BISFOSFONATOS EN OSTEOPOROSIS: ACTUALIZACION

Dr. José J. González Paredes

Servicio de Reumatología Hospital Docente de la Policía Nacional G2 y del Hospital Miguel H. Alcívar.  Guayaquil, Ecuador

RESUMEN  

Los bisfosfonatos son drogas desarrolladas para el tratamiento de las enfermedades metabólicas óseas. Son compuestos no biodegradables y pobremente absorbidos. Entre el 20-80% de lo absorbido es fijado en la matriz ósea y puede permanecer por tiempo prolongado.  Su principal acción es inhibir la resorción osteoclástica directa o indirectamente. Su uso terapéutico está restringido a estados hiperresortivos como la enfermedad de Paget, hipercalcemia del cáncer, metástasis ósea y osteoporosis postmenopáusica e inducida por corticoides. En modelos animales, los bisfosfonatos aumentan la masa ósea, la resistencia vertebral y previenen la pérdida de hueso. En humanos también incrementan la masa del hueso , disminuyen los marcadores del remodelamiento y el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales, especialmente con el alendronato y risendronato.

Palabras claves: Bisfosfonatos – Osteoporosis  - Riesgo de fractura

SUMMARY

Bisphosphonate are drugs developed for treatment of metabolic bone diseases. They aren’t biodegradable and are poorly absorbed. 20%-80% of absorbed drug is fixed on bone matrix where it can stay for long. Their main action is inhibition of osteoclast resortion directly or indirectly. Their therapeutic indications are restricted to hiperresortive state, as Paget’s disease of bone,  hypercalcemia of malignancy, bone metastasis, postmenopausal osteoporosis ad glucocorticoid-induced osteoporosis. In animals models, bisphosphonates increase bone mass ad vertebral strength, and prevent bone loss. In humans, its prevent increases bone mass, decreases bone turnover, and the risk of vertebral and nonvertebral fractures, specially with alendronate and risendronate

Key Word :  Bisphosphonate – Osteoporosis - risk of fracture

Correspondencia: Dr. José J. González Paredes

Hospital Miguel H. Alcívar. Chimborazo 3310 y Azuay. Piso 6 Of.  1 A

Teléfono: (593-4) 440782. E-mail: jgonzadr@jupiter.espoltel.net

Guayaquil – Ecuador  

INTRODUCCION  

Los bisfosfonatos son compuestos sintéticos análogos de los pirofosfatos, que han sido desarrollados en las dos últimas décadas para  el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades óseas. Los bisfosfonatos  se unen con gran avidez a los cristales de fosfato de calcio e inhiben su crecimiento, agregación y disolución. La gran afinidad de estos compuestos por el hueso mineral es la base para su uso como marcadores esqueléticos en medicina nuclear e inhibidores de la calcificación ectópica y de la resorción del hueso. ¹  Su eficacia terapéutica guarda relación con su actividad antiresortiva, por lo que son utilizados principalmente en enfermedades con alto remodelamiento óseo, tal como sucede en la enfermedad de Paget del hueso, ^2-9  la hipercalcemia del cáncer, ^10-12 la enfermedad metastásica ósea ^13-16 y la osteoporosis

FARMACOLOGIA  

A diferencia de los pirofosfatos (P-O-P), los bisfosfonatos se caracterizan por la presencia de dos átomos de fósforo (ácido fosfónico) unidos a un átomo de carbono (P-C-P). Esto le confiere una resistencia a la hidrólisis enzimática y les permite unirse fuertemente a la hidroxiapatita de la matriz mineralizada, permanecer por tiempo prolongado en el esqueleto, y ejercer su actividad antiresortiva. La diferencia antiresortiva de los diferentes bisfosfonatos radica en su cadena lateral que parte del átomo de carbono. ^{1, 17}     

