ANTICUERPOS ANTIVIRALES EN PACIENTES CON SÍNDROME DE SJÖGREN PRIMARIO (EPSTEIN BARR, HIV, HEPATITIS C)

* Fonseca María, * Ríos Carlos, ** Leoni Juliana, *Chiozza María, * De la Sota Claudia y **Squiquera Luis.

Sección de Reumatología e *Inmunología del Hospital Municipal Bernardino Rivadeneira y **Catedra de Inmunología (IDEHU, CONICET, UBA) de la Facultad de Farmacia y Bioquímica, Buenos Aires, Argentina.

RESUMEN

Material y Métodos.- Se estudiaron 20 pacientes con SS primario que cumplían los criterios europeos para el diagnóstico SS. Se evaluaron las manifestaciones extraglandulares y de laboratorio. Se determinó EBV por ELISA en fase sólida IgG, EA-D-p54 Antígeno temprano, HIV I-II por ELISA, Hepatitis C (HVC) por ELISA. Como grupo control se tomó 18 sueros del banco de la Cátedra de Inmunología de la Facultad de Farmacia, a los cuales se de determino EBV. La evaluación estadística se realizó con el text exacto de fisher.

Resultados.- Todos los pacientes eran del sexo femenino, edad media de 58 años, un tiempo medio de evolución de enfermedad de 6,3 años. El 50% presentó tumefacción parotídea, un 25% alopecia, 30% Raynaud, 60% artralgias, 35% artritis, 15% compromiso del SNC y 40% del SNP. El factor Reumatoideo 45% FAN 65% anti-Ro 55%, anti La 40%, EBV IgG en 60% (12/20), HVC 5% (1/20); ningún paciente fue positivo para HIV. En el grupo control , el 33% (6/18) fue positivo para EBV. No existió diferencia significativa cuando se comparó la presencia del EBV entre los pacientes con SS y el grupo control. (p=0.11). Los pacientes con SS presentaron niveles más altos de anticuerpos EBV (>700), 66% en comparación con el grupo control donde el 50% presentó altos títulos, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa. Ninguna de las variables clínicas presentó relación con la presencia del EBV ni HVC.

Conclusiones.- Hemos encontrado que el 60% de nuestros pacientes con SS presenta anticuerpos EBV IgG tempranos y un 66% de éstos tiene altos títulos. Aunque no exista una diferencia significativa entre el grupo control y los pacientes con SS, la presencia del EBV en estos pacientes podría jugar un rol en la lesión glandular, como ha sido comunicado por otros autores.

Palabras claves: Epstein Barr Virus, Síndrome de Sjögren, Células Epiteliales.

Correspondencia: Dr. Carlos Acosta.

Virrey del Pino 1502 7L. CP 1426. Buenos Aires, Argentina

E-mail: riosacosta@intramed.net.ar

INTRODUCCION

El síndrome de Sjögren (SS) es una exocrinopatía autoinmune (1) que se caracteriza por disminución de la secreción de lágrimas y salivas (complejo sicca) lo cual resulta en keratoconjuntivitis sicca (ojo seco) y xerostomía (boca seca). Afecta principalmente a mujeres entre la cuarta y quinta década de la vida. Puede presentarse solo (SS primario) o en asociación con otras enfermedades del tejido conectivo, como artritis reumatoidea, lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica progresiva; o con otros desordenes autoinmunes, como cirrosis biliar primaria (SS secundario). El compromiso clínico de esta patología es muy amplio, pudiendo desarrollar los pacientes manifestaciones sistémicas, como vasculitis, compromiso renal o respiratorio. El estudio del SS es particularmente importante por dos razones a) Existe una gran cantidad de pacientes que están afectdo y la mayoría no ha sido diagnosticado. b) Este proceso benigno autoinmune puee desencadenar el desarrollo de un linfoma maligno.

Su etioogía es desconocida como en toda enfermedad autoinmune, sin embargo, hay diversos factores que intervienen en la génesis y expresión clínica de la enfermedad (1-2). Los más importantes son los factores genéticos y virales. Existe una importante asociación con el antígeno mayor histocompatibilidad clase I y II, HLA-Bs, HLADR3 Y DRw52 y se ha resportado mayor incidencia en ciertas familias (3). Dentro de agentes virales el más importante es el Virus de Hepstein Barr (EBV), indicándose que una exagerada  respuesta inmune contra EBV podría provocar lesión glandular (4). El rol del EBV en la patogenia de la enfermedad ha sido sugerido por varias causas; a) PUede estar presente en las células endoteliales de individuos sanos y una exagerada respuesta inmune contra éste podría inducir la lesión de la glándula salival en el SS. b) Las biopsias de la glándula salival  presentan incremento de los niveles de EBV comparado con las biopsias de glándulas salivales normales, indicando reactivaci´ón viral e incapacidad para controlar la replicación viral en los pacientes con SS (1-4).

