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GRANULOMATOSIS DE WEGENER: CASOS CLINICOS

Mario Moreno Alvarez, Luis Zurita Gavilanes, José Gonzalez Paredes

INREUMI, Guayaquil, Ecuador.

 

Resumen

Se presentan 2 casos de Granulomatosis de Wegener, uno con conjuntivitis severa más nefritis y otro con compromiso del sistema nervioso central, renal y respiratorio. Se destaca la importancia y utilidad de la prueba de ANCA para el diagnóstico de esta enfermedad así como las diferentes alternativas terapéuticas disponibles en la actualidad.

 

Palabras Claves:  Granulomatosis de Wegener – Vasculitis Sistémicas.

 

Summary

Two cases of Wegener Granulomatosis are presented, one with severe conjuntivitis and nephritis, the other with central nervous system, renal and respiratory manifestations. The importance and usefulness of the ANCA test are discussed as well as the different therapeutic modalities used in the recent years.

 

Key words: Wegener Granulomatosis – Systemic Vasculitis.

 

Correspondencia:

Dr. Mario Moreno Alvarez

Coronel 2207 y Cañar. Of 11.  Telef: 534591 – 445568 ,  Fax: 289831

E-mail: sereum@espoltel.net. 

Caso 1.- Paciente masculino de 36 años  que el 17 de enero del 2001 consulta por conjuntivitis bilateral severa. Refería  que  6 meses atrás presentó  un cuadro de faringitis aguda acompañado de laringitis y disfonía por lo que necesitó valoración por otorrinolaringólogo;  el cuadro fue rebelde al tratamiento y al parecer cedió al cabo de un par de meses con antiinflamatorios y antibioticoterapia. En noviembre del 2000 presentó tumefacción y dolor  del dorso del pie derecho con impotencia funcional, cuadro que  presentó una evolución migratoria, afectando luego hombro derecho, codos y manos. Simultáneamente con el cuadro articular presenta enrojecimiento ocular, lagrimeo y fotofobia, bilateral, molestias que persistían hasta el momento de la consulta y  de tal severidad que le impedía abrir los párpados. Hasta esa fecha el paciente había consultado varios oftalmólogos sin alivio de su cuadro ocular a pesar de tratamiento local. El paciente también refirió un dolor  testicular vago, fiebre intermitente, pérdida de peso y astenia. 

Había antecedentes de faringitis recurrente, hepatitis y sarampión a más de un cuadro de bronquitis varios años atrás. No había antecedentes de lumbalgia recurrente, psoriasis u otras enfermedades dermatológicas, diarrea crónica, fotosensibilidad,  Raynaud, nódulos o litiasis. Una tía paterna residente en el exterior tenía al parecer una enfermedad articular también con trastornos oculares. 

Al exámen físico se encontró una leve sinovitis en dorso de pie derecho y manos. Lo más llamativo era un enrojecimiento ocular severo con quemosis conjuntival y gran fotofobia, pero sin mayor alteración de la agudeza visual. Orofaringe normal. Csps claros y RsCs normales.  Tenía PA=130/90 mmHg, peso = 130 libras y en el laboratorio destacaba Hb 14 g/l, Hct 44%, GB 15800/mm3, ERS (Westergreen) 32 mm/h, Factor Reumatoideo (Nefelometría) < 40 U/l, PCR (Nefelometría) <0,5 mg/dl y sedimento urinario con hematíes > 80 x campo, piocitos 5-6 x campo, cilindros hemáticos, granulosos y leucocitarios. 