Mecanismo de acción.- Los bisfosfonatos inhiben la resorción osteoclástica del hueso por un mecanismo de acción distinta a la de otros antiresortivos. Cuando empieza la resorción del hueso que está impregnado de bisfosfonato, éste es liberado y captado por el osteoclasto, deteriorando su capacidad de formar el borde en cepillo, de adherirse a la superficie del hueso y de producir los protones y enzimas lisosómicas necesarios para continuar la resorción ósea. ^18-21

Algunos bisfosfonatos interfieren con la activación  y diferenciación de células precursoras osteoclásticas en osteoclastos maduros, quimiotaxis  su adherencia al hueso^22-23 e induciendo apoptosis(muerte celular programada)^18,24.Este mecanismo celular de inducir apoptosis parece estar relacionada con su capacidad de inhibir la vía del mevalonate ³⁰  y la síntesis de geranygeraniol, un compuesto producido en la vía de la biosíntesis del colesterol.²⁵

Los bisfosfonatos también pueden actuar indirectamente estimulando la formación de precursores de los osteoblastos,²⁶ incrementando su número y diferenciación  y permitiendo que estas células liberen sustancias que inhiban a los osteoclastos. ^26-28   Otros inhiben la producción de interleukina 6.²⁹  

A pesar  de que los bisfosfonatos tienen similares estructuras moleculares y mecanismos de acción común, existen entre ellos importantes diferencias en su potencia y toxicidad.

Alendronato y Risedronato son los bisfosfonatos de uso clínico más potentes en inhibir la resorción ósea, mientras que el etidronato y clodronato son los menos potentes. (Tabla 1)  

Tabla 1 Potencia Relativa de los Bisfosfonatos (P. R. B.) ³¹

El etidronato inhibe la mineralización del hueso a la misma dosis que inhibe la resorción ósea. Su índice terapéutico 1:1 es desfavorable y es posible que por ello la FDA no lo haya aprobado para el tratamiento de la osteoporosis. No obstante, hay que anotar que cuando se lo utiliza cíclicamente no produce osteomalacia. ^32-33 La dosis del alendronato que inhibe la mineralización es mil veces la que inhibe la resorción. En un estudio de biopsia de hueso transiliaco a 24 y 36 meses después del inicio del tratamiento con alendronato confirmó que la mineralización del hueso fue normal y que la resorción trabecular estuvo marcadamente disminuída.³⁴  

Farmacocinética.  Los bisfosfonatos son absorbidos, almacenados y excretados inalterables del organismo, es decir que estos compuestos son no biodegradables.

La biodisponibilidad de una dosis oral de bisfosfonatos es del 1% al 5% . La absorción se realiza por difusión pasiva en estómago e intestino y disminuye cuando la droga es administrada con las comidas, especialmente en la presencia de calcio. También el café negro y jugo de naranja disminuyeron la absorción del fármaco, por lo que la recomendación de la administración del producto es por lo menos 30 minutos antes del desayuno (mejor si es mayor el tiempo), solo con agua. ^{1, 35} Entre el 20% al 80% del bisfosfonato absorbido es captado por el hueso (20% para el clodronato, 50% para el etidronato y mucho más para pamidronato y alendronato). Esta captación del bisfosfonato se incrementa en condiciones de alto remodelamiento óseo con menor excreción por los riñones. La vida media en el plasma es de aproximadamente 1 hora, mientras que el bisfosfonato puede persistir en el hueso por muchos años. El pamidronato puede depositarse en el higado y bazo y cuando se administra en forma endovenoso y rápida puede formar complejos con metales y agregarse en el riñón ocasionando insuficiencia renal. Recientemente se ha encontrado que los bisfosfonatos tambien pueden ser biodisponibles por vía nasal y cutánea .¹

ENSAYO EN MODELOS ANIMALES EXPERIMENTALES

Muchos estudios realizados en animales avalan el uso de los bisfosfonatos en Osteoporosis.  Los modelos experimentales de Osteoporosis (animales con sección del nervio ciático, paraplejía, ooforectomía, orquidectomía, heparina, corticoides,, bajo consumo de calcio) han demostrado que estas drogas previenen la pérdida de hueso, aumentan la masa ósea y mejoran las condiciones biomecánica de los huesos ^36-41

