PARTICIPANTES: Abadie Pilar, Alvarado Antonio, Barrera
Fanny, Camacho Mercedes, Dután Holguer, Flor Laura,
Galarza Claudio, González José, Guevara Sergio, Jazmén
Ramón, Lovato Juan José, Maita Wilson, Maldonado
Efraín, Mestanza Marilú, Moreno Badillo Ivan, Moreno
Manuel, Moreno Mario, Núñez Juan, Salvador Carlos,
Urgilez Hernán, Valverde Pedro, Vallejo Carlos, Ventura
Rosita, Vargas Sara, Zurita Camilo, Zurita Gavilanes
Luis.
Sede: Hostería Vista al Mundo- Otavalo - Ecuador
Fecha: Octubre de 2001
Auspicio: Laboratorios Schering Plough
Redacción del documento: Dr. Luis Zurita Gavilanes
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Correspondencia: |
Sociedad Ecuatoriana de
Reumatología |
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Coronel 2207y Cañar PB Of 11, Guayaquil,
Ecuador. |
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E-mail: sereum@espoltel.net |
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Tel 2445707 - 2445568 |
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Introducción: La
Artritis Reumatoide es la enfermedad reumática
inflamatoria más frecuente, pues 0.5 a 1% de la
población la padece . Su curso evolutivo es progresivo y
lleva a daño estructural que altera la capacidad
funcional y calidad de vida de quien la padece.
La
AR tiene una evolución muy variable, desde casos muy
severos en las que en termino de semanas o meses lleva a
la destrucción articular, a situaciones relativamente
leves a moderadas desafortunadamente menos frecuentes
que las formas progresivas. Estudios epidemiológicos
muestran que 30% de los pacientes desarrollan erosiones
articulares en el primer año, y un 70% a los 2 años de
inicio de la enfermedad (1) Un aspecto importante es
por lo tanto identificar aquellos pacientes que van a
seguir un curso progresivo e iniciar tratamiento
temprano destinado no solo a aliviar el dolor, si no a
detener o retardar el progreso de la enfermedad.
Dentro de los fármacos que pueden alterar la evolución
de la enfermedad en la actualidad destacan el
metotrexate (2), sulfasalasina (3) y leflunomida (4)
como fármacos antirreumáticos modificadores de la
enfermedad (Dmard). Hay que destacar la aparición en los
últimos años de los agentes inhibidores del factor de
necrosis tumoral como etanercept (5), infliximab (6)
que se han mostrado efectivos como agentes para
modificar la actividad clínica y retardar la progresión
radiológica que se observa durante la evolución de esta
enfermedad. Desafortunadamente el alto costo y la
información todavía limitada de sus posibles efectos
secundarios en tratamientos prolongados obliga a evitar
su utilización indiscriminada.
El
manejo de los diferentes fármacos en AR es por lo tanto
una parte de la estrategia global que nos trazamos para
enfrentar esta enfermedad en nuestro paciente.
El
presente documento es el primer consenso de la Sociedad
Ecuatoriana de Reumatología elaborado en el 2001 y
pretende que al final del mismo utilizar de forma
juiciosa los diferentes fármacos en el tratamiento de
la AR.
Objetivo del tratamiento de la AR
1.-
Conseguir la remisión de la enfermedad. Si esto no es
posible
2.-
Obtener el mejor control de la enfermedad
Remisión de la enfermedad: En la actualidad es un
objetivo difícil de alcanzar en la mayoría de pacientes,
aún con el uso de anti-Tnf, sin embargo como un grupo de
pacientes logra alcanzar la remisión es el objetivo que
se debe perseguir en lo posible.
Cuando no es posible conseguir la remisión completa de
la enfermedad se debe aspirar a tener el mejor control
posible de su actividad. La mejoría obtenida debe hacer
posible aliviar el dolor, preservar la capacidad
funcional para realizar actividades diarias y capacidad
laboral, retardar por lo menos la progresión
radiológica de la enfermedad y mejorar la
morbimortalidad relacionada con la AR.
Los
criterios de mejoría como ACR 20 no son útiles para
valorar mejoría del paciente con AR en la practica
diaria. Estos criterios permiten valorar eficacia
aislada de medicamentos y son útiles únicamente en
ensayos clínicos . De cualquier forma recomendamos
utilizar criterios mensurables y fáciles de reproducir
para valorar mejoría de los pacientes.