El EBV es un virus DNA que pertenece a la familia de los herpes virus tipo I y II, varicela zoster, citomegalovirus y herpesvirus tipo 6. La replicación de los miembros de la familia de los herpes virus puede realiarse porque establecen una latencia en los tejidos del sistema nervioso (HSV), células epiteliales y tejido óseo (EBV) (4-5). En la mayoría de la población la infección inicial por EBV es asintomática y ocurre durante la infancia; cuando ocurre la infección viral durante la adolescencia puede presentarse un síndrome clínico de mononucleosis infecciosa que se caracteriza por artrailgias, linfadenopatía, tumefacción de glándulas salivales y desarrollo de anticuerpos. La infección del EBV en población China y la exposici´ón a solventes ha sido asociado a carcinoma. En África, cuando se asocia con infección con malaria se ha asociado con Linfoma de Burkiit (2-5).

Cuando ocurre la infección primaria por EBV se presenta una fuerte respuesta de las celulas T, el virus queda crónicamente en la glándula, pero éste ses suprimido y no se presenta lesión glandular. En las glándulas salivales normales puede ocurrir  una periódica reactivación del EBV dentro de la célula epitelial, pero éste es vertido al conducto glandular y posteriormente eliminado por la saliva sin provocar respeusta inmune (2-6).

En la glándula salival de los pacientes con SS las células epiteliales expresan en su superficie antígenos de histocompatibilidad (HLA-DR); la inducción de la molécula HLA junto con los antígenos expresados en la superficie celular estimulan a los linfocitos T y las células CD4, dando como respuesta liberación de citoquinas inflamatorias por los linfocitos, perpetuando la producción de moléculas HLA-DR, activación de células T y B, daño de las células endoteliales de las venulas y atracción de más linfocitos a la glándula (2-7). Otros agents vírales también se han asociado con el SS, como el virus de la Hepatitis C, y el HIV, que puede provocar un síndrome muy parecido al SS.

El objetivo de este estudio fue determinar la presencia de EBV (antígeno temprano) y otros agentes vírales (Virus de la Hepatitis C, HIV) en pacientes con SS primario y evaluar su relación con las manifestaciones clínicas.

MATERIALES Y MÉTODOS

Se estudiaron 20 pacients con SS primario que cumplián los criterios europeos (8) para el diagnóstico SS. Todos los pacients presentaron xesostomía xeroftalmia, keratoconjuntivitis sicca documentada y alteración en la biopsia de la glándula salival grado IV de Chisholm (>2 focos). Se  realizó un cuestionario para determinar las manifestaciones extraglandulares. Se definió como leucopenia a un recuento de glóbulos blancos < 4000 mm/3, Factor Reumatoideo positivo (por método de látex) a un título > 1/80, anticuepors  antinucleares a títulos > 1/80. Se determinaron anticuerpos Anti Ro/SS-A y La/SS-B por inmunodifusión doble (Inova Diagnostics), EBV por ELISA en fase sólida IgG, EA-D-p54 Antígeno temprano (Sanofi Pasteur), HIV I-II ELISA enzimático de micropartículas (Abbott Laboratorios). Como grupo contol se tomo 18 sueros del banco de la Cátedra de Inmunología de la Facultad de Farmacia, a los cuales se determinó EBV. La evaluación estadística se realizó con el test exacto de Fisher de dos colas con corrección de Yates.