La pérdida de hueso trabecular en mandriles ovariectomizadas exhibe una característica histomorfométrica similar a la observada en la deficiencia estrogénica observada en humanos ⁴²

En estudios preclínicos, el alendronato ha mostrado ser seguro y eficaz en la prevención y restitución de la pérdida ósea causada por deficiencia estrogénica, de calcio, y por inmovilización. En mandriles y ratas ovariectomizadas se observó que al administrar alendronato la masa ósea se incrementó de una manera dosis dependiente y ésta fue superior al grupo placebo y al grupo control de las no ovariectomizadas. Los animales ovariectomizados incrementaron también la resistencia vertebral medida por test de carga compresiva y esta resistencia aumento proporcionalmente al incremento de la masa ósea.³⁶ En otro estudio similar realizado en mandriles ovariectomizadas, el alendronato (en bajas dosis) revirtió los marcadores bioquímicos del remodelamiento óseo a niveles similares de las no ovariectomizadas  y por debajo de ellos (altas dosis), sin deterioro de la mineralización e incrementando la masa ósea y resistencia vertebral. ⁴¹

El tiludronato incrementó la resistencia ósea mejorando la masa y estructura en ratas osteopénicas ovariectomizadas . ⁴³

El ibandronato revirtió la pérdida ósea en perras ovariectomizadas e incrementó más uniformemente la mineralización de la matriz ósea que las perras control,y disminuyó el remodelamiento óseo. ⁴⁴

En los últimos años se ha dado mayor atención  al efecto de los bisfosfonatos ^46-48 en el proceso de curación de la fractura. Por ejemplo. El clodronato ^45-46 incrementó la formación de callo, retardo la remodelación y no afectó la resistencia a la flexión del hueso fracturado. El tiludronato ⁴⁷ no disminuyó, ni retardó la recuperación biomecánica del hueso fracturado en perros.

A pesar de los alentadores resultados obtenido con los diferentes bisfosfonatos en la biomecánica ósea, la supresión del remodelamiento óseo con dosis altas de alendronato puede permitir la acumulación del microdaño , alterando alguna propiedad mecánica del hueso y llevar al incremento de la fragilidad ósea. ⁴⁹  

USO CLINICO DE LOS BISFOSFONATOS EN OSTEOPOROSIS  

Etidronato.   Los primeros estudios  que mostraron la eficacia del etidronato en osteoporosis postmenopáusica ^{32-33, 50-51} fueron realizados con la administración cíclica del medicamento sin desarrollar osteomalacia como se observó con la administración continua del mismo. En un estudio doble ciego, placebo controlado se aleatorizó a 66 mujeres con osteoporosis postmenopáusicas y fracturas vertebrales para recibir etidronato o placebo durante 3 años ³³ El grupo etidronato recibió 400 mg/día por 2 semanas seguido de 13 semanas libres del fármaco. Todos los pacientes recibieron 500 mg de calcio y vitamina D. La densidad mineral ósea (DMO) en columna lumbar se incrementó 5.3 % en el grupo etidronato y cayó 2.7 % en el grupo placebo. La incidencia de fracturas vertebrales fue menor en el grupo etidronato (6 vs 54 por cada 100 pacientes-año) durante los dos y tres años del estudio. Biopsias óseas repetidas mostraron menos resorción ósea y ninguna evidencia de osteomalacia. ⁵¹

En un estudio en el que participaron 429 mujeres con osteoporosis postmenopáusica ⁵⁰se encontró un incremento de la DMO lumbar y una reducción de la tasa de fracturas vertebrales sin deterioro de la mineralización. ³²

La terapia cíclica con etidronato también previene la pérdida ósea en pacientes que toman glucocorticoides ^52-54   y en mujeres postmenopáusicas sin osteoporosis. ^55-56

Se ha observado efectos aditivos en la combinación de etidronato con estrógenos en la prevención y en el tratamiento de la osteoporosis. ^57-58

La razón principal por la que la FDA no la aprobado para el tratamiento de la osteoporosis es la falta de suficientes estudios de gran poder estadístico que demuestren su efecto en la reducción de la tasa de fracturas.

