% en Singapur  y en Sud América, Santiago de Chile  0.8%, Sao Paulo, Brasil 2.8%, Callao, Perú 21.8% y en Paraguay un 2.2% [11-14].

Además de la transmisión por leche materna y transfusiones de sangre completa, la transmisión sexual del HTLV-I es otro mecanismo importante así como las agujas de los drogadictos. Otros factores de riesgo son el chancro sifilítico, el Herpes 2 ulcerativo y otras enfermedades de transmisión sexual como la gonorrea y lesiones por Chlamydia tracomatis. En estos casos la coinfección con HIV es frecuente.

CONSIDERACIONES CLINICAS

El HTLV-l se asocia con Linfoma cutáneo de células T y  con síndromes  mielopáticos  como la Paraparesia espástica tropical (TSP)  descrita en el Caribe, Colombia y las islas Seychelles (15) y el síndrome  HTLV-l asociado a Mielopatía  (HAM) descrita en el Japón [3].  Los criterios diagnósticos propuestos por un grupo de expertos [8] en Kagoshima (Japón) en 1980 se encuentran resumidos  en la Tabla 1.

El déficit motor  en miembros superiores  está presente en el 25 % de pacientes y en los miembros inferiores en más del 70% y siempre es de carácter progresivo, llegando a ser invalidante. Los pacientes caminan con ayuda de muletas, inicialmente, luego pasan  a silla de ruedas y finalmente se confinan  a la cama.  La espasticidad  predomina en miembros inferiores desde su inicio, en estadíos  recientes dificulta la marcha (“marcha en tijeras”),  es progresiva e incapacitante.

Osame ha descrito la siguiente escala (Osame’s Motor Disability Scale) que va de O cuando el paciente puede caminar y correr, 1 marcha normal pero con caminar lento, 2 dificultad para la marcha, 3 marcha anormal, incapacidad para correr, 4 necesita ayuda para subir escaleras, 5 necesita soporte para caminar ayudado por una mano, 6 necesita  ayudarse con sus dos manos para caminar, 7 necesita soporte para caminar  una distancia de 10 metros, 8 lo mismo de la anterior con un límite de 5 metros, 9 imposibilidad para la marcha pero capaz de arrastrase con manos o pies, l0 arrastrarse con las manos, 11 incapaz de  marcha en rastras  pero puede moverse en la cama, 12 incapacidad para virarse pero puede, mover los pies, 13 completamente confinado a la cama .

El déficit sensorial  se manifiesta por parestesias, que desde el inicio predominan en miembros inferiores, puede encontrarse hipoestesia de predominio distal y raramente  nivel sensitivo toracolumbar. Al examen físico la propiocepción en dedos de los pies y la sensación vibratoria se encuentran disminuidos en forma constante. La disfunción cerebelosa se encuentra en el 9% de los pacientes. En algunos casos predomina el síndrome cerebeloso de tipo vermiano constituyendo un síndrome espinocerebeloso [17].

Existen otras complicaciones  médicas asociadas  en pacientes con HAM/TSP incluyendo anormalidades en radiografías de tórax,  Síndrome de Sjogren, cataratas, artropatías,  uveitis, polimiositis y complicaciones dermatológicas [18]. 

La mayoría de los pacientes tienen atrofia de la medula espinal en la IRM; con frecuencia se ven lesiones de la sustancia blanca que no se refuerzan con la inyección de Gadolinium, pero que aumentan con el paso del tiempo [19,20].

CONSIDERACIONES ETIOLOGICAS E INMUNOLOGICAS.

Si se considera que la infección por HTLV-l se adquiere en las primeras semanas de vida con el calostro y la leche materna  y la mielopatía aparece típicamente después de los 40 años de edad, se deduce que el periodo de incubación es de varias décadas. Por el contrario, cuando la primoinfección ocurre por transfusión sanguínea, presumiblemente con una carga proviral mucho mas alta, el tiempo de incubación se reduce a unas pocas semanas o meses [21-23].

Los mecanismos inmunológicos que permiten que se desarrolle la mielitis no han sido resueltos todavía.  Se ha demostrado  la  infección de células gliales así como  la respuesta inmune de linfocitos T CD8+ contra el  HTLV-1 en células infectadas que conducen a la liberación  de bioproductos citotóxicos [24-26].

Los pacientes con Mielopatía asociada a HTLV-1  desarrollan  IgG de respuesta  contra neuronas  no infectadas  con el virus pero no contra células ganglionares de las raíces dorsales; esta respuesta puede ser bloqueada  con proteínas del HTLV-1 de células infectadas [27-29].

El sistema inmune  de estos pacientes  reacciona  con una proliferación  de células T, en particular en un subgrupo de Linfocitos  CD4 (CD45RO-memory cells) con transactivación de los genes celulares de las interleucinas IL2 e IL2R. Sin embargo esto también ocurre en un 5º% de pacientes asintomáticos  infectados por HTLV-1 [25,30-32].