Con ID de vasculitis sistémica se inició tratamiento con prednisona 50 mg/día y se solicitó completar los exámenes diagnósticos a la brevedad. Una  Rx St de tórax fue normal, al igual que las Rx de senos paranasales; ecografía renal normal; un nuevo exámen oftalmológico confirmó el cuadro de conjuntivitis. Los nuevos exámenes de laboratorio revelaron: ANCA citoplasmático positivo 1:160 (Figura 1), Anticuerpos antinucleares (Hep-2) negativo, Anti DNA (Crithidia) negativo, C3 y C4 normales, VDRL negativo, ASTO < 200 UT. Plaquetas 260.000 mm3, Urea 27,8 mg/dl, creatinina 1,18 mg/dl, Acido úrico 4,8 mg/dl, Proteinas totales 7,58 g/l, albúmina 4,27 g/l, globulinas 3,31 g/l, pruebas hepáticas nornales; cultivo de orina negativo. Un nuevo exámen general de orina confirmó los hallazgos anteriores. 

Este paciente con artritis, conjuntivitis y nefritis a más de una prueba de ANCAc positiva fue diagnosticado como Granulomatosis de Wegener. Tuvo buena respuesta a los corticoides, particularmente de su cuadro ocular, el que mejoró en pocas semanas y se agregó metotrexato 12,5 mg/semana a su esquema terapéutico. Tres meses luego del inicio del tratamiento se encontraba asintomático, con un sedimento urinario normal y una prueba de ANCAc positiva pero en título de 1:40. Al momento, 5 meses luego del tratamiento, continua asintomático y con prueba de ANCA negativa. 

Caso 2.- Paciente femenina de 29 años de edad, sexo femenino, raza negra, que ingresa al HLV por presentar hemiparesia faciobraquiocrural izquierda de 2 semanas de evolución. Su PA al ingreso era de 120/70 mmHg y no tenía antecedentes de hipertensión arterial. Una TAC cerebral demostró una lesión nodular en región parietal, nivel subcortical, que no captó contraste y fue sospechosa de metástasis, granuloma o vasculitis. Destacaba en su HC la presencia de febrícula-fiebre no cuantificada, sudoración nocturna y malestar general en las últimas 4 semanas. Había una pérdida de peso importante aunque no cuantificada. Refería artralgias de predominio nocturno en manos y rodillas sin encontrarse sinovitis en la exploración. La paciente tenía historia de sinusitis crónica por la que había recibido tratamiento con antibióticos y antiinflamatorios. Al ingreso llamaba la atención un sedimento de orina con hematuria de 10 x campo y cilindros hemáticos , todo esto sugerente de nefritis, lo que aumentó la sospecha de enfermedad inflamatoria sistémica. 

En la analítica destacaba Hb 11 g/l, glóbulos blancos 17.800/mm3 con 70% de polimorfonucleares; glucemia, urea, creatinina y enzimas hepáticas en niveles normales; albúmina 3,2 g/l, globulinas 4,8 g/l. Una Rx St de tórax mostró un infiltrado en campos pulmonares medios recibiendo antibióticos por la sospecha de neumonía. Las pruebas para tuberculosis fueron todas negativas. Anticuerpos antinucleares (Hep-2) y anti-DNA (Crithidia Luciliae) fueron negativos mientras que C3 y C4 se encontaron elevados. Se realiza interconsulta a Reumatología recomendándose practicar una prueba de ANCA, los que fueron positivos, patrón citoplasmático, a títulos de 1:320. Una Rx de senos paranasales mostró velamiento de los mismos por lo que se realizó biopsia de mucosa encontrándose granulomas no caseificados. 

La paciente recibió prednisona 60 mg/día y 100 mg/día de ciclofosfamida con excelente respuesta clínica de su hemiparesia, sedimento urinario y manifestaciones sistémicas. Un Rx de tórax de control a los tres meses de tratamiento fue normal al igual que una TAC cerebral de control; los ANCA fueron negativos.

