Volumen 3, Número 1

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Artículo Original

ESTUDIO ABIERTO MULTICENTRICO CON TRAMADOL DE ACCION RETARDADA. EN EL MANEJO DEL DOLOR CRÓNICO NO CANCEROSO Y POR CANCER.


Abraham García K; MD, Raúl Lara,; MD, Flora Duarte; MD, Isaías Salas; MD, Jorge Isaac El-Azar; MD, Mario Garibaldo; MD, Daniel Jiménez, MD.



Fundamento.- Significativos avances en el tratamiento del dolor post-quirúrgico y de otras fonnas del dolor agudo ha ocurrido en los últimos años. Nuevas técnicas y cambios conceptuales, han incrementado la probabilidad de mantener al paciente libre de dolor.

Objectivo.- Comprobar la eficacia y la seguridad de la administración de tramadol de liberación retardada y su perfil de seguridad en los pacientes con dolor crónico de origen canceroso y no canceroso, se llevó a cabo este ensayo clínico. abierto y multicéntrico.

Materiales y Métodos.- Este estudio es de tipo abierto, de fase IV, prospectivo, multicéntrico Los pacientes fueron ambulatorios u hospitalizados. Se estudiaron 80 pacientes, mayores de 14 años, que acusaban dolor crónico de intensidad moderada a severa de origen neoplásico o no neoplásico, nociceptivos y/o neuropáticos. No tenían antecedentes de patología cardiaca, insuficiencia renal o hepática importante. Fueron excluidas las embarazadas, pacientes con antecedentes de fármaco-dependencia, con antecedentes convulsivo s o descompensación hemodinámica. Los pacientes recibieron tramadol tabletas de liberación prolongada de 100 mg a tomar cada 12 horas. Para evaluar la intensidad del dolor así como la eficacia analgésica se utilizó una Escala Visual Analógica (EVA). Se evaluaron los signos vitales importantes y el grado de sedación según escala convenida. Al finalizar el estudio la estrategia analgésica fue evaluada tanto por el paciente como por el investigador como excelente, buena, regular o mala.

Se evaluaron también los efectos colaterales o reacciones secundarias. Para el análisis estadístico usamos la estadística descriptiva e inferencial y la prueba del "chi cuadrado" para medir la intensidad del dolor los días 1,2 y 3.

Resultados.- Se evaluaron 80 pacientes. De estos pacientes 27 fueron mujeres y 53 varones; el peso promedio de las mujeres fue de 60 kg Y de los hombres 69 kg. La edad en los varones promedió en 55 años, mientras que en las mujeres fue de 53.

El 50% de los pacientes acusó dolor crónico de origen cancerosa y el 50 % dolor de origen no canceroso.

El primer día de evaluación 38 pacientes (47,7%) acusaron dolor severo, 39 (48%) dolor moderado y solo 3 dolor leve. En contraste, el día tres, o sea al final del ensayo ningún paciente acusó dolor se vero; 22 (27%) acusaron dolor moderado; 39 (48,75%) tuvieron dolor leve y 19 (23,75%) no tuvieron ningún dolor (p La evaluación general por parte del médico no difirió sustantivamente. 39 (48,8) fueron catalogados como resultados excelentes; 29 (36,3%) como bueno; 9 (11,3) como regular y 3 (3,8 %) como malo.
Los signos vitales, que son verdaderos parámetros cardio- pulmonares no sufrieron alteraciones significativas, las náusea se presentó como principal efecto colateral en 20 pacientes ( 25 %) Este efecto fue visible en el primer día de tratamiento y fue desapareciendo en los días sucesivos.
Conclusiones.- Podemos concluir afirmando que el tramadol tabletas de liberación prolongada constituye un arma terapéutica valiosa en el manejo del dolor crónico de cualquier origen y que presenta sinergia positivas con otros analgésicos y adyuvantes.

Palabras claves: Opiodes, analgesia

Abstraet
Background.- Significant advances in the treatment of postoperative and other forms of acute pain have been developed in the last years. New techniques and conceptual changes have increased the probability of maintining the patient with no pain.

Objective.- To prove the efficacy and safety in the administration of Tramadol of slow (delay, retard, late) liberation and it's safety profile in patients with chronic pain of cancer and not cancer origin, carrying this dinical trial open and multicentric.

Materials and methods.- This study was open, phase IV, prospective and multicentric. We choosed ambulatory and hospitallary patients. We study 80 patients, over age of 14, that showed chronic pain either regular or severe level of neoplasic or not neoplasic origin, nociceptive ami/or neuropatic. They had no antecedents of relevant cardiac disease, renal or hepatic failure. Pregnant women were exluded, as well as patients with antecedents of pharmacodependence, seizures or hemodynamic decompesation. Patients received slow (delay, retard, late) tramadol tablets of 100 mg each 12 hours. To evaluate pain intensity as well as anlagesic efficacy we used the Visual Analogic Scale (VAS). We algO evaluate important vital signs and level of sedation according to the selected scale. When ending this study the analgesic strategy was evaluate by the patient and by the scientific investigator as excelent, good, regular or bad. We algo evaluate the collateral effects and secondary reactions. For the statistical analysis we used a descriptive and inferential statistic and the "square chi" test to measure intensity of pain through days 1,2 and 3.

