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SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO

 

*Claudio Galarza Maldonado, **Ricard Cervera Segura, *Hernán Urgilez Morejon

*Hospital Monte Sinaí

*Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas  Hospital Clínica  Barcelona, Cataluña, España.

 

Correspondencia: Dr. Claudio Galarza M.
Hospital Monte Sinaí
Miguel Cordero 611 y Av. Solano Cuenca Ecuador.
Tel: 2885595
Email: claudiogalarza@hotmail.com

 

El síndrome antifosfolipídico (SAF) es un estado de hipercoagulabilidad adquirido de origen autoinmune, que se  manifiesta con la aparición de trombosis arteriales o venosas, pérdidas fetales recurrentes, trombocitopenia moderada y la presencia en el suero de anticuerpos antifosfolipídicos (AAF), ya sea anticoagulante lúpico (AL), anticuerpos anticardiolipina (AAC) o ambos. Estos autoanticuerpos no son solamente marcadores serológicos del síndrome, sino al parecer, juegan un papel patogénico importante.

 

El SAF puede estar asociado a otras enfermedades autoinmunes sistémicas, especialmente lupus eritematoso sistémico (LES), o no presentar evidencias clínicas de otra enfermedad, denominándose entonces SAF primario.

 

Epidemiología

 

Desde su descripción en 1983 por Graham R.V. Hughes, el síndrome ha sido intensamente estudiado; sin embargo, carecemos actualmente de datos epidemiológicos definitivos que nos permitan juzgar sobre la incidencia y prevalencia del SAF, aunque sabemos que diferentes estados patológicos pueden ser explicados actualmente bajo el prisma del mismo. Por ejemplo, Hamstem y col. (1)  determinaron, en un estudio realizado en Suecia, en pacientes jóvenes con infarto del miocardio, la presencia en un 21% de ellos de AAF. De  igual manera, un porcentaje importante de accidentes cerebrovasculares en personas menores de 40 años se ha asociado al SAF (2) . La frecuencia de los AAF en el LES varía del 6 al 80% en diferentes estudios. (3-4)  La presencia de estos anticuerpos ha sido descrita en otras enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide (5 , la esclerosis sistémica (6) , el síndrome de Sjögren (7) , la dermatopolimiositis (8)  y las vasculitis sistémicas. (9) 

 

Anticuerpos antifosfolipídicos 

El descubrimiento de los AAF se atribuye a Wasserman y col. (10)  quienes describieron la reacción serológica resultante a la infección sifilítica, en donde la cardiolipina participa como antígeno conjuntamente con la lecitina y el colesterol.

Los AAF son un grupo de inmunoglobulinas que reaccionan con complejos  formados por fosfolípidos aniónicos de las membranas celulares y proteínas plasmáticas, que actúan como cofactores. (11)  Estos cofactores son la b2-glucoproteìna (b2GPI) I, la protrombina, la proteína C, la proteína S y la anexina V (12) , entre otros.

Existe  un grupo de AAF que reaccionan solamente con los fosfolípidos y no necesitan de cofactores; son los que se presentan en el curso de diferentes infecciones y no están asociados a fenómenos trombóticos.

 

Anticuerpos anticardiolipina

 

Los  AAC se determinan  por medio del método de ELISA que permite la identificación del isotipo y la cuantificación de los títulos. Para que la unión de los AAC a su antígeno se produzca, es necesario la presencia de  un cofactor plasmático: la b2GPI. En consecuencia, existen anticuerpos anticardiolipina dependientes de b2GPI, que están asociados a  procesos trombóticos y anticuerpos anticardiolipina  no dependientes de b2GPI,  que se identifican principalmente en el curso de diferentes infecciones y no tienen relación con las manifestaciones clínicas del síndrome. (13) 

 

 

Anticoagulante lúpico

 

El AL debe su nombre al hecho que fue determinado inicialmente en pacientes con LES y que in vitro  interfieren con las pruebas de coagulación dependientes de fosfolípidos, provocando la prolongación de las mismas. Paradójicamente, se comprobó que los pacientes con AL tienen tendencia a presentar fenómenos trombóticos y no hemorrágicos. La acción de estos anticuerpos es dependiente de cofactores plasmáticos como la protrombina y la b2GPI. (14) 

 

 

ANTICUERPOS ANTICOFACTOR

 

Anticuerpos anti-b2-glucoproteína I

 

Los anticuerpos anti-b2GPI son inmunoglobulinas que reconocen a esta proteína en presencia de fosfolípidos aniónicos o de una superficie oxidada como el plástico de las placas de ELISA sujetas a irradiación.

