LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO Y EMBARAZO

Lupus y Embarazo, es por definición, un evento de alto riesgo, tanto por la elevada frecuencia de reslutados fetales adversos, como por el riesgo potencial para la madre. La enfermedad renal activa y la hipertensión materna son importantes predictores de pérdidas fetales y nacimientos prematuros, respectivamente. Continúa el debate, si el embarazo incrementa la actividad del Lupus Eritematoso Sistémico. La mayoría de las perdidas fetales ocurren en asociación con los anticuerpos antifosfolípidos, los cuales también están asociados con pérdidas en mujeres sanas. La prematuridad, retardo en el crecimeinto intrauterino y preclampsia son características comunes en el Lupus y embarazo. Los anticuerpos Anti Ro/SSA de 52KD están asociados a bloqueo cardíaco congénito. Por lo tanto, es necesario un monitoreo minucioso y medidas terapéuticas oportunas para obtener mejores reslultados.

Palabras claves: Lupus Eritematoso Sistémico (LES), Embarazo, Anticuerpos Antifosfolípido (aPL).

Los estudios de los efectos del embarazo sobre la actividad lúpica han proporcionado resultados heterogéneos. Lockshin y Tincani, (1-2) no encuentran un empeoramiento de la actividad de la enfermedad, mientras que Petri sí refiere una frecuencia incrementada de las exacerbaciones durante el embarazo, cuando se compara con pacientes no embarazadas y después del parto (3) (Tabla 1).

TABLA1. DISTRIBUCIÓN DE LAS EXACERBACIONES DEL LES DURANTE EL EMBARAZO

ESTUDIO	AÑO	TIPO DE ESTUDIO	PRIMER TRI. %	SEGUNDO TRI. %	TERCER TRI. %	PUERPERIO %	TOTAL No.
ZULMAN	1980	RETROSPECTIVO	13	13	52	22	23
MINTZ	1986	PROSPECTIVO	54	13	13	20	53
WONG	1991	PROSPECTIVO	23	38.5	38.5	0	13
PETRI	1991	PROSPECTIVO	18	47	15	21	34
UROWITZ	1993	PROSPECTIVO	47	31	13	9	32
RUIZ-IRASTORZA	1996	PROSPECTIVO	3	48	14	35	63

Estas variaciones en los resultados pueden ser debido a las diferencias en la selección de pacientes y a las controversias en cuanto a la definición del término "exacerbación".

Un grupo australiano revisó 54 embarazos, comparando los resultados antes y después del diagnóstico de LES (4). Las mujeres con enfermedad establecida tuvieron un mayor rango de abortos espontáneos (30% vs. 20%, no significativo), un rango más bajo de nacidos vivos (63% vs 70%, no significativo), baja edad gestacional al nacer (35,8% vs 39.2% no significativo) comparado a mujeres con enfermedad al inicio posterior. De 6 pacientes con exacerbación leve de la enfermedad hubo un 100% de nacidos vivos, mientras que de 11 embarazadas con enfermedad renal complicada, resultaron en 4 muertes fetales in útero.

Además, algunas de las manifestaciones típicas de Lupus activo, son dfíciles de valorar durante el embarazo. Por ej., el cloasma, cansancio, proteinuria moderada, trombocitopenia o eritrosedimentación aumentada son hallazgos comunes en la embarazada normal. Por lo tanto, la pre-eclampsia puede ser imposible diferenciarla de una exacerbación renal; más aún niveles elevados del compleento durante el embarazo pueden hacer más dificil la evaluación serológica de actividad. Los anticuerpos antifosfolípido son responsables de algunas manifestaciones (trombocitopenia, accidente cerebro vascular, corea o migraña) que no son propiamente signos de actividad del lupus (5,6,7,8). No obstante, las exacerbaciones durante el embarazo y puerperio fueron observadas en 57% de los casos con un rango de exacerbación por paciente / mes de 0.073.