 

Discusión 

Descripta por primera vez en 1930, la GW es una vasculitis sistémica de origen desconocido que afecta los vasos sanguineos de pequeño y mediano calibre (1). Las lesiones inflamatorias típicas incluyen necrosis, formación de granulomas y vasculitis (2) . La GW “clásica” es una forma de vasculitis sistémica que afecta predominantemente los tractos respiratorios superior (TRS) e inferior (TRI) y afecta también en la mayoría de casos el riñón – glomerulonefritis (GMN). Una forma limitada de la enfermedad, sin compromiso renal, y con hallazgos confinados al TRS o los pulmones ocurre en aproximadamente ¼ de pacientes (3). Sin embargo, aún sin el componente renal, la afectación de órganos como el pulmón, corazón, tubo digestivo o sistema nervioso central (SNC) puede ser severa y poner en riesgo la vida (3,4). La mayoría de pacientes con enfermedad generalizada no tratada o inadecuadamente tratada tienen una enfermedad rápidamente progresiva y fatal (3).  

La GW es una enfermedad rara que predomina en las edades medias de la vida y afecta preferentemente a varones. Se ha reportado una incidencia de 8,5 x 1’000.000 de habitantes /año y una prevalencia de 3 x 100.000 personas (5,6) 

Los pacientes con GW a menudo se presentan con síntomas y signos no específicos de una enfermedad sistémica como fiebre, malestar, pérdida de peso y artromialgias. Prácticamente todos los pacientes con GW clásica o limitada presentan compromiso de las vías respiratorias superiores o compromiso pulmonar, y la mayoría tienen ambas. Hasta un tercio de pacientes con compromiso pulmonar pueden ser asintomáticos (3,4). Síntomas de presentación frecuente incluyen rinorrea persistente, secreción nasal purulenta o sanguinopurulenta, úlceras orales o nasales, poliartralgias, mialgias y dolor en senos paranasales. Síntomas menos frecuentes son ronquera, estridor, otalgia, pérdida auditiva u otorrea. Síntomas relacionados al TRI incluyen tos, disnea, hemoptisis y dolor pleurítico; estos síntomas pulmonares en ausencia de síntomas del TRS son infrecuentes. La Rx St de tórax es variable y puede revelar nódulos – los que pueden cavitarse, opacidades alveolares, pleurales o difusas (3,4,7).   

El compromiso renal es frecuente, llegando a presentarse hasta en el 80% de pacientes (3). Se manifiesta como hematuria, cilindruria, proteinuria, etc con o sin insuficiencia renal. La biopsia renal revela una GMN necrotizante segmentaria con poco o ningún depósito de inmunoglobulinas , típica de una vasculitis de pequeños vasos (8). Otros órganos comprometidos pueden ser(3,7): 

-         Articulaciones: artritis, artralgias, mialgias

-         Ojos: conjuntivitis, epiescleritis, uveitis

-         Piel: lesiones vesiculares, púrpura palapable, úlceras, etc

-         Sistema Nervioso: mononeuritis múltiple, afectación de pares craneales, lesión tipo masa en SNC, etc.

-         Cardivascular: Pericarditis, miocarditis, trastornos del ritmo.

-         Otros órganos afectados con menor frecuencia son el TGI, subglotis, tráquea, tracto génitourinario, tiroides, hígado, mamas, glándulas parótidas, etc.

 

Los datos de laboratorio muestran elevación de los reactantes de fase aguda y anemia, datos que son inespecíficos. En la última década, sin embargo, el diagnóstico  de GW ha sido facilitado por la presencia de los Anticuerpos Anticitoplasma de Neutrófilos (ANCA). Estos anticuerpos son detectados por inmunofluorescencia y pueden detectarse dos tipos de patrones, patrón citoplasmático (C-ANCA) y patrón periférico (P-ANCA). Los C-ANCA estan dirigidos contra una proteasa llamada Proteinasa 3 mientras que los P-ANCA están dirigidos en su mayoría contra la enzima Mieloperoxidasa (Tabla1). Casi todos los pacientes con GW activa tienen prueba de ANCA positiva (65-90%) y de ésta el 80%-95% son C-ANCA; el restante 5-20% de pacientes son P-ANCA positivos (9, 10, 11). 

