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TERAPIAS BIOLOGICAS EN ARTRITIS REUMATOIDE

Claudio Galarza Maldonado

Hospital Monte Sinaí

Centro de Inmunoreumatología y Osteoporois del Austro (CIROA)

Correspondencia: Dr. Claudio Galarza M.

P.O.BOX 01-05-1823 Cuenca- Ecuador

e-mail: claudiogalarza@hotmail.com

 

INTRODUCCIÓN

Hoy en día está plenamente aceptado que la Artritis Reumatoide (AR) no es una enfermedad “benigna”, y que los pacientes que la padecen están expuestos a una discapacidad funcional progresiva, que implica un aumento considerable de la morbilidad y el gasto sanitario tanto directo como indirecto. Sabemos además, que el tratamiento actual es insatisfactorio en la mayoría de los pacientes, pues no modifica la evolución de la enfermedad, sino, en el mejor de los casos, retrasa su progresión.

Las terapias biológicas son el resultado de los avances conseguidos en los últimos años en la comprensión de los mecanismos patogénicos de la AR y en  la aplicación de la biotecnología en el desarrollo de terapias dirigidas específicamente contra células y moléculas que participan en los procesos autoinmunes de la enfermedad.

Este artículo revisará las terapias biológicas que ya han sido aprobadas para el manejo de la enfermedad, así como otras, que se encuentran en diferentes fases de investigación.

Palabras Claves: Artritis reumatoide, terapias biologicas, anti-TNFa.

 

DEPLECIÓN E INHIBICIÓN DE CÉLULAS –T

Existen diferentes evidencias que apoyan la importancia de las células T CD4 en la patogénesis de la AR:

1) La prevalencia de linfocitos CD4 en las lesiones sinoviales en fases tempranas de la enfermedad.

2) La inducción de artritis experimental en animales  mediante la transferencia de células T.

3) La mejoría de ciertos pacientes que recibieron intervenciones deplecionantes de células T, como  el drenaje del conducto torácico, la irradiación total de ganglios linfáticos y la linfoplasmaferesis.

4) Respuestas favorables al tratamiento con ciclosporina A, que bloquea la función de las células T(1)

 

ANTI- CD4.

La utilización de diversos anticuerpos contra la molécula CD4 se ha basado en los siguientes posibles mecanismos de acción: 1)depleción de células T, 2)bloqueo del efecto coestimulador de esta molécula durante la presentación antigénica o 3)transmisión de un efecto inhibitorio a los linfocitos T CD4 (2). Se han realizado estudios controlados y no controlados con anticuerpos monoclonales (aM) en pacientes con AR en diferentes regímenes y dosificaciones, pero la mayor parte de estos no han mostrado diferencias en eficacia en comparación con placebO (3-7) Las diferencias de dosificación y de especificidad antigénica entre los diversos tipos de aM utilizados podría explicar algunas de las discrepancias observadas en los diferentes estudios. Aparentemente, la disminución en el número de células T no producen un estado de inmunosupresión significativa. Aunque un paciente falleció a consecuencia de una infección pulmonar por Pneumocystis carinii y Staphyloccocus aureus después de la utilización de esta terapia,  es necesario acotar, que el mismo se encontraba bajo un régimen concomitante de metotrexato y corticoesteroides (8).

 

ANTI-CD5 

El tratamiento con aM anti-CD5 fue propuesto como una alternativa en el tratamiento de la AR, buscando atacar a subpoblaciones linfocitarias de tipo T y B. Se utilizó un anticuerpo monoclonal de origen murino conjugado con la cadena A de la ricina (toxina de origen vegetal). Este inmunoconjugado al unirse al receptor CD5 se internaliza en la célula, inhibiendo a la función ribosómica y, por ende, la síntesis proteica (9). Los estudios abiertos realizados inicialmente mostraron resultados positivos, aunque la respuesta clínica disminuía con el tiempo y a la administración posterior se producían anticuerpos anti-ratón. Con posterioridad estudios multicéntricos doble ciego frente a placebo no demostraron beneficio. Es importante añadir, que se obtuvo una respuesta positiva del 50% en el grupo placebo (10).

 

ANTI-CD7 

El CD7 es una proteína de membrana presente en un 70% de las células T. Se han utilizado anticuerpos murinos y quiméricos contra CD7 en pacientes con AR,  sin que se haya logrado resultados significativos. A pesar de que logra una depleción importante, esta no se correlaciona con una mejoría clínica. Debido a su pobre respuesta y los efectos secundarios que produce, esta línea de investigación no ha avanzado (11).