En la neuropatología  de la médula espinal de estos pacientes se demuestra una atrofia de  las columnas  dorsales y laterales    con  degeneración axonal  y desmielinización. Existe inflamación leptomeníngea  e infiltración perivascular  de Linfocitos T, CD4+-CD8+. Varios genes del HTLV-1  han sido detectados  en la médula espinal, el cerebro, astrocitos  y en linfocitos de la médula espinal [34,35].

TRATAMIENTO

No existe en la actualidad un tratamiento efectivo de la mielitis por HTLV-l. Se ha descrito el uso de agentes inmunomoduladores  como los corticoesteriodes e Inmunosupresores, como la Azathioprina, la Ganmaglobulina (IVIG) y el Alpha-Interferón. En algunos casos  puede mejorar las condiciones neurológicas de los pacientes [36-38]. La  linfocitoferesis (LCP)  cuyo fin es remover linfocitos y células T en sangre periférica y la plasmaferesis han sido utilizados con mínimo beneficio [39,40]. La Terapia antiretroviral con Zidovudine (AZT)  ha demostrado que reduce  el DNA proviral del  HTLV-1 in vitro así como la  predisposición  para infectar  células  mononucleares  de sangre  periférica. Este medicamento ha sido utilizado en altas dosis  ( 2gr/día); puede producir anemia y neutropenia  [41]. La lamivudine (3TC) es otro agente antiretroviral  que ha sido utilizado con mínimos resultados. Parece existir resistencia del HTLV-l al 3TC.

El tratamiento recomendado en la fase activa de la enfermedad o cuando hay pleocitosis es de el uso de Metylprednisolona 1gr/diario por cinco días seguido de  Prednisona  oral  1 mg/kg/día  por un mes  y reducción progresiva entre 4-6 meses [43-45]. Los efectos adversos  de la administración oral de prednisolona, tales como la hiperglicemia, la osteoporosis y las fracturas óseas, limitan la indicación de su uso en pacientes con HAM/ TSP, especialmente en las mujeres post-menopáusicas. El uso de Interferón alfa  ha sido recomendado por varios autores Japoneses [45-47]. La inyección intramuscular es modestamente efectiva  y aunque su mecanismo no es claro, parece suprimir la proliferación  del HTLV-1  en asociación con reacciones inmunológicas [46,47]. Hay estudios del uso de pentoxifilina, eritromicina, fosfomicina, danazol y Vitamina C, 2 g al día, cinco días a la semana [48-50].

El tratamiento sigue siendo sintomático con medicamentos contra la espasticidad, fisioterapia, manejo adecuado de la vejiga neurogénica y cuidado de la piel para prevenir úlceras de decúbito, como en cualquier otro paciente con lesión crónica de la medula espinal.

REFERENCIAS

1.       Poiesz BJ, Ruscetti FW, Gadzar AF,Bunn PA,Minna JD, Gallo RC: Detection         and  isolation of type C retrovirus particle from fresh and cultured lymphocytes of a patient  with cutaneous T cell  lynphoma. Proc Natl Acad Sci USA. 1.980.77:7415.

2.       Gessain A,Barin E,Vernant JC,Gout O,Maurs L.Calender A, de Thé G,:Antiboides to human T lymphotropic virus type 1 in patient with Tropical Spactic Paraparesis. Lancet 1.985;ii: 407.

3.       Osame M,Usuku K,Izumo S,Ijichi N,Aminati H,: HTLV1 associated mielopathy, a new clinical entity.Lancet 1.986 i:1031.

4.       Zaninovic V, Biojó R,Barreto PL: Paraparesia Espástica del Pacífico.Colombia Med. 1.981;12: 11-117.

5.       Alarcón T, Hidalgo C, Aguirre R, etal. Paraparesia Espástica Tropical en el Ecuador. Medicina de Hoy. 1,990; 9:48-53

6.       León F, Alarcón T:  HAM/TSP in Ecuador. Transactions of the Royal Society of Tropical Medicine and Hygiene.(1.995) 89,342. Correspondence.

7          Gracia F, Reeves WC, Levine P et al: Human T cell limphotropic Type l and neurologic disease in Panama, 1985 and 1986. Arch. Neurol. 1990; 47: 634-639.

8          Roman GC,Osame M: Identity of HTLV-l associated Tropical Spastic paraparesis and HTLV-l associated myelopathy. Lancet 1998; 1: 651

9.       Kayembe Kgouban P, Desmyter J, et al: A cluster of HTLV1 associated  tropical  spastic paraparesis  in Equater(Zaire) ethnic and familial distribution. J. Neurol,Neurosurg,Psychiat. 1.990; 53: 4-10.