Forma de Valoración de mejoría en AR
Recomendamos utilizar los siguientes parámetros:
-
Contaje articular
-
Evaluación del dolor (EVA)
-
Evaluación global de la enfermedad por Médico y
paciente (EVA)
-
Reactantes de fase aguda
-
Evaluación de la capacidad funcional del paciente
-
Evaluación del daño estructural
Contaje articular : Se recomienda contar por
separado 28 articulaciones dolorosas e inflamadas, sin
que esto signifique que son las únicas que pueden
valorarse. El contaje articular ha demostrado su
utilidad ( 7 ) en diferentes ensayos clínicos, para
predecir enfermedad más agresiva, y sobre todo para
valorar la eficacia de un tratamiento en la practica
diaria.
Con
esto obtenemos:
-Numero de articulaciones dolorosas
-Numero de articulaciones inflamadas
Dolor: Se recomienda valorar utilizando una escala
visual análoga, que no es otra cosa que una escala de 10
cm. Graduada en segmentos de 1 cm. Donde 0 representa
ningún dolor y 10 dolor insoportable
Valoración global de la enfermedad por el médico
Valoración global de la enfermedad por el paciente
La
misma Escala visual análoga nos permite realizar una
Evaluación global de la enfermedad por el médico y el
enfermo con los extremos indicando muy bien ( 0 ), o muy
mal ( 10 ).
Reactantes de fase aguda:El grupo de consenso
recomienda utilizar la proteína C reactiva (pcr) como
reactante de fase aguda, pues su elevación se relaciona
con el grado de actividad inflamatoria y severidad de la
enfermedad (8), y en la actualidad puede cuantificarse
con mucha facilidad ( Nefelometría ) con métodos muy
precisos. La eritrosedimentación(VSG) mencionada como
criterio de remisión es alterada por algunos factores
(hematológicos ) por lo que no la consideramos de mayor
utilidad que la pcr.
Evaluación de la capacidad funcional:Se recomienda
valorar la funcionabilidad autopercibida mediante
cuestionarios validados. El HAQm de 20 items es el más
adecuado para su utilización en la practica clínica
diaria y tiene una versión española validada (9) Este
cuestionario se puntúa en una escala de 0 a 3 graduada
en pasos de 0.125 y se considera que un cambio es
clínicamente significativo cuando la variación es de 2.5
(10). Este cuestionario debería repetirse cada 12 o más
semanas.
Evaluación del daño estructural: Recomendamos realizar
una radiografía de manos y pies con una frecuencia anual
durante los primeros años de enfermedad. Cualquier otra
articulación comprometida debe ser controlada de igual
manera.
Manejo farmacológico del paciente con Artritis
Reumatoide
Se
debe categorizar a la enfermedad de acuerdo al tiempo de
padecimiento de la enfermedad en:
-
Reciente inicio cuando tiene menos de 3 meses
-
Establecida cuando tiene entre 6 y 12 meses
-
Terminal cuando predominan las lesiones estructurales
O
tratar de ubicarla de acuerdo al grado de severidad
Como
predecir la evolución de la enfermedad?
El
diagnóstico de la enfermedad puede presentar problemas
al inicio de la enfermedad en muchos pacientes. Predecir
el pronostico de la enfermedad a veces es incierto. El
panel recomienda manejar factores relacionados con mal
pronostico, tanto clínicos, serológicos,de imagen,
inmunohistológicos, o genéticos.
Parámetros de mal pronostico
Clínicos: Sexo femenino, pacientes jóvenes, más de 10
articulaciones afectadas al inicio y con reactantes de
fase aguda elevados son asociados a peor pronostico(
11-13)
Serológicos: Se ha sugerido que la seropositividad (
Factor Reumatoide ) es predictor independiente de daño
articular en AR temprana (14). La sensitividad y
especificidad del factor reumatoide en discriminar entre
enfermedad erosiva y no erosiva a los 2 años es de 66% y
79% respectivamente (15).
Inmunohistológico: La acumulación de macrofagos en la
sinovial se correlaciona con un curso progresivo en 1 año
(16), y con progresión radiológica a 1 año de
seguimiento (17). Es de anotar que otras la acumulación de
otras poblaciones celulares en la sinovial como linfocitos
T o B no se correlacionaban con mal pronóstico. Los
macrófagos producen IL1 y factor de necrosis tumoral (TNF),
ambos con un papel critico en la patogénesis de la
enfermedad (18).