 

INHIBICIÓN DE  LA ACTIVACIÓN Y PROLIFERACIÓN DE CÉLULAS T

Los avances en la comprensión de los mecanismos moleculares implicados en la activación de los linfocitos T, así como de la estructura de las moléculas que participan en este proceso, han permitido desarrollar líneas de investigación dirigidas a modificar la respuesta mediada por células T.

El linfocito T CD4 para su estimulación depende de dos mecanismos. El primero, es antígeno dependiente y se produce durante la unión del receptor de células T (RCT) con el antígeno y el Complejo Mayor de Histocompatibilidad,  formando así el complejo trimolecular (CTM).

El segundo mecanismo, es antígeno independiente y se produce de la unión de moléculas presentes en la célula presentadora de antígeno (CPA), (B7.1, B7.2, GP39) y en las superficies celulares del linfocito T (CD28, CD40, CTLA-4).

La activación antigénica específica de los linfocitos T está además  influida por varias moléculas de adhesión, presentes en la CPA (LFA-3, ICAM-1, ICAM-2, VCAM), y en el linfocito T (CD2, LFA-2, VLA-4).

El efecto agregado de la coestimulación es necesario para la producción de una respuesta inmune adecuada. De no producirse correctamente, esto llevará a un estado de anergía.

Cada una de las moléculas implicadas en el proceso puede ser utilizada como diana terapéutica,  dirigida a modificar la respuesta inmune.

Se están ensayando varias clases de  anticuerpos monoclonales dirigidos a diferentes tipos de moléculas que participan en la coestimulación linfocitaria en modelos experimentales (12). Al parecer, son eficaces en la etapa de inducción de la enfermedad, siendo más discutible su provecho en la enfermedad establecida, que es donde tendrían su aplicación en la especie humana.

 

                       

 

TERAPIAS ANTICITOCINAS

La tecnología del ADN recombinante (molécula de ADN en donde se ha insertado un ADN exógeno) ha hecho posible la clonación de citocinas y sus receptores, permitiendo así la identificación de la  expresión de estas, en los pacientes con AR y, en consecuencia, el desarrollo de anticuerpos monoclonales. Debido al gran  numero de citocinas expresadas en los pacientes ha sido necesario el estudio de la regulación de dichas moléculas con el objeto de desarrollar dianas especificas para el tratamiento.

 

Tratamiento con el antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra).

La IL-1 es una citocina importante en la patogenesis de la AR debido a que algunas de sus propiedades biológicas resultan del incremento de la expresión de genes proinflamatorios. Además induce la proliferación y síntesis de metaloproteasas por los sinoviocitos, acelera la angiogenesis, incrementa la expresión de moléculas de adhesión, como la ICAM-1, sobre el endotelio promoviendo la infiltración de células inmunocompetentes al espacio extravascular (13,14). La IL-1 ejerce un efecto artritogénico en modelos experimentales (15) y se ha sugerido, en base de estos modelos, que la IL-1 podría tener un papel incluso más importante que el TNF-a en la erosión del cartílago articular en pacientes con AR (16,17).

La familia de los genes de la IL-1 la conforman tres miembros: la IL-1a, IL1b y el antagonista del receptor de IL-1 (IL-ra). Las dos primeras son moléculas agonistas e influyen en varios tipos de células;  el  IL-ra no desencadena reacción alguna, su acción se limita a competir con la IL-1a y  la IL-1b bloqueando su función. Para que la acción biológica de la IL-1a y  la IL-1b se produzca, es suficiente que estas ocupen el 5% de los receptores correspondientes, pero para bloquearlas son necesarias cantidades de IL-ra de 100 a 500 veces en exceso (18). En la sinovial de los pacientes con AR se han detectado cantidades elevadas de IL-1 y IL-ra,  sin embargo, la proporción fue de 3,6 a 1,2 a favor de la IL-1 (19). Lógicamente, esta cantidad de IL-1ra es insuficiente para bloquear funcionalmente a la  IL-1, por eso es que se ha hipotetizado que el IL-ra se podría utilizar desde el punto de vista terapéutico. 

Se han realizado estudios doble ciegos contra placebo en paciente  con el objeto de determinar  el beneficio de la terapia con IL-1ra. Los resultados han demostrado que el IL-ra es superior al placebo en el control de la actividad clínica de la AR, pero en forma moderada, siendo mayor el efecto en lo que respecta a la progresión radiológica de la enfermedad. Las radiografías evaluadas mediante el método de Larsen en 472 pacientes demostraron un incremento de 6,4% en el grupo placebo, en comparación con 3,8% en los pacientes tratados con IL-1ra (mejoría del 41%; p = 0,03) (20).