El etidronato no tiene los efectos gastrointestinales como el alendronato. ⁵⁹

Alendronato.  Muchos estudios han demostrado su eficacia en aumentar la DMO en columna y cadera después de 2 a 4 años de tratamiento en mujeres con osteoporosis, reducir los marcadores del remodelamiento óseo, la pérdida de estatura y la tasa de fracturas vertebrales y no vertebrales. La mayor parte del incremento de la DMO ocurrió en el primer año de tratamiento. ^60-68

En un estudio multicéntrico en el que participaron 994 mujeres con osteoporosis postmenopáusicas durante 3 años se observó que la eficacia de 10mg/día en incrementar la densidad ósea trabecular y cortical fue superior a 5 mg/día y de eficacia similar a 20 mg/día seguido de 5 mg/día. El tratamiento con alendronato a los 3 años se asoció con una reducción  de un 48% de nuevas fracturas vertebrales (3.2% vs 6.2% en el grupo placebo, p=0.03), una disminución de deformidades vertebrales (33% vs 41 en grupo placebo, p= 0.028), y reducción en la pérdida de estatura (p=0.005) y fue bien tolerado. ⁶⁰

El FIT (Fracture Interventional Trial) fue diseñado con 2 brazos de estudios para investigar el efecto del alendronato sobre el riesgo de fracturas morfométricas y clínicamente evidentes en mujeres postmenopáusicas  con baja masa ósea (DMO en cadera menor de 0.68 g/ cm ² ) con o sin fracturas vertebrales preexistentes.  

En el grupo con al menos una fractura vertebral al inicio del estudio ⁶⁴, 2027 mujeres, entre 55 y 81 años, fueron designadas aleatoriamente a recibir placebo (1005) y alendronato (1022) durante 36 meses. La dosis que recibieron fue de 5 mg  / día durante dos años y luego 10 mg/día por 1 año más. Los beneficios del alendronato al final del estudio fuerno:

Incrementar significativamente la densidad ósea frente al placebo en cuello de fémur (diferencia (d) del 4,1% p<0.001), cadera total ( d. 4,7% p<0.001) y columna lumbar PA ( d. 6,2 % p<0.001).

Una menor incidencia de una o más nuevas fracturas vertebrales (8 vs 15 % en el grupo placebo, RR 0,53 (IC 95%  0,41-0,68)

Menos fracturas vertebrales clínicamente evidentes (2,3% vs 5%, RR 0,45 (IC 95% 0,27-0,72).

Una menor tasa de cualquier fractura clínica (13,6% vs 18,2%, RR 0,72 (IC 95%  0,58-0,90).

En el segundo brazo del FIT ⁶⁶, 4432 mujeres fueron aleatorizadas para recibir alendronato o placebo y un 96% completaron la evaluación al final de la visita  (4,2 años).  El alendronato incrementó la DMO en todos los sitios estudiados y redujo el número de fracturas clínicas, pero estadísticamente no diferente del placebo. La reducción de la tasa de fracturas fue significativo exclusivamente en un subgrupo de pacientes, aquellos con T score < -2,5 SD. Este estudio demostró que 4 años de tratamiento con alendronato disminuye el riesgo de fractura en mujeres con osteoporosis y no con osteopenia (T score <-1 a –2,4 DS).

El alendronato ^69-70 también puede ser útil en la prevención de la osteoporosis.  A la dosis de 5 mg/día se ha observado un incremento de la masa ósea en columna, cadera y trocanter,  pero su efecto es transitorio una vez terminada la terapia.