Clásicamente el LES tiende a exacerbarse durante el segundo y tercer trimestre de embarazao y dentro de las primeras semanas después del parto (7), aunque estudios iniciales demostraron una incrementada incidencia en el primer trimestre (Tabla 2). De tal manera, que no es posible predecir cuando o sí esa paciente va a exacerbarse. De acuerdo a esto, un seguimiento estricto de cada paciente embarazada con LES, debe realizarse durante todo el embarazo y puerperio.

TABLA 2. ESTUDIOS COMPARATIVOS DE EXACERBACIÓN DEL LES DURANTE EL EMBARAZO

ESTUDIO	LES ACTIVO EN LA CONCEPCION	EXACERBACIONES EN EL EMBARAZO	EXACERBACIONES DE CONTROL	EXCERBACION EN EL EMBARAZO PCTE./MES	EXACERBACION CONTOL. PCTE./MES	SIGNIFICANCIA (SI/NO)
LOCKSHIN	SIN DATOS	SIN DATOS	SIN DATOS	SIN DATOS	SIN DATOS	NO
MINTZ	0	59	SIN DATOS	0.06	0.04	NO
UROWITZ	72	70	80	SIN DATOS	SIN DATOS	NO
WONG	45	58	SIN DATOS	0.08	0.04	SI
PETRI	SIN DATOS	60	SIN DATOS	0.136	0.054	SI
RUIZ - IRASTORZA	6	65	42	0.084	0.039	SI

Las exacerbaciones durante el embarazo afectan principalmente los sistemas cutáneos y/o articular. Los datos obtenidos de estudios prospectivos demuestran que solamente una minoría de pacientes sufre de complicaciones severas (por ejemplo: nefritis, psicosis, o severa trombocitopenia) durante el embarazo. Petri y col., reportaron un compromiso renal del 43% entre las exacerbaciones del LES durante el embarazo versus 22% de las exacerbaciones en pacientes control (3). Sin embargo, solamente 11% de todas las exacerbaciones durante el embarazo fueron consideradas severas de acuerdo a los rangos de actividad. A pesar de estas series, se puede decir que las exacerbaciones no son más severas que en las mujeres no embarazadas.

Una gran interrogante es si el embarazo puede empeorar la función renal en pacientes con previo diagnóstico de nefritis lúpica. Tres estudios restrospectivos evaluaron el curso durante el embarazo de 41/64 embarazos), 25(53 embarazos), y 16(26 embarazos), mujeres con diagnóstico histológico de nefritis lúpica (9,10,11). Packham y co., incluyeron pacientes cuyos embarazos ocurrieron dentro de los 6 meses previos al diagnóstico de nefritis. De estos el 50% correspondían a la clase II de la Organización Mundial de la Salud, y 42% a la clase III y IV. La enfermedad renal fue moderada en dos grupos, con solamente un paciente con daño renal en el momento de la concepción. Los resultados son bastante uniformes: La hipertensión se desarrolló frecuentemente durante el embarazo en 56% , 44% y 37% respectivamente. Ciertamente, la pre-clampsia fue la causa que complicó el embarazo en 30% de las mujeres. A pesar de todo, la influencia sobre la función renal no fue significativamente mayor en comparación con controles (12).

La actividad renal es uno de los principales riesgos durante el embarazo. La ausencia de una historia previa de compromiso renal no excluye la posibilidad de desarrollar enfermedad renal durante el embarazo o el puerperio.

En la era pre corticoidea, se reportaron resultados maternos y obstétricos catastróficos. La nefritis lupica tiene un mejor pronóstico si ha estado inactiva por lo menos entre 3 y 6 meses antes de la concepción. En el estudio de Packman y col., la serie de pacientes embarazadas con previo compromiso renal, demostró buenos resultados sin muerte materna ni progresión a deterioro renal terminal, aunque si observó una hipertensión y protenuria irreversible en 7% y 2% respectivamente. La preeclampsia y la hipertensión inducida por el embarazo tienen una alta incidencia en pacientes con previa nefritis lúpica (64%).

