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Volumen 10, número 3, 2001 |
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Estado
actual de la citicolina en la isquemia cerebral
F.
Abad-Santos, S. Gallego-Sandín, J. Novalbos, M.A. Gálvez-Múgica
Servicio
de Farmacología Clínica. Hospital Universitario de la Princesa.
Madrid, España. --
- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - CORRESPONDENCIA:
Dr. Francisco Abad-Santos. Servicio de Farmacología Clínica. Hospital
Universitario de la Princesa. Diego de León, 62.E-28006 – Madrid,
España. Publicado en REV NEUROL 2000;30:663-70 y
reproducido gracias al acuerdo de cooperación de la Federación
de Revistas Neurológicas en Español. RESUMEN:
Introducción y objetivo. La citicolina posee efecto neuroprotector
porque reduce la lesión de las membranas neuronales, a través del
aumento de la síntesis de los fosfolípidos, y disminuye los niveles de
ácidos grasos libres En este trabajo se revisen los datos existentes
sobre la eficacia de la citicolina en el tratamiento de la enfermedad
cerebrovascular isquémica aguda y sus secuelas, tanto en animales como
en ensayos clínicos con pacientes. Desarrollo: En distintos modelos
animales, la citicolina disminuye el volumen del infarto cerebral
y las secuelas neurlógicay, y, además, potencia el efecto
producido por otros fármacos neuroprotectores. Tras el análisis de la
literatura, hemos encontrado seis ensayos clínicos aleatorizados, doble
ciegos y controlados con placebo, en los que se evalúa el efecto d ela
citicolina en pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular
agudo isquémico. En todos ellos se ha encontrado que la citicolina
disminuye las secuelas neurológicas. El hallazgo de una ventana terapéutica
amplia (24-48 horas) supone una ventaja frente a los fibrinolíticos,
que deben administrarse dentro de las primeras tres a seis horas. En
nueve ensayos controlados realizados en pacientes con secuelas de
enfermedad cerebro vascular se han apreciado diversos grados de mejoría
neurológica, aunque se requieren estudios más prolongados para ver
mejoría a más largo plazo. Conclusiones: Con los datos disponibles
podemos afirmar que la citicolina es un fármaco seguro y eficaz, si
bien se siguen realizando ensayos clínicos con amplias poblaciones de
pacientes y en los cuales se evalúa no solo el cuadro neurológico sino
también el área infartada, para corroborar su eficacia. Summary:
Introduccion: Citicoline has a neuroprotector effect since it reduces
the lesions of nerve membranes, by increase in the synthesis if
phospholipids, and reduces the levels of dree fatty acids.
In this study we review the existing data on the efficacy of
citicoline in the treatment of acute ischemic cerebrovascular disease
and its sequelae, both in animals and in clinical trials involving
patients. Development. In
various animal models citicoline reduces the volumen of cerebral
infarction and neurological sequelae and also potentiates the effects of
other neuroprotector drugs. On analysis of the literature, we found six
randomised clinical trials, double-blind and placebo-controlled en which
the effect of citicoline was evaluated in patients who had cute ischemic
cerebrovascular accidents. In
all of these it was found that citicoline reduced the neurological
sequelae. The finding of a
brod therapeutic window (24-48 hours) gives this an advantage over the
fibrinolytic agents, which have to be given within the first three to
six hours. In further
controlled trials carried out in patients with sequele of
cerebrovascular disease different degrees of neurological improvement
were found, although studies of greater duration are required to see
improvement in a longer term. Conclusions. With
the data available, we may affirm that citicoline us a safe, effective
drug, althougth clinical trials are still underway in larger populations
of patients. In these
trials not only the neurological state but also the area of infarction
are assesed to confirm their efficacy. ____________________________________________________________________ La citicolina o CDP-colina (citidina-5¢,difosfato de colina) es un precursor esencial en la síntesis de fosfatidilcolina y otros fosfolípidos de las membranas celulares [1-3]. La CDP-colinase sintetiza in vivo a partir de citidin-trifosfato mediante una enzima (CDP-colina-fosfato-citidil-transferasa) que es el paso limitante en la síntesis de fosfatidilcolina. También participa en fundaciones metabólicas críticas como la formación de ácidos nucleicos, proteínas y acetilcolina, y aumenta los niveles de noradrelina y dopamina en el sistema nervioso central (SNC) [4]. La CDP-colina se transporta a través de las membranas biológicas mediante una hidrólisis enzimática previa, que va seguida de una síntesis posterior y la incorporación a las membranas celulares [5]. Cuando se administra por vía oral, se hidroliza en el intestino, se absorbe rápidamente como colina y citidina, se resintetiza en el hígado y otros tejidos,y, posteriormente, entra en las vías metabólicas de la CDP-colina [6]. La citicolina es utilizada de forma eficaz por las células cerebrales para sintetizar lípidos de membrana, donde no sólo incrementa la síntesis de fosfolípidos sino que, además, inhibe su degradación. En ratas, se ha observado que a las 24 horas de la administración de una dosis oral marcada radiactivamente, el 0,25% de la dosis total se encuentra en el cerebro, principalmente incorporada a los fosfolípidos de las membranas plasmáticas [7]. La absorción del fármaco por vía oral como por vía oral es casi tan alta como por vía intravenosa, ya que en estudios realizados en voluntarios sanos se ha encontrado una biodisponibilidad del 92% [2].