 Diferentes estudios han relacionado la detección de anti--b2GPI de isotipos IgG e IgM con el riesgo de presentar eventos trombóticos. (15-16-17)  Su detección puede ser de utilidad en aquellos pacientes que presentan manifestaciones clínicas de SAF, en los cuales las determinaciones de AAC y AL  han sido varias veces negativas. (18) 

 

Anticuerpos antiprotrombina

 

Otro grupo de autoanticuerpos con actividad AL son los anticuerpos antiprotrombina que se encuentran en un tercio de los pacientes con SAF. (19)  Para su detección se utiliza el método de ELISA con las placas previamente irradiadas, lo que aumenta su afinidad.

Su presencia ha sido asociada a manifestaciones trombóticas en diferentes estudios. (20-21-22)  Debido a que los mecanismos protrombóticos son multifactoriales y no están de todo dilucidados, la investigación sobre la utilidad clínica de estos autoanticuerpos se sigue desarrollando.

 

 

Otros autoanticuerpos

 

Se han detectado diferentes autoanticuerpos en pacientes con SAF como son los antianexina V (23) , anti-proteína C (24) , anti-proteína S (25) , anti-trombomodulina (26) , anti-LDL oxidada (que podrían estar relacionados con la formación de placas de ateroma) (27) , antiplaquetarios, antieritrocitarios, anticélula endotelial, antinucleares y antimitocondriales (12) . Estos autoanticuerpos no se utilizan en la práctica médica común (con excepción de los antinucleares, que pueden ayudar a diferenciar un SAF primario de un síndrome asociado a LES) y su papel patogénico en  el  SAF se encuentra en fase de investigación.

 

Métodos de detección de los anticuerpos antifosfolipídicos.

 

Diferentes métodos de laboratorio están disponibles para determinar la actividad del AL en el plasma. El AL es una medida funcional del alargamiento que la presencia de diversos AAF  produce en algunas pruebas de la coagulación, in vitro. El tiempo parcial de tromboplastina activada es el procedimiento más utilizado en la práctica diaria para detectar la presencia del AL. Sin embargo, esta prueba está sujeta a variaciones en la sensibilidad, dependiendo de los materiales utilizados, en casos de deficiencias de factores de la coagulación y durante el embarazo. El tiempo de caolina cefalina es otra técnica ampliamente utilizada. El tiempo del veneno de víbora de Russell se utiliza para investigar y confirmar la positividad del AL. Es una técnica sensible y no se afecta durante el embarazo ni en el caso de deficiencia de factores de la coagulación. La disponibilidad de sistemas automáticos para realizarla, ha hecho de esta técnica la más común. (28) 

       

        La técnica habitual para detectar los AAC, es la técnica de ELISA, en la que el antígeno es la cardiolipina. Este método detecta un grupo de anticuerpos heterogéneos, que incluyen aquéllos dirigidos contra la cardiolipina y también los dirigidos hacia proteínas plasmáticas y séricas con capacidad de unirse a la cardiolipina en la placa de ELISA, particularmente los dirigidos contra b2GPI. (28) 

 

 

Manifestaciones Clínicas

 

Trombosis de repetición

 

Las trombosis arteriales o venosas son las principales manifestaciones del SAF. Estas pueden afectar a vasos de cualquier calibre y localización. La trombosis venosa profunda de las extremidades es la complicación más frecuente del síndrome y puede ser bilateral y múltiple. Venas como la iliofemoral, la subclavia, la yugular y la axilar pueden ser afectadas. (29) La trombosis venosa profunda puede complicarse con embolismo pulmonar. En otros sistemas venosos puede producir manifestaciones compatibles con síndrome de Budd-Chiari u oclusión de la vena retiniana central. (30-31)  Entre las trombosis arteriales, las más comunes, son aquéllas que afectan a los vasos cerebrales, provocando accidentes cerebrovasculares transitorios o permanentes. Estas trombosis pueden ser recurrentes ocasionado una demencia multiinfártica.  La oclusión arterial puede producirse también en las arterias retinianas, coronarias, mesentéricas y periféricas. (32) 

 

Complicaciones obstétricas

       