La necesidad de diferenciar la falla renal lúpica de la pre-clampsia ocurre en un 25% de los casos de mujeres lúpicas embarazadas, y no existe un método significativo para distinguir estas dos entidades. Los métodos actuales clínicos y de laboratorio discriminan pobremente entre exacerbación y preeclampsia (13). Buyon y colaboradores, encontraron que los niveles de C3 y C4, y más aún, los productos del complemento, son de potencial valor para distinguir estas dos condiciones (14).

La enfermedad renal activa es un predictor estadísticamente significativo de pérdidas fetales. En mujeres con enfermedad renal, 92% tuvieron embarazos exitosos si ellas eran normotensas. En un estudio realizado en el centro Hopkins de Lupus y embarazo, determinaron como predictor de partos pretérmino una presión diastólica alta en el segundo trimestre.

Por lo tanto un adecuado control de la presión arterial debe ser el principal objetivo en pacientes lúpicas con nefritis que quedan embarazadas.

Las complicaciones obstétricas mas frecuentes en la embarazada lúpica son: muerte fetal 41%, retardo en el crecimiento intrauterino 32%, ruptura prematura de membranas 11% (15). Johnson y col. demostraron que ésta última condición, fue la mayor causa de nacimientos prematuros en mujers con LES. Muchos factores han sido asociados con estos pobres resultados obstétricos, entre ellos la falla renal, historia de muerte fetal previas, y la presencia de anticuerpos antifosfolípido (16). Las pacientes con síndrome antifosfolípido secundario presentan un alto riesgo para la pérdida de los embarazos.

Las manifestaciones clínicas del lupus neonatal son: Cadíacas, dermatológicas, hepáticas, que son leves y transitorias, y el bloqueo cardíaco congénito, que es la lesión mas significativa, espermanente y con mortalidad y morbilidad significativas (17). Menos comúnmente se encuentra anemia hemolitica y trombocitopenia.

En base a estudios prospectivos la prevalencia total de Lupus Neonatal fue del 1.2%. Pero en la serie de Fernanda Lima fue del 8%. Probablemente, esta alta frecuencia puede ser explicada por el mayor conocimiento de esta complicación, y así, el rash de lupus neonatal, el cual es transitorio y algunas veces un signo menor, puede ser reconocido más fácilmente.

Los estudios para definir el perfil del anticuerpo anti Ro/SSA asociado a bloqueo cardíaco congénito, han demostrado una prevalencia de anticuerpos anti Ro/SSA de 52 KD, para lo cual se valoraron los sueros de madres con niños con Lupus Neonatal. Recientemente se ha demostrado que el anticuerpo anti Ro/SSA 52 KD, de madres lúpicas de niños sanos son capaces de provocar trastornos en la conducción cardíaca en un modelo de conejo in vitro.

Los anticuerpos anti La/SSB no tienen la habilidad para causar bloqueo atrio ventricular (18). Las mujeres lúpicas anti Ro/SSA positivo, tienen un rango significativamente mayor de aborto terapéuticos (18%), en relación a la mujer lúpica anti Ro/SSA negativo (5,6%) y controles sanos (4,6%). Las principales razones para los abortos terapéuticos en las pacientes lúpicas Ro positivo, fueron la enfermedad renal, la actividad de la enfermedad y la presencia de anticuerpo anti Ro/SSA por sí mismos. Se ha observado que las mujeres lúpicas Ro positivo tienen un rango más alto de pérdidas recurrentes de embarazos (23,7%), no incluidos los abortos terapéuticos, posiblemente generado por el bloqueo cardíaco congénito, comprarado con mujeres Ro negativo y controles sanos (6,4%).

El grupo finnish, estudió 46 mujeres con por lo menos un niño con bloqueo cardíaco congénito, y las compararon con madres de niños normales: 85 LES; 32 con síndrome de Sjögren primario y 89 madres sin enfermedad autoinmune (19).