Imagenología: La degradación progresiva del cartílago y el
hueso es una característica de la AR. La degradación se
inicia muy temprano en el curso de la enfermedad, y el
ciclo de progresión puede ser mayor en etapas tempranas de
la enfermedad (19,20). Los pacientes que presenten un daño
articular mas extenso en manos y pies al inicio de la
enfermedad son los que tienen mayor posibilidad de
desarrollar una enfermedad severa durante el seguimiento.
La rmn
puede ayudarnos a predecir un daño articular importante en
AR temprana. Una relación positiva entre volumen de
membrana sinovial y el ciclo de progresión erosiva en mano
y muñeca ha sido observada (21). Lamentablemente el costo
es un limitante en gran numero de pacientes.
Genético: Susceptibilidad a la AR han sido reportada con
los alelos HLA-DRB1 que tienen una fuerte asociación con
AR en muchos pero no todos los grupos étnicos incluye DRB
0401, 0404, 0405,0101 y 1402, cada uno de ellos con
epitope compartida QKRAA. Se ha sugerido que tener una
epitope compartida puede ser un factor pronostico para la
progresión de AR (22).
Inmediatamente establecido el diagnóstico es consenso
general que debe iniciarse tratamiento con un Dmard, en
fases tempranas de la enfermedad antes que el daño se
produzca a fin de evitar o retardar la progresión de la
enfermedad. Recomendamos iniciar tratamiento con el
fármaco más efectivo en su relación costo-beneficio como
es el metotrexate (2), con dosis de 15 mg. Y aumentar a 20
o 25 mg. semanales si no hay respuesta. Igualmente si no
hay respuesta con la dosis oral se debe cambiar a
subcutánea. El tiempo de respuesta para ver la eficacia
del metotrexate es de 3 meses. Si no hay mejoría es
conveniente asociar o cambiar de Dmard.
Una
alternativa al metotrexate puede ser la sulfasalazina(3)
2 g. Diarios , ampliamente utilizada en Europa, con
resultados similares al mtx.
La
leflunomida (4) en dosis de 20 mg. Diarios tras dosis de
carga de 100 mg. Diarios por 3 días puede ser utilizada en
pacientes en quienes el metotrexate ha fracasado. El
tiempo adecuado de espera para ver respuesta clínica con
este medicamento es de 3 meses. El panel recomienda
monitorización estrecha en los pacientes que utilicen
leflunomida. No recomendamos la asociación con metotrexate
por el potencial aumento de hepatotoxicidad reportada en
pequeñas series.
Cuando
no hay respuesta a por lo menos 2 de los Dmard antes
mencionados en monoterapia o combinados y siempre que
incluyan metotrexate se debe utilizar agentes anti-Tnf. (
Infliximab o etanercept ).
El
panel considera como Dmard más importantes al metotrexate,
sulfasalazina y leflunomida por el tiempo de acción,
eficacia clínica, tolerancia y alteración de la evolución
radiológica. Esto no excluye la utilización de otros
farmacos como la hidroxicloroquina o ciclosporina, pero no
las considera indispensables antes de iniciar tratamiento
con anti-TNF.
Agentes anti-TNF. Precauciones
Los
anti-TNF son agentes que bloquean al factor de necrosis
tumoral, Interleuquina que tiene un papel protagónico en
la patogénesis de la AR(23). Existen dos anti-TNF,
Infliximab y etanercept, el primero se administra por
infusión, el segundo de forma subcutánea.
Existen algunas precauciones que debemos tomar cuando
manejamos estos fármacos
Antes
de iniciar tratamiento
El
especialista que utiliza anti-TNF debe conocer de forma
detallada los efectos terapéuticos y colaterales de los 2
medicamentos disponibles. Debe descartarse la presencia de
una infección activa, sistémica o localizada que
constituye contraindicación absoluta. El panel considera
que se debe eliminar de todo paciente que va a iniciar
anti-TNF la posibilidad de TB activa, latente o contactos
recientes con pacientes con tuberculosis. Para ello a mas
de la Historia se requiere de una Rx. de tórax normal y un
PPD negativo < 5 mm ( Booster ). No debe utilizarse en
embarazo o lactancia. Los pacientes con insuficiencia
cardiaca congestiva leve deben ser vigilados
estrechamente porque esta puede agravarse con el uso de
infliximab, estando formalmente contraindicado en la
insuficiencia cardiaca moderada o severa. Se han descrito
enfermedades desmielinizantes con anti-TNF especialmente
con etanercept.