Tabla 1.- Anticuerpos Anticitoplasma de Neutrófilo (ANCA)

Anticuerpo    Inmunofluorescencia            Antígeno                    Asociación

C-ANCA     Tinción citoplasmática          Proteinasa 3 (PR3)    Granulomatosis de Wegener

                                                                                            Activa 80-95 %                 

                                                                                            Limitada  66%

P-ANCA      Tinción perinuclear              Mieloperoxidasa         Gran. Wegener  (5-20%)        

                                                            Lactoferrina               GMN pauiciinmune

                                                            Elastasa                    Poliangeitis microscópica

                                                                                             Vasculitis Sistémicas

                                                                                             Colagenopatías

 

Cabe mencionar que la prueba de ANCA por sí  sóla no es suficiente para hacer o excluir el diagnóstico de GW ya que su sensibilidad disminuye en GW limitada o enfermedad inactiva. Además los ANCA también se asocian a otras patologías como Poliangeitis Microscópica (PM), GMN necrotizante idiopática o pauci-inmune, Síndrome de Churg-Strauss, otras enfermedades reumáticas como Artritis Reumatoidea, Lupus, etc, enfermedades gastrointestinales como la colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn y drogas como la hidralazina o minociclina (11). 

El diagnóstico de GW es generalmente confirmado por biopsia tisular en un sitio de enfermedad activa. La biopsia de las lesiones nasofaríngeas es preferida dada la facilidad de realizarla, sin embargo, debido a  la escasa cantidad de tejido que se suele obtener, no siempre existe la tríada clásica de la enfermedad (3). Otras alternativas son la biopsia  renal o de pulmón. La biopsia renal, que suele revelar una GMN segmentaria focal, no distingue entre GW o PM, entidades que para algunos autores son parte de un mismo espectro clínico (12). La biopsia pulmonar casi siempre requiere ser a cielo abierto o por toracoscopia ya que la ausencia de vasculitis granulomatosa por muestra transbronquial no excluye el diagnóstico de GW(13). 

El Colegio Americano de Reumatología ha propuesto unos criterios clínicos para facilitar la clasificación de los pacientes con GW y ayudar a distinguir estos pacientes de otras vasculitis (1). Cabe recalcar que estos criterios no son para diagnóstico – aunque lamentablemente se usan como tal y fueron elaborados en 1990, antes de que se disponga de la prueba de ANCA (Tabla 2).

 

TABLA 2.- Criterios diagnósticos para Granulomatosis de Wegener (ACR 1990).

1.- Inflamación nasal u oral (úlceras orales dolorosas o no o secreción nasal purulenta o sanguinolenta).

2.- Rx St de tórax anormal que muestre nódulos, infiltrados o cavidades.

3.- Sedimento urinario patológico (hematuria microscópica o cilindros hemáticos).

4.- Inflamación granulomatosa por biopsia de la pared  arterial o área perivascular o extravascular..

 

Un paciente tiene GW cuando tiene por lo menos 2 de estos 4 criterios. La presencia de 2 o más criterios  tiene una sensibilidad del 88,2 % y una especificidad de 92 % (1).

Artritis Rheum 1990;33:1101-1107. 

Destaca en nuestro caso 1 un cuadro de conjuntivitis bilateral severa con quemosis conjuntival e intensa fotofobia, lo que le impedía abrir los párpados; no había alteración de la agudeza visual. Este cuadro clínico tenía 2 meses y medio de evolución y por el mismo había visitado varios oftalmólogos sin encontrar alivio. Vale mencionar que el compromiso ocular es frecuente en GW, afectando inicialmente al 15% de pacientes y hasta al 52% durante su evolución (3). Estas lesiones son en general no específicas, caracterizadas por conjuntivitis, dacriocistitis, escleritis, proptosis, dolor ocular, pérdida de la visión, etc.  Un reporte reciente e interesante de Harper y col (14) indica que la inflamación ocular en GW puede ocurrir con o sin las manifestaciones sistémicas de la enfermedad; estos autores encontraron que en un 6,3% de su serie las manifestaciones oculares fueron el primer signo de la enfermedad. Más interesante aún es el hecho de que en el 30% de sus pacientes la inflamación ocular fue la única manifestación clínica de la enfermedad – 12 pacientes, 11 de los cuales tuvieron ANCA positivo (14). 