Actualmente se encuentra en fase de aprobación por la FDA un antagonista del receptor de 

IL-1  (anakinra, Amgen Inc.). Se espera que esta se dé a finales de este año. De ser así, anakinra será el segundo tipo de terapia biológica aprobada, después de los bloqueadores de TNF en la terapia de AR.

 

Anti-TNF-a

El  factor de necrosis tumoral-a (TNF-a) es una citocina que juega un papel importante en la  patogenia  de la AR. Una producción elevada de TNF-a se ha encontrado en la sinovial de estos pacientes (21). In vitro, se ha demostrado que es capaz de inducir la producción de metaloproteasas, proliferación de sinoviocitos, angiogénesis y manifestaciones sistémicas, como astenia, fiebre, leucocitosis y síntesis de proteínas de fase aguda (22). Por su capacidad de inducir la producción de otras citocinas, como IL-6,  IL-17, GM-CSF, M-CSF, e incluso IL-1 y TNF-a (función autócrina), parecería que el TNF-a ejerce una acción “jerárquica” dentro de la llamada red de citocinas y una inhibición de su acción  daría, como resultado, un beneficio terapéutico  en los pacientes con AR. En modelos experimentales de artritis  se ha demostrado la importancia patogénica del TNF-a  y la eficacia terapéutica de su inhibición (23). 

La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos   (Food and Drug Administration, FDA) ha aprobado, hasta la fecha,  dos agentes biológicos para el tratamiento de la artritis reumatoide: etanercep e infliximab.  Etanercep es una proteína de fusión de la porción soluble del receptor p75 del TNF, y el infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico frente al TNF-a .   

En adición a la AR, el etanercep ha sido aprobado para el uso en pacientes con Artritis Crónica Juvenil poliarticular (24), y el infliximab en pacientes con enfermedad de Crohn (25).

 

Infliximab  

Inicialmente conocido como cA2, el infliximab es un anticuerpo monoclonal quimérico frente al TNF-a. La molécula posee un 75 % de origen humano y un 25% murino, con lo que disminuye su inmunogenicidad en comparación con los anticuerpos monoclonales enteramente murinos. Se une con gran afinidad y especificidad al TNF-a, tanto en su forma soluble, como en la que se encuentra unida a  la membrana celular (26).

Se han efectuado varios ensayos clínicos destinados a evaluar la eficacia de infliximab en pacientes con AR. En el estudio de fase III con 428 pacientes denominado ATTRACT, el infliximab, utilizado concomitantemente con metotrexato, produjo una mejoría clínica significativa en pacientes con enfermedad activa resistente a los tratamientos convencionales y fue superior al tratamiento con metotexato solamente. A las 30 semanas el 50% de los pacientes que recibieron infliximab a la dosis de 3mg/kg y el 52% de los pacientes que recibieron 10mg/kg alcanzaron una respuesta de ACR 20, respuesta, que fue significativamente mayor al compararla con los respondedores con metotrexato solo (20% de los pacientes) (27,28).

 

TABLA 1.- Estrategias terapéuticas en A.R.
Inhibición de la función celular
   Anti CD4 (depleciacionantes y no deplecionantes)
   Anti CD5 (CD5-plus, con ricina)
   Anti CD7
   Anti-il2R (DAB486-2, con toxina diftérica)
    
    
Inhibición de la activación y proliferación de células T
   Complejo CD28/B7
   Complejo CD40L/CD40
   Complejo CD2/CD58
   
   
Terapias anticitocinas
   Anti TNF-oc
   Anti IL-1 (rHUIL -1RA, rHUIL-1R tipo I)
   Anti IL-6
    
   
Citocinas recombinantes (antiinflamatorias)
   IFN-8
   rHUIL-4, rHUIL-10
   IL-13
      
   
Interacción de la presentación antigénica
(Complejo HLA/TCR)
   Bloqueo de la molécula HLA
   Antagonismo del  TCR (anticuerpos anti-TCR, vacunanciones con
   pépticos del TCR)
   Vacunación con células T atenuadas
   
    
Toleranción antigénica
   
   
Modulación del tráfico celular
   Anticuerpos anti-moléculas de adhesión
      

La reacción adversa mas frecuente en los diferentes estudios fue la infección de vías respiratorias altas (20-33% frente al 16% en el grupo placebo) y la cefalea ( 20 –25% frente al 10% en el grupo placebo). Las reacciones infuncionales fueron leves y transitorias consistiendo en cefalea, náuseas, hipotensión o erupción cutánea. El numero de eventos adversos serios fue similar en ambos grupos, así como la frecuencia de infecciones serias (que requirieran hospitalización o comprometieran la vida del paciente) fue también similar. Un paciente presentó manifestaciones clínicas compatibles con lupus inducido por fármacos.