10.   Dosik H, Denic S, Patel N. Et,al. Adult T cell leukemia / lymphoma in Brooklyn, JAMA. 1.988; 259: 2255-57.

11.   Cartier L,Mora C,Araya F, et.al; HTLV1 positive spactic paraparesis  in a temperate zona. Lancet 1989; 1: 556-57.

12.   Castro-Costa CM, Salgueiro MR, Carton H,et.al: Tropical spactic paraparesis  in Northeastern, Brazil. Arq.Neurosq. 1.989; 47: 143-48.

13.   Spina-Franca A,  Salemm PNB, Limongi JPC,et al. Mielopatias: aspectos diagnósticos. Arq. Neurosiquiatria. 1.980; 38: 360-66.

14.   Rodgers-Johnson P. Gajdusek DC,  Morgan OSC; HTLV1- HTLV2 antiboides  and tropical spactis paraparesis . Lancet. 1.985; 2: 1247-1248.

15, Román GC,Schomberg B, Madden DL, et al. HTLV1  antibodies in serum of patients with tropical spactic paraparesis  in the Seychelles .. Arch. Neurol.. 1.987; 44: 605-608.

16.Roman GC,Román LN, Spencer PS, Schomberg BS. Tropical Spactic    paraparesis : a neuroepidemiological study in Colombia. Ann. Neurol. 1,985; l7 : 361- 365.

17.   Castillo LC, Gracia F, Roman GC, et al; Spinocerebellar síndrome in patines infected with Human T-Lymphotropic Virus Types I and II (HTLV-I/HTLV-II) : Report of 3 cases from Panama. Acta Neurol. Scand. 2000; 101: 405-412

18.   Calero G, Ollague J, Madero M, y colbs.. Patología cutanea relacionada a la infección  por virus HTLV.1. Primeros hallazgos en el Ecuador. Dermatología, Vol 7. Numero 1, Pag: 4-14. 1,998

19.   Kira T, et al. : J. Neurol Sci, 1,991; 106, 41-49.

20.   Sheremata WA, Quencer R, Gatti E,et al : Magnetic Resonance Imaging (MRI) of Tropical Spactis  paraparesis . Neurology 1,987; 37 (suppl). 322. (abstract).

21.   Aboulafia DM, Feigal E, Vranzan K; et al.. Human T cell leukemia  virus (HTLV1-HTLV2) serodiagnostic testing: disparate results amomg a cohort of intravenus  drugs users. AIDS.Res.Hum. Retroviruses. 1,993;9:1043-50,

22.   Aoki T, Miyahoshi H, Koide H,et al. Seroepidemiology of Human  T Lymfotropic retroviruses type I (HTLV-1) in residents  in Nugata Prefecture, Japan..Comparative studies  by indirect inmunofluorecense microscopy and enzyme linked inmunoabsorbent assay. Int.I. Cancer. 1.985;35:301-06.

23.   Gessain A, Claudie C,Gout O, et al. Intrathecal sinthesis  of antiboides  to Human T lymphotropic virua type I and the presence  of IgG oligoclonal  bands in the CSF of patients with endemic  tropical spactic paraparesis . Joul. Inf. Dis. 1.988;157: 1226-34.

24.   Gessain A, Louie A, Gallo RC; Human T cell  leukemia – lymphoma  virus type I (HTLV1) expression in fresh  peripherical blood  with  TSP/HTLV1 associated myelopathy.J.Virol. 1.991; 65:1628-33.

25.Richardson JH, Edwards AJ,  CruickshankP. In vivo  cellular tropism of human T cell leukemia virus Type I. J.Virol 1.990: 64:5682-87.

26. Kira T,Itoyama Y, KoyanagyG.  Et al: Presence of  HTLV1 proviral DNA in central nervous system  of patient with HTLV1 associated myelopathy. Ann Neurol. 1.992; 31: 39-45

27. Saito M, Furukawa A, Osamen M,Yoshida M. Frequent mutation in px region  of HTLV1 is observed in  HAM/TSP patient,  but is not specifically  associated  with de CNS lesions . J. Neurovirol, 1.995; 1: 286-94.

28.       Sugimoto M, Nakashiwa T, Wanatabe S, et al . T lymphocytes  alveolitis  in HTLV1 associated myelopathy . Lancet. 1,987; ii 1220.

29.       Ozden G, Coscoy L, Gonzalez Dunia D : HTLV1 Trpism and HAM/TSP Pathogenesis . In: HTLV. Truths and Questions.(ed) Zaninovic V, Pag.39-56. Fundación Mar . Sep. 1,996.

30.       Daugond F, Buckle G, Hafler D,Hollsberg P; Inmunology of HTLV1 infection. In HTLV  Truths and Questions (ed) Zaninovic V. Pag. 78-88. Fundación Mar. Sept. 1.996.