Si bien es cierto que en este paciente el compromiso ocular era lo más llamativo, fueron sus antecedentes de faringolaringitis, artritis y la presencia de un sedimento urinario patológico lo que nos permitió tener la sospecha diagnóstica de una vasculitis sitémica, lo que se confirmó con la prueba de ANCA. Aunque no se pudo realizar una biopsia en este paciente para certificar el diagnóstico, su cuadro clínico es muy sugerente de GW. 

En el caso 2 destaca el compromiso del SNC con una lesión tipo masa ocupante en región parietal y focalización neurológica; su historia de sinusitis crónica y la presencia de un sedimento urinario activo facilitó su diagnóstico el que esta vez sí fue confirmado por biopsia de mucosa nasal y la prueba de ANCA. La manifestación neurológica más común en GW es la mononeuritis múltiple – 15% en la serie de Hoffman (3); con menor frecuencia se presenta ACV, anormalidades de los pares craneales, polineuropatía simétrica, mielitis transversa, diabetes insípida, etc (15). Vasculitis Sistémicas presentándose como lesiones tumorales en 83 pacientes han sido analizadas recientemente por Kariv y col (16); GW fue la vasculitis sistémica más frecuente en esta serie (28 casos) y el SNC fue el 2do sitio más frecuente de localización (16%) luego de la mama (22%). Los autores han sugerido que el diagnóstico de vasculitis sistémica debe ser incluido en el diagnóstico diferencial de toda lesión tipo masa, más aún cuando se acompaña de síntomas constitucionales y ERS o PCR elevadas (16). 

Una terapéutica apropiada puede  salvar la vida de un paciente con GW, sin embargo, lo más importante, es tener un diagnóstico correcto. El pronóstico de un paciente no tratado con GW generalizada es pobre ya que el 90% fallece en poco tiempo, sea de falla renal o respiratoria (3).Sin embargo, se puede obtener una remisión duradera con el tratamiento de agentes citotóxicos –ciclofosfamida (CYC), en combinación con corticoesteroides. Ochenta a 90% de pacientes responden a CYC y el 75% alcanza una remisión completa. Una vez conseguida la remisión se recomienda continuar con la CYC por lo menos durante un año. Treinta a 50% de respondedores tendrán por lo menos una recaida, por lo que requieren de un nuevo curso terapéutico (3, 17, 18). El principal problema con la CYC es su alta toxicidad, lo que ha obligado a buscar nuevas alternativas terapéuticas (3). La CYC en pulsos parece ser menos eficaz, pero tiene la ventaja de tener menores efectos colaterales, por lo que se la puede utilizar en GW moderadamente activa o limitada (19). El metotrexato en dosis semanales de 15 –30 mg puede ser también una buena alternativa en enfermedad moderada o sin compromiso renal , a más de ser menos tóxico que la CYC; ésta fue la elección terapéutica en el caso 1, con buenos resultados hasta ahora (20). 

Se ha sugerido la eficacia de la administración de Trimetropin –Sulfametoxazol para disminuir la incidencia de brotes de las lesiones nasales y vías respiratorias superiores (21), sin embargo no se ha demostrado su utilidad para prevenir las recaidas con afectación renal o pulmonar (22). Otras drogas alternativas usadas en el tratamiento de esta enfermedad incluyen Gamma Globulina IV, Ciclosporina, Etoposide, Micofenolato Mofetil y más recientemente Terapia Anticitokinas, estas últimas prometiendo ser un buen recurso terapéutico en los años venideros (23,24).  

Se concluye que la GW, si bien  una entidad rara, debe ser considerada ante todo paciente con síntomas respiratorios, renales y otras manifestaciones sistémicas de inflamación. Su sospecha diagnóstica se ha facilitado con la prueba de ANCA y su tratamiento adecuado y temprano permite obtener un porcentaje aceptable de remisión clínica.

 

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