Durante
la isquemia, la fosfatidilcolina de las membranas celulares se degrada a
ácidos grasos libres que pueden generar radicales libres y aumentar el
daño neuronal [8]. La administración exógena de citicolina en
animales reduce la lesión de las membranas neuronales, a través de un
aumento de la síntesis de fosfolípidos, y disminuye los niveles de ácidos
grasos libres, con lo que impide la progresión de la lesión isquémica
[9,10]. Todo ello produce una mejoría de la función neurológica.
Además, citicolina aumenta la síntesis de acetilcolina [11] y
algunos autores creen que posee un efecto agonista colinérgico directo
[1]. También parece que
posee propiedades antiplaquetarias que producirián una mejoría de la
microcirculación cerebral [3,12] y efectos antiparkinsonianos a través
del aumento de la síntesis de dopamina, de la inhibición de su
recaptación y del aumento de la sensibilidad de los receptores dopaminérgicos
[1,13,14]. Este
efecto protector es específico de la citicolina y no lo producen sus
metabolitos, ya que en neuronas cultivadas la citicolina protege frente
la lesión hipóxica, a diferencia de la colina o la fosforilcolina
[15]. Debido
a estas características se postula que posee propiedades
neuroprotectoras, por lo que se ha evaluado en las enfermedades
cerebrovasculares y en otras enfermedades neurológicas como la
enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la demencia
vascular, las discinesias y los traumatismos craneoencefálicos [4].
En Europa y Japón es un fármaco ampliamente utilizado desde
hace años en pacientes con ictus o traumatismos craneoencefálicos.
Actualmente, en Estados Unidos se considera un fármaco en
investigación, pues se están realizando allí nuevos estudios con
amplias poblaciones de pacientes, para evaluar los efectos neurológicos
y sobre el tamaño del infarto cerebral de la citicolina [16]. Los
datos preclínicos y clínicos disponibles hasta hora apoyan la hipótesis
de que la citilcolina puede ser segura y eficaz en el ictus [16]. En
este trabajo, nos hemos planteado el objetivo de revisar las evidencias
existentes sobre la eficacia de la citilcolina en el tratamiento de los
accidentes cerebrovasculares agudos isquémicos y sus secuelas; para
ello, vamos a describir en primer lugar los estudios existentes en
animales y, un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado
con placebo que se llevó a cabo en Marsella entre 1979 y 1980 [31]. En
este estudio, se incluyeron 52 pacientes que habían sufrido un
accidente cerebrovascular agudo de menos de 48 horas de evolución y se
aleatorizaron a recibir tratamiento con citicolina 250 mg/8 horas en
perfusión intravenosa o placebo durante 10 días. En la evaluación
efectuada 10 días después, los pacientes tratados con citicolina
presentron una mejoría del electroencefalograma y de la recuperión de
los déficits neurológicos graves, de tal forma que el 48% de los
pacientes tratados con citilcolina estaban asintomáticos frente a sólo
el 9% de los que habían recibido placebo.