Estos estudios demuestran que el infliximab es un agente biológico efectivo en el control de los síntomas de la AR y, además, su posible efecto protector en la evolución radiológica de la enfermedad abre nuevas perspectivas en el manejo de estos pacientes.

 

Etanercep

Existen dos receptores para el TNF-a con pesos moleculares de 55kD (p55) y de 75kD (p75). Los receptores poseen tres porciones: extracelular, transmembrana y citoplasmatica. La porción extracelular de los receptores, liberada en forma soluble (sTNF-R), actúa como antagonista funcional del TNF (29). El etanercep es una proteína de fusión que contiene dos cadenas idénticas monoméricas recombinates humanas de la porción soluble del receptor p75 del TNF, unidas con dominios del fragmento Fc de la IgG1 humana. Cada molécula de etanercep puede unirse a dos de TNF-a (30). El etanercep, al unirse al TNF-a, lo inactiva biológicamente, lo cual conlleva a un beneficio terapéutico en los pacientes con AR. En dos estudios contra placebo con 168 y 234 pacientes con AR la administración subcutánea dos veces por semana demostró un efecto clínico positivo. El numero de articulaciones inflamadas disminuyo en un 50%, luego de seis meses de tratamiento (31,32). En general, el etanercep ha sido bien tolerado, siendo las reacciones en el sitio de inyección las mas frecuentes. Sin embargo, hace poco, los médicos de Estados Unidos y Europa fueron informados sobre casos de pancitopenia, anemia aplástica fatal y síndromes demielinizantes en un numero pequeño de pacientes tratados con etanercep (33).

 

Terapia con citocinas antiinflamatorias

IL-10

La IL-10 es una citocina antiinflamatoria, que inhibe la producción de monocitos y macrófagos. In vitro disminuye la producción de citocinas como la IL-1, IL-6,IL-8 y TNF-a. Esto otorgaría a la IL-10 propiedades inmunoreguladoras que podrían ser utilizadas en el tratamiento de la AR.  En un estudio multicéntrico, aleatorizado y controlado a doble ciego,  IL-10 recombinante fue administrada diariamente por vía subcutánea a pacientes con AR activa. Se demostró que el tratamiento es seguro y bien tolerado, aunque sin beneficios aparentes frente al placebo (34).

 

Tolerización antigénica

La tolerización oral ha sido propuesto como método de crear tolerancia periférica frente a ciertos antígenos. Esta puede ser inducida por mecanismos de supresión activa o por producción de una anergía clonal, dependiendo de la dosis y la frecuencia de la administración del antígeno. El método induce a células reguladoras  que se activan de forma antígeno dependiente, pero que ejercen su acción independientemente  (supresión bystander). Para que se produzca la acción reguladora, no es necesario administrar el antígeno supuestamente patogénico, sino cualquier otro capaz de inducir la supresión activa en el foco inflamatorio, inhibiendo la actividad de las células efectoras patogénicas. Los resultados de los estudios realizados en pacientes con AR, utilizando colágeno tipo II de pollo y colágeno de tipo bovino han dado resultados contradictorios (35,36).

Anti-moléculas de adhesión

La acción de las moléculas de adhesión sobre el endotelio  permite la migración de leucocitos activados hacia el torrente sanguíneo al sitio de inflamación. Se ha realizado un estudio clínico abierto en 32 pacientes con AR utilizando un anticuerpo monoclonal  murino anti-ICAM-1, cuya expresión se encuentra elevada en tejido y liquido sinovial de estos pacientes. Si bien, se observo una mejoría del 50%, los efectos secundarios impidieron continuar con el tratamiento (37). Hacen falta más estudios para determinar el verdadero valor terapéutico de este tipo de tratamiento.

 

Conclusión 

La artritis reumatoide es reconocida como una enfermedad severa que afecta considerablemente la calidad de vida de los pacientes  y acelera la mortalidad de los mismos (38). Los datos acumulados en la década de los ochenta, demostraron que la supervivencia a cinco años de los pacientes con AR, es similar a los que padecen de enfermedad de Hodgkin fase IV, o de una enfermedad coronaria de tres vasos (39). Es por esto, además de que la terapia actual es empírica e insatisfactoria, que la utilización de las terapias biológicas que se encuentran aprobadas actualmente, y las que vendrán los próximos años nos permiten mirar con mayor optimismo el futuro del tratamiento de la artritis reumatoide y otras patologías autoinmunes.

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