Las madres de niños con bloqueo cardíaco tenían un ranto levemente más alto de pérdidas fetales comparadas con madre control (26% vs 16%). 65% de los niños con bloqueo cardíaco eran mujeres, el riesgo de frecuencia de bloqueo cardíaco en niños subsecuentes es del 12%.

Aproximadamente 1/3 de los niños con bloqueo cardíaco mueren y 2/3 de los sobrevivientes requierin marcapasos, a menudo dentro de los 3 meses de nacido (20).

Press y col. revisaron los resultados a largo plazo en las madres de 64 niños con bloqueo cardíaco congénito. Treinta y seis de 42 madres permanecieron bien después de un promedio de 10 años. Una madre desarrrolló LES, otra hipertiroidismo, otra espondilitis anquilosante y 3 desarrollaron un síndrome autoinmune indiferenciado (21).

El síndrome antifosfolípido está caracterizado por trombosis recurrente arterial y/o venos, pérdidas fetales y trombocitopenia; ante la presencia de anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico, u otro anticuerpo contra fosfolípido cargado negativamente. Puede ocurrir ya sea como un síndrome primaro o secundario en asociación con LES u otra enfermedad autoinmune.

La ß2 glicoproteina -1 (ß2GP-I) es una proteína plasmática, también conocida como apoliproteína H; ha sido descrita como cofactor y blanco antigénico en el síndrome antifosfolipido. Dentro de estops anticuerpos, los anti ß2GP-I tienden a ser más especificos, pero menos sensibles que los anticuerpos anticardiolipina detectados por Elisa o que el anticuerpo lúpico.

Day y col. sugieren valorar anti ß2GP-I en aquellos apcientes clínicamente sospechosas de tener síndrome antifosfolípido pero con anticuerpos anticardiolipina por Elisa o anticoagulantes lúpico negativos; pero de ninguna manera reemplaza a estos test de valoración (22).

El síndrome antifosfolípido está asociado a pérdidas fetales recurrentes, que pueden presentarse en cualquier momento del embarazo, siendo más comunes en el segundo trimestre. Existe una alta incidencia de complicaciones obstétricas y fetales incluyendo retardo en el crecimiento intrauterino, prematuridad y pre-eclampsia (23). Muchos de estos problemas pueden reslutar de un mal funcionamiento útero-placentario, un mecanismo pobremente entendido. El uso de Eco Doppler nos ayuda a valorar la circulación placentaria y para predecir complicaciones de un embarazo de alto riesgo. Un Doppler anormal es altamente predictivo de daño fetal en madres con síndrome antifosfolípido; la dificultad se origina en establecer el momento oportuno para una intervenci´ón clínica (24).

Niveles elevados de alfa fetoproteína han sido asociados con muerte fetal en pacientes con anticuerpo antifosfolipido y fueron predictores de parto pretérmino en madres con LES (25).

La elevación de anticuerpos en la primera visita prenatal está asociada con aumento de pérdidas fetales en la embarazada normal. Estos anticuerpos fluctúan significativamente durante el embarazo y su medición merece especial atención. Ocasionalmente son solo positivos durante el embarazo, necesitando ser analizados repetidas veces durante el primer trimestre en especial en aquellas mujeres con historia de pérdidas previas (26). Además, teóricamente pueden ser afectados por el síndrome nefrótico, siendo frecuente su presencia en mujeres con nefropatía lúpicas durante el embarazo.

Muchas pruebas para anticoagulante lúpico (incluyendo PIT y KPTT) son afectadas por la elevación del factor 8 durante el embarazo. El tiempo de veneneo de víbora Rusell paa anticoagulante lúpico no se ve afectado, siendo una prueba válida a lo largo del embarazo.

Los estudios histológicos de la placenta en pacientes con síndrome antifosfolípido han demostrado cambios isquémicos-hipóxicos, infartos masivos y trombosis de los vasos deciduales y placentarios, y muerte fetal. La vasculopatía de la arteria espiral resulta en una insuficiencia útero-placentaria con hipoxia y muerte fetal (27,28).