La tolerancia de la medicación fue excelente. El
otro ensayo clínico también fue aleatorizado, doble ciego y controldo
con placebo [32]. En él se incluyeron 64 pacientes con un infarto
cerebral de menos de 48 horas de evolución que fueron tratados con
placebo o con citicolina en dosis 750 mg/día durante 10 días, seguida
de 250 mg/día durante otros 10 días o 750 mg/día durante otros tres días
250 mg/día durante cuatro días.
A los 90 días, se observó que los pacientes tratados con
citicolina presentaban una mejoría de los déficit motores, de la
fuerza muscular, de la marcha, de la sensibilidad, de las funciones
corticales superiores y del electroencefalograma. Así, consiguieron una
recuperación completa (secuelas ausentes o mínimas a los 90 días) el
52% de los tratados con citicolina frente a sólo el 24% de los
pacientes a los que se administró placebo; asi mismo, podrían andar
por sí mismos el 48% del grupo de citicolina frente a sólo el 21% de
los pacientes con placebo. Además, parecía que lo citicolina
necesitaban estar ingresados o habían muerto el 35% de los pacientes,
mientras que en el grupo placebo el porcentaje se elevaba al 61%. En
otro ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, realizado en Italia, se
incluyeron 33 pacientes que habían sufrido un accidente cerebrovascular
en los 7-10 días previos [33]. En este estudio se excluyeron los
pacientes clínicamente muy
graves o con accidentes isquémico transitorio.
Los enfermos incluidos recibieron tratamiento con citicolina 500
mg/12 horas iv placebo durante 30 días. En
cuanto al déficit motor, sensitivo y del lenguaje, se apreció una
mejoría del 76,5% en los pacientes tratados con citicolina y sólo del
31,3% en los tratados con placebo (p<0,01). Además, se observó una
mejoría de la memoria inmediata, de los potenciales somatosensoriales
evocados y del electroencefalograma, aunque se desconoce la significación
clínica o pronóstica que puedan tener estos hallazgos. En
1988, Tazaki et al [34] publicaron un ensayo clínico correctamente diseñado,
con un número importante de pacientes, realizado en 63 hospitales de
Japón entre noviembre de 1982 y febrero de 1985. En este estudio se
incluyeron 272 pacientes (183 varones y 89 mujeres) que habían sufrido
un infarto cerebral agudo en los 14 días previos, confirmado con TC y
acompañado de pérdida de conciencia ligera-moderada.
Se excluyeron los pacientes con afasia total, hemorragia
subaracnoidea intracerebral y aquellos en los que se iban a realizar
intervenciones neuro-quirúrgicas. Se asignaron aleatoriamente a recibir
tratamiento de forma doble ciega con citicolina 1.000 mg/día iv o
placebo (suero salino IV) durante 14 días. El nivel de conciencia se
evaluó mediante una escala japonesa de 10 puntos y, a partir de los
siete días de tratamiento, se encontraron diferencias significativas:
mejoría del nivel de conciencia del 51% del grupo de tratamiento frente
al 33% del grupo placebo a los 14 días.
Se observó también una mayor recuperación de todos los parámetros
neurológicos evaluados y, en una escala cualitativa de mejoría global
a los 14 días, habían mejorado el 54% de los pacientes en tratamiento
con citicolina y el 29% del grupo placebo.
Sin embargo, en un análisis de subgrupos se encontró que no
existían diferencias en la mejoría de los pacientes con edema
cerebral. El tratamiento
fue muy bien tolerado y la incidencia de acontecimientos adversos fue
similar en ambos grupos: presentaron
alteración de las enzimas hepáticas tres enfermos con citicolina y
cuatro con placebo, exantema cutáneo tres pacientes del grupo placebo y
alteración de la función renal un individuo de cada grupo.
Durante los 14 días de tratamiento fallecieron seis pacientes
tratados con citicolina y 11 del grupo placebo.
Aunque no se presentan muchos datos sobre el seguimiento, los
autores indican que a los 18 meses de probabilidades de supervivencia
era mayor en el grupo de citicolina. En
1997 se publicó el estudio con mayor calidad metodológica de
citicolina en pacientes que habían sufrido un accidente cerebro
vascular agudo [35], razón por la cual vamos a comentarlo con más
detalle. Se trata de un
ensayo clínico aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, realizado en Estados Unidos, cuyo objetivo era
evaluar la eficacia de tres dosis de citicolina en pacientes que sufren
un accidente cerebrovascular agudo isquémico de la arteria cerebral
media. Se incluyeron 259 pacientes (121 varones y 138 mujeres), que se
asignaron aleatoriamente a uno de los
cuatro grupos de tratamiento por vía oral: placebo, citicolina 500
mg/12 horas o citicolina 1.000 mg/12 horas, durante seis semanas.