Al igual que el etidronato, el alendronato ⁷¹ también ha sido usado en combinación con estrógenos para el tratamiento de la osteoporosis. Los estrógenos conjugados y el alendronato son igualmente efectivos en incrementar la DMO y la combinación de ambos ligeramente superior a la monoterapia. Pero como la terapia combinada no ha sido probada que reduzca la tasa de fracturas más que la monoterapia, algunos recomiendan su uso cuando a pesar de la monoterapia continúa perdiendo hueso, o desarrollan fracturas osteoporóticas.

Recientemente se encontró que en un estudio a un año, que la administración en dosis única de alendronato 70 mg / semana en mujeres con osteoporosis postmenopáusica, producía los mismos efectos en la DMO y en los marcadores del remodelamiento óseo como lo producido por 10 mg / día de alendronato y con menores síntomas gastrointestinales. Hubo una menor tendencia de síntomas esofágicos en el grupo de una vez por semana.⁷²     

La FDA aprobó dos esquemas de dosis una vez por semana de alendronato, 70 mg para el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica y 35 mg para su prevención.

En algunos ensayos clínicos ^{64, 73} , la incidencia de eventos adversos gastrointestinales no fueron diferentes al placebo. Las esofagitis y  úlceras esofágicas inducidas por el medicamento pueden complicarse con estenosis y requerir hospitalización ⁷⁴. Sin embargo estas complicaciones pueden ser más frecuentes en la práctica diaria, que en los ensayos clínicos, ya que en estos no suelen incluirse pacientes con dispepsia ⁷⁵.

Risedronato.  En un estudio publicado recientemente⁷⁷ , el risedronato a la dosis de 2.5 y 5.0 mg /día redujo significativamente el riesgo de fractura de cadera en mujeres ancianas con osteoporosis postmenopáusica. Un grupo estuvo compuesto por 5445 mujeres de 70 – 79 años con osteoporosis (T score para cuello de fémur  menor de –4 DS o menor de –3 DS acompañado de al menos un factor de riesgo no esquelético para fractura de cadera). El otro grupo consistió en 3886 mujeres  igual o mayor de 80 años con DMO baja o al menos un factor de riesgo no esquelético para fractura de cadera. Todos recibieron calcio y vitamina D, y fueron aleatorizados para recibir, risedronato 2.5, 5 mg / día o placebo. Los resultados mostraron una diferencia significativa entre risedronato y placebo. La incidencia de fractura de cadera entre todos los sujetos asignados al risedronato fue 2.8 % comparado con 3.9 % entre aquellos asignados a placebo (p=0.02). En el grupo de 70-79 años con osteoporosis confirmada, el risedronato redujo la incidencia de fractura de cadera de 3.2% en el grupo placebo a 1.9%  (p=0.009). Con ambas dosis de risedronato se obtuvieron similares resultados.

Sin embargo en las mujeres igual o mayores de 80 años, reclutadas principalmente con la base de factores de riesgo no esqueléticos en vez de baja DMO, el risedronato no tuvo efectos en la incidencia de fracturas de cadera.  (Tabla 2). Los autores sugieren que las mujeres con enfermedad más avanzadas, basada en osteoporosis en cuello de fémur e historia de fracturas vertebrales son las que se beneficiarán con el tratamiento con risedronato. Estos hallazgos son consistentes con lo reportado con alendronato.  

Tabla 2

Incidencia de fractura de cadera por grupo, risendronato vs placebo

Sus resultados demuestran la importancia de medir la DMO para identificar a la mujer que se beneficiaría del medicamento para prevención de fractura de cadera.

Scott, et al⁷⁸ confirmaron estos hallazgos al reanalizar el estudio EPIDOS con casi 4500 mujeres de 80 años o más y encontraron que aunque 77 % de las mujeres tenían uno o más factores de riesgo clínicos para osteoporosis, solo un 27 % tenía un  T score menor de –3. Es por ello que McClung⁷⁹ concluye que las mujeres añosas con factores riesgo relacionado a caídas, no necesariamente tienen baja masa ósea y por ello pueden no ser candidatas a tratamiento farmacológico para reducir riesgo de fractura de cadera.