La fertilidad es normal en la mujer lúpica, pero pueden aparecer desórdenes menstruales asociados ala actividad de la enfermedad, a la enfermedad renal terminal y por las drogas usadas, ocupando un primer lugar la Ciclofosfamida, que puede producir falla ovárica hasta en el 54% de los casos después de los pulsos. El uso de Azatioprina, Ciclosporina y Methotrexate no están asociados a falla ovárica (29). Los anti inflamatorios no esteroideos, han sido asociados con infertilidad, aunque es dudosa su frecuencia.

Numerosos reportes han sugerido que los anticonceptivos orales que contienen estrógenos pueden iniciar una exacerbación en el LES, por lo cual son menos recetados en relación con la población general; además el riesgo de trombosis venosa profunda aumenta y más aún ante la presencia de anticuerpos antifosfolípido (30).

Una correcta valoración de las mujeres embarazadas con Lupus demanda una frecuencia aumentada de visitas médicas, siendo ideal un control de un equipo interdisciplinario formado por el reumatoólogo, el gineco-obstetra, y cuando sea necesario el hematólogo. Las visitas serán mensualmente hasta la semana 26, cada quince días desde la semana 26 hasta la 32, y semanalmente hasta el momento del parto. En cada visita se valorará los signos vitales (especialmente la presión arterial) y la actividad lúpica con cualquiera de los cuestionarios válidos y confiables de actividad (LAI, SLEDAI, o la nueva clasificación del Colegio Americano de Reumatología ) (31).

Se solicitará una fórmula hemática completa, incluyendo eritrosedimentación, perfil bioquímico en suero y orina, proteínas en orina de 24 horas, complemento total, C3-C4, Anticuerpos Antinuclear por inmunofluorescencia indirecta (Células Hep-2), anticuerpos antiADN de doble cadena (Crithidia Luciliae), anticuerpos anti ENA (Elisa), Anticoagulante Lúpico establecido por una prolongación del tiempo parcial de tromboplastina activada y por el tiempo de veneno de víbora Russell y anticardiolipinas IgG e IgM (Elisa) (15).

El ultrasonido fetal es útil para poder determinar la fecha probable del parto; a partir del segundo y tercer trimestre, su utilidad se basa en poder monitorear el crecimiento fetal, y en el último trimestre para valorar el grado de madurez placentaria (32). El Eco-Doppler nos sirve para estudiar la perfusión placentaria, se lo debe realizar a partir de la semana 16. El ecocardiograma, de suma importancia en madres con anti-Ro positivoante el riesgo de bloqueo card´íaco congénito, debe realizarse comenzando desde la semana 24 en adelante.

Por todo lo analizado, las exacerbaciones en la mujer lúpica embarazada deben ser tratadas, cuidando tanto al feto como a la madre. Las drogas usadas para el control de la actividad son potencialmente peligrosas, su uso debe estar completamente justificado, para lo cual es necesario una minuciosa valoración de la paciente.

No se recomienda el uso profiláctico de corticoides, sin embargo, es utilizado en altas dosis para controlar exacerbaciones moderadas a severas. No se han observado efectos adversos en niños de madres que recibieron prednisolona durante el embarazo. Los mayores riesgos de los corticoides durante el embarazo son: la ruptura prematura de membrana, retardo en el crecimiento intrauterino, y precipitación de varias complicaciones maternas inducidas por el embarazo (incluyendo hipertensión, diabetes mellitus gestacional, osteoporosis y necrosis evascular) (33).

El equipo del St. Thomas Lupus Pregnancy Clinic estudió 36 embarazadas quienes tomaban hydroxicloroquina durante la gestación, y no observaron ninguna malformación congenita en los productos, incluyendo ningún problema ocular, lo que coincidió con otros estudios. Por lo tanto, es más ventajoso continuar con la terapia que descontinuarla y correr el riesgo de perder el control de la enfermedad. La cloroquina no se recomienda por traer mayores eventos adversos (34).