RESULTADOS

Todos los pacientes eran de sexo femenino , con edad media de 58 años (46-71), y un tiempo medio de evolución de enfermedad de 6,3 años (1-18). El 50% presentó tumefacción parotídea, un 25% alpecia, 30% Raynaud, 60% artralgias, 35% artritis, 15% (3/20) vasculitis de piel (Vasculitis leucocitoclásica), 15% (3/20) compromiso del SNC (Convulsiones, depresión y psicosis) y 40% (8/20) del SNP (1 parálisis facial, 1 neuropatía del trigémino, 6 parestesias), 5% compromiso renal (acidosis tubular renal). Anemia 5%, leucopeia 5%, linfopenia 5%. El 25% presentó enfermedades asociadas (4/20); 1 con cirrosis biliar primaria, 1 con hepatitis autoinmune y 2 con hipotiroidismo. El factor reumatoideo fue positivo en un 45%. FAN 65%, anti-Ro/SS-A 55% (ID), anti La/SS-B 40% (ID), EBV IgG (antígeno temprano) se presentó en 60% (12/20), HVC 5% (1/20); ningún paciente fue positivo para HIV. En el grupo control 33.3 % (6/18) fueron positivos para EBV. No existió diferencia significativa cuando se comparó la presencia del EBV entre los pacientes con SS y el grupo control. (p=0,11). Los pacientes con SS presentaron niveles más altos de anticuerpos EBV (>700) 66% (8/12) en comparación con el grupo control donde el 50%  presentó altos títulos, pero esta diferencia no fue estadísticamente significativa. No hubo diferencia estadísticamnete significativa cuando se evaluó las manifestaciones clínicas en el grupo de pacientes con EBV positivo en comparación con los pacientes EBV negativo; la vasculitis se presentó soo en los pacientes con EBV positivo en un 25%, pero ésto tampoco fue significativo. Ninguna de las variables clínicas presentó relación con la presencia del HVC.

DISCUSION

La etiología y patogénesis de las enfermedades autoinmunes son desconocidas, sin embargo, existe evidencia que ciertos agentes medioambientales, enfermedades infecciosas y factores genéticos podrían interactuar y contribuir en la presentación de las mismas. La presencia del EBV no solo se ha encontrado en pacientes con SS, también se lo ha asociado con otras enfermedades autoinmunes, como la Artritis Reumatoidea (AR) (2). El EBV fue uno de los primeros agentes infecciosos asociados con la AR, cuando se descubrió que el EBV inducía la producción de Factor Reumatoideo; así  mismo fue detectada la presencia del EBV en los sinoviocitos de los pacientes con AR, el cual podría desencadenar algún tipo de respuesta inmune dentro de la articulación y la consecuente inflamación típica de la enfermedad . (2)

En este estudio la presencia de anticuerpos contra el EBV no presentó diferencias entre la población sana y el grupo SS, sin embargo, éstos presentaron títulos significativamente más altos . Esto se podría explicar por que la infección por EBV puede ser asintomática en la población en general. Tampoco encontramos relación entre las manifestaciones clínicas y la presencia del EBV o sus títulos. Un estudio epidemiológico de citomegalovirus y EBV (9) en AR y SS tampoco encontró relación alguna. El estudio de Kunico Yamaoka (10) demostró la presencia de altos títulos de anticuerpos IgG para EBV en SS (86%), así como positividad del mismo en la población contol a bajos títulos (36%), indicando que la seroconversión y lesión de las células epiteliales en la glándula podían depender de factores socioeconómicos y genéticos.

La presencia del virus se asocia fuertemente con patología tumoral. Así, el carcinoma de nasofaringe se asocia con la presencia dle mismo y el 50% de estos pacientes pueden tener presenta EA-IgA (EBV antígeno temprano) y una alto valor predictivo para la presencia de la enfermedad.

Como podemos ver, la presencia el EBV está asociada  a múltiples patologías, sin embargo, no podemo atribuir a su sola presencia el desarrollo de la enfermedad, ya que el EBV solo infecta algunos individuos con AR o SS; la infección con EBV ocurre frecuentemente antes de los 20 años y la mayoría de las enfermedades autoinmunes se desarrolla después de la segunda década y, aunque los pacientes tengan altos títulos de anti EBV, éstos no se correlacionan con la severidad de la enfermedad. (2)

Aunque exista evidencia indirecta que sugiera el potencial real de EBV en la patogénesis de las enfermedades autoinmunes, debemos tener precaución al asignar al EBV el rol principal de la patogpenesis, y este agente quizás solo perpetúe una disregulación inmune de pacientes predispuestos genéticamente.

CONCLUSIONES

Hemos encontrado que el 60% de nuestros pacientes con SS presenta anticuerpos EBV IgG tempranos y un 66% de éstos tiene altos títulos. Aunque no exista una diferencia significativa entre el grupo control y los pacientes con SS, la presencia del EBV en estos pacientes podría jugar un rol en la lesión glandular, como ha sido comunicado por otros autores. Estudios epidemiológicos serán necesarios para evaluar la incidencia de EBV en la población general y poder correlacionar estos datos con una población mayor de pacientes con SS.

No sabemos si agentes antivirales podrían ser de utilidad en pacients con SS y altos títulos de anticuerpos EBV.