En estudios previos, el risedronato es eficaz y bien tolerado en mujeres con osteoporosis postmenopáusica establecida⁸⁰ .

El risedronato también es efectiva en la prevención de la osteoporosis inducida por glucocorticoides⁸¹ y en la pérdida de hueso en la en la mujer postmenopáusica con DMO normal⁸² , y en la mujer postmenopáusica con baja DMO, pero sin fractura⁸³

El Hip Interventional Program (HIP) es el único estudio prospectivo diseñado para evaluar la eficacia del risedronato en la reducción del riesgo de fractura de cadera como punto principal de evaluación. En este estudio se encontró una reducción del riesgo de fractura de cadera del 39% en el Grupo 1(pacientes < 80 años con T score en cuello de fémur < -3 DS y al menos un factor de riesgo para fractura de cadera) y del 58% (Grupo de alto riesgo tenía igual o mayor de 1 fractura vertebral prevalente). Con el objetivo de determinar el inicio del efecto del risedronatro en la reducción del riesgo de fractura de cadera se diseñó este estudio⁸⁴ con las características del HIP.  Ambos grupos recibieron risedronato 5 mg/ día, mientras que el grupo control calcio y vitamina D. El Risedronato redujo el riesgo de fractura de cadera  en el Grupo 1 entre 6-18 meses( 47%) y en el Grupo de alto riesgo entre 12-24 meses (79%) (tabla 3). El risedronato produjo una rápida y sostenida reducción del riesgo de fractura de cadera en pacientes con osteoporosis confirmada y en pacientes con alto riesgo debido a fracturas vertebrales prevalentes.  

Tabla 3

Reducción del riesgo de fractura de cadera en forma rápida y sostenida

La FDA aprobó el uso del risedronato 30 mg una vez por semana para el tratamiento de la enfermedad de Paget, y 5 mg / día para el tratamiento y prevención de la osteoporosis postmenopáusica e inducida por glucocorticoides.

En una publicación reciente ⁷⁶ el risedronato 5 mg/día se asoció a una

significativa menor incidencia endoscópicas de úlceras gástricas que el alendronato 10 mg/día (4,1% vs 13,2 % ) a los 8 y 15 días (p< 0.001).

Adachi, et al ⁸⁵encontraron que el risedronato fue tan bien tolerado como el placebo en pacientes que no pudieron tolerar el alendronato.

COMENTARIO

Tanto el alendronato como el risedronato son los bisfosfonatos de primera elección en el tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica, especialmente en mujeres mayores de 60 años. Estas drogas han demostrado un efecto favorable en la reducción del riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales, particularmente en pacientes con mayor riesgo de fracturarse.  Si bien los bisfosfonatos incrementan la DMO, este incremento no es el único responsable de la disminución del riesgo de fracturas. En el estudio More⁸⁷, el raloxifeno incrementó la DMO mucho menos que los bisfosfonatos, pero obtuvo una reducción del riesgo de fracturas similar a ellos.

Estos compuestos han sido utilizados hasta durante 7 años⁸⁶  sin observarse un incremento de eventos adversos serios.

 Los bisfosfonatos pueden depositarse en el hueso por más de 10 años, y  la supresión del remodelamiento del hueso por uso prolongado pudiere alterar ciertas propiedades biomecánicas del hueso, tal como lo indica un ensayo realizado en perros.⁴⁹

Es necesario desarrollar e incorporar nuevas técnicas que permitan evaluar las propiedades biomecánicas del hueso in vivo durante los ensayos clínicos a largo plazo. Esto nos permitirá conocer en un futuro hasta cuando es conveniente mantener la supresión del remodelamiento óseo para conseguir una reducción significativa del riesgo de fractura en pacientes con osteoporosis.

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