        Las pérdidas fetales recurrentes son otras de las manifestaciones más estrechamente relacionadas con la presencia de AAF. Estas pérdidas pueden ocurrir en cualquier momento durante el embarazo pero alrededor del 50% de los casos se presentan en el segundo y tercer trimestre de la gestación. Este es un dato que diferencia los abortos de este síndrome de los de la población normal, que suelen ocurrir durante el primer trimestre del embarazo y suelen estar relacionados con causas no inmunológicas (alteraciones morfológicas o cromosómicas). La tasa de abortos en el síndrome antifosfolípido está aún por determinar aunque se llevan a cabo estudios epidemiológicos y la determinación de los AAF es ya practicamente una prueba de rutina en las personas con abortos recurrentes. En mujeres con historia de gestaciones normales, sólo un 2% tienen AL o AAC a cualquier título y menos de un 0,2% tienen títulos altos de estos anticuerpos. De aquí que la determinación de estos anticuerpos en mujeres embarazadas sin antecedentes obstétricos patológicos sea de poco valor. La historia de los embarazos previos es importante para determinar la significación de una prueba positiva para AAF. Se estima que si una paciente con LES tiene AL o al menos títulos medios del isotipo IgG de los AAC, el riesgo de aborto espontáneo en el primer embarazo es del 30%, y si tiene una historia de al menos 2 pérdidas fetales previas, el riesgo aumenta hasta el 70% en el siguiente embarazo.

        Los mecanismos patogénicos que causan los abortos no se conocen completamente. Una trombosis progresiva de la microcirculación de la placenta condicionaría una insuficiencia placentaria, retardo en el crecimiento fetal y, finalmente, pérdida fetal. Esta podría ser una posible explicación, pero no en todas las placentas examinadas se han hallado áreas de infartos por lo que deben de existir además otros mecanismos. El feto abortado es generalmente normal exceptuando el retraso en el crecimiento. Parece, por tanto, que las alteraciones en la placenta, más que fetales, son las responsables de las muertes intrauterinas.

 

Las mujeres con AAF  pueden presentar otras complicaciones como pre-eclamsia (33) , insuficiencia utero-placentaria y partos prematuros. (34) Se han descrito además, aunque muy raramente,  síndrome HELLP (35)  ,corea gravídica (36)  y muerte materna. (37)

 

La Conferencia Internacional de AAF realizada en Sapporo (Japón) en el año 1999, propuso un consenso sobre los criterios que podrían ser de ayuda en el momento de definir ciertos aspectos de las complicaciones obstétricas y que son los siguientes:

1.       Una o más muertes no explicadas de un feto morfológicamente normal después de  las 10 semanas de gestación, documentadas por un examen directo o  por ultrasonido del feto.

2.       Uno o más partos prematuros de un neonato morfológicamente normal hasta las 34 semanas de gestación debido a pre-eclamsia grave o insuficiencia placentaria.

3.        Tres o mas abortos espontáneos consecutivos antes de las 10 semanas de  gestación, siendo excluidas anormalidades  hormonales o anatómicas maternas y causas cromosómicas en los progenitores.

Aspectos como la infertilidad y presencia de AAF son motivo de investigación actualmente.

 

 

Trombocitopenia.

 

La trombocitopenia puede presentarse en un tercio de los pacientes con SAF y generalmente no es tan intensa como para provocar hemorragia. (38)

Ocasionalmente puede ser la manifestación de inicio del síndrome y luego desarrollar trombosis y perdidas fetales. (39) Ciertos pacientes con AAF pueden también desarrollar anemia hemolítica con test de Coombs directo positivo. Esta asociación se conoce con el nombre de síndrome de Evans.

 

 

Otras manifestaciones clínicas

 

 Cardiovasculares 

Diferentes manifestaciones cardivasculares han sido detectadas en pacientes con AAF. La afectación valvular cardiaca es la manifestación más frecuente.(40) La válvula más afectada suele ser la mitral, seguida por la aórtica. Generalmente, los pacientes son asintomáticos aunque se han descrito casos de insuficiencia valvular(41)

Existe la probabilidad que la presencia de AAF en personas adultas jóvenes pueda ser un factor de riesgo para desarrollar infarto del miocardio. (42)

 

Neurológicas

 

La isquemia cerebral asociada a AAF es el evento trombótico arterial más frecuente. La presencia de AAF ha sido asociada también con otros cuadros clínicos como migraña (43), corea (44), mielitis tranversa (45), síndrome de Guillain-Barré  (46) y epilepsia(47)

 

 

Cutáneas

 

Diferentes manifestaciones cutáneas han sido descritas en pacientes con SAF, siendo las más frecuentes la livedo reticularis y las úlceras cutáneas (48).