Durante el tratamiento
Monitorizar estrechamente al paciente por la posibilidad
de desarrollar infecciones, especialmente tuberculosis,
que en pacientes con terapia anti-TNF presenta clínica y
presentaciones atípicas.
Las
reacciones infusionales que pueden ocurrir con Remicade
son generalmente alérgicas y deben ser vigiladas. Estas se
reducen considerablemente cuando el paciente es pre-medicado
con un antihistamínico previa la infusión. Cefalea es otra
manifestación frecuente que se reduce con la utilización
de acetaminofen.
Valoración de la respuesta clínica a los agentes anti-TNF
El
infliximab, único anti-TNF disponible en nuestro medio
tiene una acción rápida, observándose respuestas
satisfactorias en las primeras 4 semanas de tratamiento.
El tiempo máximo para esperar una respuesta apropiada es
de 3-4 meses. La dosis recomendada es de 3 mg./ kg. En
infusión que debe administrarse en la semana 0, 2, 6 y
luego cada 8 semanas. En pacientes en los que no se
observa respuesta satisfactoria puede aumentarse la dosis
( hasta 10 mg./kg. ) o reducirse el intervalo de
mantenimiento de cada 8 a 6 o 4 semanas.
Se ha
observado también que los pacientes que no responden a
infliximab pueden responder a etanercept y viceversa.
El
panel considera que el infliximab debe asociarse siempre
que sea posible a metotrexate para aumentar su efecto y
reducir los anticuerpos anti-infliximab y las reacciones
infusionales. Puede utilizarse con el mismo propósito
leflunomida o azatioprina.
20% de
los pacientes no responden a este grupo de fármacos, el
resto tiene mejoría que va desde ACR 20 a ACR70.
Aquellos pacientes que no obtienen mejoría deben suspender
el tratamiento. En aquellos en que se ha obtenido alguna
respuesta superior a ACR 20 se recomienda mantener el anti-TNF
en vista de que no disponemos de tratamiento más eficaz.
Si
bien el panel considera que los anti-TNF deben utilizarse
necesariamente luego del fracaso de los Dmard no deja de
reconocer que en casos tempranos de AR severa el uso
inicial de estos fármacos podría alterar la historia
natural de la enfermedad y podría ser una opción valida.
Al ser
la AR una enfermedad crónica el tratamiento debe
mantenerse por muchos años sin que exista la experiencia
de los efectos colaterales a largo plazo con estos
fármacos.
Como
el infliximab actúa rápidamente se podría utilizar como
fármaco de inducción (4 infusiones ) y luego sostener la
remisión con metotrexate o alguna combinación de Dmard.
Igualmente puede repetirse ciclos de inducción cuando hay
exacerbación en pacientes que previamente han respondido
sin que aumenten las reacciones infusionales como se
observaba en Enf. De Crohn, probablemente por el uso
asociado de metotrexate.
Conclusiones
El
tratamiento de la Artritis Reumatoide ha tenido grandes
cambios en el último milenio. La meta del tratamiento que
es detener la enfermedad se la predica desde que usamos
los Dmard, a fin de limitar el daño funcional y prevenir
la perdida de función. La iniciación temprana del
tratamiento se asocia a mejor respuesta. El Metotrexate es
el Gold standard para el tratamiento de la AR porque el
60% de los pacientes continua utilizándolo luego de 5
años. Por otro lado el MTX no previene durante largo
tiempo la progresión de la enfermedad o el daño
estructural. Esto sin duda alguna hace necesario el
desarrollo de nuevos medicamentos como los bloqueadores de
IL-1 y de TNF alfa.
Hasta
hace poco los inhibidores de TNF fueron reservados para el
uso en pacientes con respuestas inadecuadas a Dmard,
incluido el MTX. En el 2000 la FDA aumento la indicación
del etanercept e infliximab a pacientes con AR que no
hayan utilizado Dmard y que tengan una enfermedad activa
moderada a severa con el objetivo primordial de detener el
daño articular. Esto lo hizo luego de las publicaciones de
Lipsky(24) y Bathon (25). Se ha sugerido que los anti-TNF
representan una elección racional para el tratamiento de
toda AR documentada puesto que producen una mejoría
sostenida en signos y síntomas de la enfermedad y en la
calidad de vida (26)
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