No hay evidencias que sugieran que los antiinflamatorios no esteroideos de uso actual, sean teratogénicos, pero se recomienda que sean retirados en los últimos estadíos del embarazo, por el posible efecto sobre la labor de parto, ya que son usados terapéuticamente para tratar los partos prematuros, y también porque pueden causar cierre prematuro del conducto arterioso.

Las dosis standard de azatioprina (menor o igual a 2.5 mg/Kd/día) no parece incrementar el riesgo de anormalidades congénitas y la droga puede ser especialmente útil si la enfermedad renal es activa durante el embarazo. Entre sus eventos adversos están los nacimientos pretérmino o productos pequeños para la edad gestacional. No se sabe si afecta la fertilidad en el producto, se tendría que esperar que lleguen a la edad reproductiva. Otras drogas com ola Ciclofosfamida, y Methotrexate son posiblemente teratogénicos y no se recomienda su uso durante el embarazo (35).

En el caso del síndrome antifosfolípido, no se recomienda el uso de esteroides para estos pacientes. Se ha observado que mejoran los resultados entre un 19% al 70%, usando bajas dosis de aspirina en todos los pacientes y heparina subcutánea de bajo peso molecular en aquellos con historia previa de trombosis. La heparina no atraviesa la placenta y no causa efectos adversos sobre el feto (Tabla 3).

TABLA 3. GRUPOS DE TRATAMIENTOS Y RESULTADOS DE LOS EMBARAZOS

TRATAMIENTO	EMBARAZOS	RESULTADOS EXITOSOS	ABORTOS ESPONTÁNEOS	MUERTE FETAL	TERMINACION	PESO PROMEDIO DEL PRODUCTO
ASPIRINA	28	20 (71%)	3 (11%)	4 (14%)	1 (4%)	2857 +/- 734
ASPIRINA / HEPARINA	7	6 (86%)	0 (0%)	1 (14%)	0 (0%)	2352 +/- 1051
ASPIRINA / PRENDÍ	9	7 (78%)	2 (22%)	0 (0%)	0 (0%)	2247 +/- 1024
ASP / PRED / HEP	16	9 (56%)	3 (19%)	4 (25%)	0 (0%)	1846 +/- 982
TOTAL	60	42	8	9	1

Varias series de casos han reportado embarazos exitosos en mujeres tratadas con inmunoglobulina intravenosa, y que presentaban pérdidas a pesar de administrarse prednisona o heparina. Sin embargo por ser un tratamiento muy caro, no se lo recomienda como terapia de primera línea.

Aunque muchos meta análisis han demostrado que las bajas dosis de aspirina pueden reducir el rango de pre-eclampsia hasta en un 25%, otros estudios no están de acuerdo con estos efectos benéficos. Sin embargo, los tratamientos de heparina más bajas dosis de aspirina mejoraron los resultados fetales y previnieron pre-eclampsia en mujeres con enfermedad renal o con síndrome de antifosfolípido (36).

La actividad lúpica durante el embarazo ha sido objeto de muchas investigaciones y debates. Todos los datos concuerdan con un aumento de la actividad, que peude ocurrir en cualquier trimestre del embarazo, así como durante el puerperio; sin embargo, la mayoría de las exacerbaciones son leves, afectando la piel o las articulaciones, y si no se compromete el riñón, no se presentará un pronóstico adverso. Los anticuerpos anticardiolipina están asociados con pérdidas fetales mientras los anti ß2GP-I tienen un rol importante en el diagnóstico, sobre todo cuando las anticardiolipinas y el anticoagulante lúpico son negativos. No hay datos que apoyen la tesis que los corticoides prevengan las exacerbaciones, de ahi que no se los debe dar en forma rutinaria. Las exacerbaciones deben ser tratadas, dependiendo de la severidad, con antiinflamatorios no esteroideos, pérdidas fetales pueden reducirse con un monitoreo obstétrico oportuno.