La trombosis de arterias dístales puede conducir a isquemia, gangrena y necrosis digital (49)

 

DIAGNÓSTICO

CLINICOS:

1) Morbilidad en el embarazo:

. 3 o más abortos (<10 semanas de gestación) espontáneos, consecutivos y no justificados por otros mecanismos y excluidas causas cromosómicas maternas o paternas, u hormonales o anatómicas maternas.

. Una o más muertes fetales (> 10 semana de gestación) inexplicadas, con fetos normales.

. Parto prematuro en la semana 34 del embarazo o anteriores por pre-eclampsia o insuficiencia placentaria

2)  Trombosis:

. Venosas

. Arteriales

. De pequeño vaso

LABORATORIO:

. IgG AAC (títulos positivos moderados o altos)

. IgM AAC (títulos positivos moderados o altos)

. AL positivo

Para el diagnóstico definitivo se requiere la presencia de un criterio clínico y un criterio de laboratorio. Se recomienda además que los AAF sean positivos en dos ocasiones separadas por un período mínimo de 6 semanas.

 

 

Tratamiento

 

El tratamiento del SAF es motivo de discusiones constantes ya que no existen estudios prospectivos adecuados que permitan establecer una pauta terapéutica exacta. Lo que está claro es que el tratamiento no debe estar dirigido a la eliminación  o disminución de los niveles de anticuerpos  o la utilización de terapia antiinflamatoria, ya que los niveles de anticuerpos no tiene una correlación con el desarrollo de las trombosis, así como la inflamación no es el evento central en el síndrome. Los pacientes con SAF deben recibir terapia anticoagulante y/o antiagregante.

 

Profilaxis en individuos asintomáticos

 

Parece prudente utilizar dosis bajas de ácido acetilsalicilico (100mg/día) en aquellos pacientes asintomáticos sin historia previa de trombosis con títulos altos y persistentes de AAF. En situaciones de mayor riesgo trombótico (reposo prolongado, viajes largos, intervenciones quirúrgicas, coexistencia de otros factores protrombóticos…) sería recomendable la administración de heparina subcutánea a dosis bajas. 

 

 

Tratamiento de las trombosis

 

El tratamiento de un evento trombótico agudo en pacientes con SAF no difiere del tratamiento de trombosis en la población general. Debido al alto índice de recurrencia en estos pacientes es necesario mantener la anticoagulación probablemente de por vida (50). Si bien la intensidad de la anticoagulación es motivo de polémica, se recomienda mantener un INR al menos entre 2.0-3.0. La aspirina sola a bajas dosis no previene el riesgo de una trombosis recurrente  (51). En las trombosis venosas profundas es posible utilizar heparinas de bajo peso molecular, ya que han demostrado ser igual de eficaces que la administración intravenosa.

 

Prevención de los abortos de repetición

        Para el tratamiento de las mujeres con AAF y antecedentes de abortos de repeticion se han ensayado diversas pautas terapéuticas. Sin embargo, la simple administración durante el embarazo de dosis bajas de ácido acetilsalicílico (75-125 mg/día) y/o heparina subcutánea a dosis profilácticas ha demostrado ser eficaz en la mayoría de los casos y sin efectos indeseables importantes. Así, algunos centros han referido pasar de una mortalidad fetal del 90% en las pacientes con AAF a una supervivencia de aproximadamente el 70-90% tras la administración de estos fármacos. Para el restante 10-30% de las pacientes que continúan presentando abortos y muertes fetales estaría indicado ensayar pautas con heparina subcutánea a dosis terapéuticas, dosis bajas de corticoides o inmunoglobulinas intravenosas en emboladas mensuales desde el inicio del embarazo. Junto a estas medidas farmacológicas, es absolutamente imprescindible extremar la vigilancia obstétrica ("embarazo de alto riesgo") y practicar eco-doppler de la circulación umbilical con inducción del parto o realización de cesárea si aparecen signos de oclusión de la arteria umbilical o de sufrimiento fetal.

 

Tratamiento de la trombocitopenia

Aunque generalmente ésta no suele ser intensa, en los casos en que la cifra de plaquetas descienda por debajo de 50.000, suele responder a los corticoides. Otras alternativas son las inmunoglobulinas endovenosas o, incluso, la esplenectomía.

 

Tratamiento del síndrome antifosfolípido catastrófico

        La experiencia acumulada tras la publicación de más de un centenar de casos con estas características permite aconsejar, cuando se sospecha esta grave situación, la instauración precoz de recambios plasmáticos, junto a la anticoagulación intensa, ya que la inmunosupresión no parece dar resultados satisfactorios en estos pacientes. 

 

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