Posteriormente, los
pacientes se evaluaron a los tres meses, momento en el que se realizó
el análisis principal mediante el índice de Barthel, que mide la
capacidad para realizar las actividades de la vida diaria. El
tratamiento se inició en las primeras 24 horas del comienzo de los síntomas,
después de la realización de una tomografía cerebral que fuera
compatible con ictus isquémico. No
hubo diferencias en las características basales de los cuatro grupos,
excepto en el peso, que fue superior en el grupo de 1.000 mg/día. El
67% de los pacientes eran hipertensos, el 30% diabéticos, el 25%
fumadores, el 19% presentaban antecedentes de infarto de miocardio y el
25% habían sufrido previamente un accidente isquémico transitorio o un
ictus. El tiempo medio de inicio del tratamiento fue de 14,5 horas.
A
los tres meses, el porcentaje de pacientes con recuperación funcional
completa, definida como un índice de Barthel de 95 o superior, fue
significativamente mayor en
los grupos de 500 y 2.000 mg/día que en el placebo, pero no en el grupo
de 1.000 mg/día (Tabla II). Si
analizamos conjuntamente los tres grupos de citicolina, el 42% de los
pacientes se recuperaron completmente frente a sólo el 33% con placebo;
ello indica que con citicolina podemos conseguir la recuperación de
nueve de cada 100 pacientes tratados o, con la dosis de citicolina de
500 mg/día, la recuperación de 20 de cada 100 pacientes tratados, lo
que supone un importante reducción de las secuelas.
La mejoría global se midió con la escala modificada de Rankin,
la recuperación de la función cognitiva con la escala del miniexamen
cognoscitivo (MMSE, del inglés Mini
Mental Status Examintion) y la recuperación neurológica con la
escala de ictus del Instituto de Salud Americano (NIH); en todas ellas
el beneficio en el grupo de citicolina 500 mg/día fue
significativamente superior al placebo (Tabla II). No obstante, no hubo
diferencias significativas en la mortalidad a los tres meses, aunque fue
un poco inferior en los grupos de 500 mg/día y 2.000 mg/día (11%) y
superior en el grupo de 1.000 mg/día (24%), con respecto al placebo
(15%). Los
beneficios encontrados con la dosis de 500 mg/día de citicolina oral en
este estudio americano son semejantes a los hallados en otros ensayos clínicos
europeos [31-33] o japoneses [34], en los que se ha administrado
citicolina por vía intravenosa en dosis de 750-1.000 mg/día durante 10
a 30 días e iniciadas en las primeras 48 horas o en los primeros 14 días. La administración por vía oral facilita mucho el
tratamiento y permite continuarlo a largo plazo sin prolongar la
hospitalización del paciente. Llama
la atención que en este estudio no se aprecie ningún efecto
beneficioso en el grupo de 1.000 mg/día pesar de que tanto la dosis
inferior como la superior
son eficaces y que esta dosis se había mostrado eficaz en los estudios
previos. No parece existir
ninguna explicación clara para este hallazgo, salvo que este grupo de
pacientes tenía un peso superior.
Ello justifica el seguir realizando nuevos ensayos clínicos con
un mayor número de pacientes, como se está haciendo actualmente en
Estados Unidos. En
12 pacientes de este estudio (cuatro que recibieron placebo y ocho que
fueron tratados con citicolina 500 o 2.000mg/día), se determinó el
volumen del infarto con una técnica
de resonancia magnética de difusión ponderada, en el momento
del infarto y una media de nueve semanas después [37]. Mientras que en
tres de los cuatro pacientes que recibieron placebo se observó un
aumento de la lesión, en siete de los ocho enfermos que recibieron
citicolina el volumen de la lesión disminuyó. Este resultado sugiere
que la citicolina reduce el tamaño del infarto cerebral, por ello se
están realizando estudios con mayor
número de pacientes para confirmarlo [38]. No
se encontraron efecto adversos graves por citicolina. Los únicos efectos adversos que resultaron más frecuentes
en los grupos de dosis altas de citicolina que en el grupo placebo
fueron cefalea, mareos y lesiones accidentales, principalmente por caídas.