31. Poiesz BJ, Ruscetti F, Gazdar, et al.  Detection and isolation of type C retrovirus    particles from fresh and cultured   lymphocytes  of a patient with cutaneous  T cell lynphoma. Proc.Natal. Acad.Sci. USA. 1,980; 77:7415-19.

32.  Jacobson S, Reuben Js, Palker T.: Induction of CDA human T lymphotropic       virus  type I especific citotoxic T lymphocytes  frpm patients with HAM/TSP. J.Inmunol.  1,991: 1,991. 1465: 1115-62.

33.   Elovaara I, Koening S, Brewak R,et al: High Huamn T cell lymphotropic virus type I(HTLV1) specific precursos  cytotoxic T lymphocyte frecuencies  in patients  with HTLV1 associated neurologycal disease. J.Exp. Med. 1.993; 177: 1567- 73.

34.   Parker CE, Daoenke S, NighttingaleS. Activated  HTLV1 specific  cytotoxic  T lymphocytes  are found  in healtly seropositives  as well as  in patients  with TSP. Virology 1.992, 188:628.

35.   Castro-Costa CM,  Dom R,  Carton H, Gouban P,et als.; A patological analysis of two firts  Brazilians autopsies  cases  of HAM/TSP. J.Acquir. Defc.Syndr. Human Retrovirol. 1.995; 10: 229.

36.   Nakawaga M, Arimura K, Osamen M: Treatment of HAM/TSP in HTLV, Truths and Questions .(ed) Zaninovic V. Fundación Mar.1.996 Pag.232-246.

37.   Arango AC, ,et al: Intravenous methylprednisolone  in HTLV1 associated  HAM/TSP. Arq. Neurosurg. 1.993; 51:325-28.

38.   Takatsuki K,  Uchiayama T, Sawaga K, Yodoi J.;Adult T cell leukemia  in  Japan .In Topics in Hematology.Amsterdan .Excerpta Med.1.977,p.73.

39.   Matsuo H, Nakamura T,  Tsuyihata M. Et al.  Plamaferisis in  treatment  of Human T  lymphotropic virus  type I associated myelopathy. Lancet 1.988; ii. 1109-13.

40.   Nakawaga M, Nakahara K, Maruyama Y, et al : Therapeutic trial in 200 patients  with HTLV1 associated myelopaty/ TSP. J.Neurovir. ( in press).

41. Sheremata WA, Benedict D, Squilacote DC, Sazant A, De Freitas E,: High doses     Zidovudine  induction in HTLV1 asociated myelopathy: safety and possible   efficacy. Neurology. 1.993; 13: 2125-29.

42.   Zunt JR. HTLV1 in Tropical Neurology 3. AS.oo7. Anual Meeting. AAN.. Philadelphia. May 11-15.  2001.

43.   Duncan J Rudge P,, Methylprednisolone  therapy in tropical spactic paraparesis . J. Neurol, Neurosurg, Psychiatric. 1.990; 53: 173-74.

44.   Ijichi Sairaku N, Osamen M, et al, In  vitro modulation  of lymphocites  proliferation by prednisone  and interpheron-alpha in patient with HTLV1 associated myelopathy (HAM). J. Neuroinmunol. 1.989; 23: 175-78.

45.   Gout O,Gessain A, Bolgrt F.:  Chronic myelopathies associated with Human T lymphotropic virus type I. A clinical, serologic and inmunologic study of ten patient in France. Arch. Neurol. 1,989; 46: 255-60.

46.   Sihibiyama K, Nakamura T, et al: Interpheron alpha treatment in HTLV1 associated   myelopathy. Studies of clinical and inmunological aspects. J. Neurol. Sci. 1.991; 106: 186-92.

47.   Izumo S, Uzuki K, Osame M. Effect of alpha- interferon treatment on HTLV-l associated myelopathy. Neurology. 1998; 38: (Supl 1) 242

48.   Dezube BJ, Pardee AB, Chapman B. et al. The NIAID/AIDS Clinical trial group. Pentoxiphyline decreases tumor necrosis factor expression and serum triglicerides in people with AIDS. 1993; 6: 787-94

49.   Monikawa K, Oseko F, et al : Inmunomodulatory effect of Fosfomycine on human B lynphotrophic function. Antimicrob. Agents. Chem. 1993, 37:270-75.

50.   Harrington WJ Jr, Sheremata WA, Berger JR, et al: HAM/TSP treatment with an anabolic steroid Danazol. AIDS. Res. Hum. Retroviruses. 1991; 7: 1031-34.

51.   Nakagawa M, Izumo S, Ijichi S, Kubota H, Osame M; HTLV1 associated myelopathy: Analisis of 213 patients based on clinical features and laboratory findings. J. Neuroinmunol. 1995; 1; 50-61.s