Con la dosis de 500 mg/día, la incidencia de estos efectos
adversos no fue superior a placebo. Animados
por los resultados de este estudio, estos mismos autores han realizado
otro ensayo clínico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo,
que todavía no se ha publicado, pero cuyos primeros resultados se
presentaron en 1998 en un congreso [36].
La metodología es similar al estudio previo. Se incluyeron 394
pacientes que habían sufrido un accidente cerebrovascular agudo isquémico
de la arteria cerebral media y, antes de 24 horas, se les asignó a
recibir tratamiento con citicolina 500 mg/día por vía oral o placebo
durante 6 semanas, seguido de otras seis semanas de evaluación después
del tratamiento. Los dos
grupos de tratamiento no eran homogéneos, ya que en el grupo placebo
habían más pacientes con ictus leve (puntuación inferior a 8 en la
escala de ictus NIH): 34% frente al 22% en el grupo de citicolina
(p=0,01) hecho que dificulta la comparación entre los grupos.
Al analizar conjuntamente todos los pacientes, no se encontró
ninguna diferencia en la recuperación funcional completa (índice de
Barthel del 95 o superior: 40% con placebo y 41% con citicolina) ni en
la mortalidad (17% placebo y 18% citicolina).
Sin embargo, en un análisis de subgrupos, en los pacientes con
lesión moderada o grave-definida como una puntuación en la escala de
ictus NIH mayor o igual 8-, la recuperación completa era
más frecuente con citicolina (33%) que con placebo (21%)
(p=0,05). No existían diferencias en cuanto a la recuperación
completa entre los pacientes con una puntuación en la escala NIH menos
de 8 (placebo 79% y citicolina 71%).
Tampoco se han encontrado problemas de seguridad importantes. Todos estos datos sugieren que la citicolina es un tratamiento seguro y sería beneficiosa en los pacientes con una lesión cerebral mayor, lo que contrasta con algunos resultados en modelos animales en los que la citicolina no era eficaz cuando se producía una lesión máxima [21]. No obstante, una lesión inferior l máxima en animales, que es la que se beneficia del tratamiento con citicolina, podría corresponder a un ictus moderado o grave en pacientes, y una lesión máxima correspondería a los pacientes que fallecen en las primeras 24 horas. Además no siempre existe buena correlación entre los estudios en animales y en humanos. Actualmente, se están realizando ensayos clínicos a mayor escala en Estados Unidos para confirmar la hipótesis de que la citicolina sería eficaz en pacientes con lesión moderada o grave. La
citicolina es un fármaco seguro porque en ninguno de los estudios
comentados se han detectado efectos adversos graves y porque, a pesar de
su utilización en muchos países desde hace años, no se han descrito
efectos adversos graves ni fallecimientos relacionados con este fármaco.
En los distintos ensayos clínicos realizados, los principales
efectos adversos han sido cefalea (2,2% frente al 0,3% con placebo), vértigo
(1,1% frente al 0,6%) y mareos (1,0% frente al 0,2%) [35]. ENSAYOS
CLINICOS EN SECUELAS DE ACCIDENTES CEREBROVASCULARES ISQUEMICOS
Dentro de este apartado se consideran los ensayos clínicos realizados en pacientes que han sufrido un infarto cerebral, pero en los cuales se inicia el tratamiento más de 14 días después del comienzo de la sintomatología. Varios estudios abiertos sugieren que la citicolina podría ser beneficiosa en pacientes ancianos con insuficiencia cerebrovascular crónica, con o sin demencia senil, tratados durante 1-2 meses con una dosis de 100 a 800 mg/día por vía oral [3,29,39]. Las mejorías más importantes se manifestaron en el habla, los déficit motores, la espasticidad y los déficit de atención y memoria. Dadas las limitaciones de los estudios abiertos, vamos a fijarnos en los estudios controlados, de los cuales hemos encontrado nueve (Tabla III) y que vamos a describir a continuación por orden cronológico de publicación.
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