Results.- We evaluate 80 patients. From this group, 27 were women and 53 men; average weight for women was 60 Kg and for men 69 Kg. Age in men averaged 55 years old, and in women was 53 years old. 50% of patients had chronic cancer pain and 50% ahd non cancer chomic pain. The first day of evaluation 38 patients (47,7%) had severe pain, 39 (48%) had regylar pain and only 3 cases had mild pain. In contrast, on day 3, which was the last trial day no patient had severe pain; 22 (27%) had regular pain; 39 (48,75%) had mild pain and 19 (23,75%) had no pain at all (p 0.001).

The general evaluation by the physician did not differ substantively. 39 (48,8% were catalogued as excellent results; 29(36,3%) as good; 9(11,3%) as regular and 3(3,8%) as bad.

Vital signs, which were true cardiac and respiratory parameters did not showed any significant alterations, nausea was the principal collateral effect in 20 patients (25%). This effect was important during the first day but dissapeared on the following days.

Conclussions.- We can conclude affirmating that Tramadol tablets of delay (late, retard, slow) liberation is a valuable therapeutic weapon when managing chronic pain of any origin and that shows positive sinergy with other adjuvants and analgesics.

Key Words: Analgesic, opiod.

Introducción
Significativos avances en el tratamiento del dolor post -quirúrgico y de otras formas del dolor agudo ha ocurrido en los últimos años. Nuevas técnicas y cambios conceptuales, particularmente la introducción de las bombas PCA ( analgesia controlada por el paciente) y la promisoria " analgesia preventiva" han incrementado la probabilidad de mantener al paciente libre de dolor. Con estas innovaciones junto con el advenimiento de nuevos agentes analgésicos se ha mejorado la calidad de vida de los pacientes, acortando el tiempo de permanencia hospitalaria y reduciendo las complicaciones post-quirúrgicas disminuyendo por tanto los costos de hospitalización!.

Por el contrario el dolor crónico continua siendo un enigma y aunque nuevos tratamientos han sido introducidos para ciertas patologías, la compleja naturaleza de los factores que se involucran en el dolor crónico hace que sea difícil su manej02.

Debido a que los tratamientos del dolor crónico son a largo plazo e involucran más de un agente farmacológico, las reacciones indeseables se ven con más frecuencia. Esto es notorio con el uso de AINE por lo que cada vez su uso a largo plazo se hace con más cautela especialmente en casos de osteoartritis y en pacientes ancianos en los que el peligro de gastritis o úlcera péptica es mayor3.

Se ha observado también que independientemente de sus efectos sobre la síntesis e prostaglandinas los AINE pueden acelerar el proceso de osteoartritis por influencia sobre el metabolismo de los proteoglicanos del cartílago articular 4.

El manejo efectivo del dolor crónico requiere una amplia aproximación terapéutica. El dolor crónico acarrea sufrimiento y hay que manejarlo como si fuera una enfermedad. El alivio del dolor en las condiciones crónicas se convierte en una de las principales metas terapéuticas. Por ejemplo en el tratamiento del dolor de la espalda baja persigue restaurar el movimiento y el tono muscular. El tratamiento de los procesos reumáticos no se entiende sin alivio del dolor pero sin daño al cartílago.

El dolor crónico es una queja muy frecuente en los pacientes de la tercera edad; y estos pacientes también se quejan de disturbios en el sueño, depresión, ansiedad y restricciones en sus actividades recreacionales, ambulatorias.

La respuesta de un paciente anciano a un régimen de analgésicos puede verse afectada por varios factores incluyendo enfermedades subyacentes, cambios fisiológicos relacionados con la edad y los efectos adversos de los analgésicos.

La Organización Mundial de la Salud en 1995 haya incluido al tramadol dentro del grupo de analgésicos útiles en el segundo peldaño de la "escalera analgésica" preconizada por ella para el manejo del dolor crónico. Todos sabemos que en el primer peldaño están analgésicos como el paracetamol y la aspirina, mientras que en el tercer peldaño están los opioides fuertes como la morfina.

Cada vez más los médicos aceptan el uso de tramado16-8-9 en los pacientes con dolor crónico benigno (no canceroso) como el de la artritis reumatoidea, osteoartritis, neuritis post-herpética, fibromialgia, lumbociatalgias, etc. Una buena práctica de dosificación es comenzar con dosis bajas e ir aumentando paulatinamente hasta llegar a la menor dosis efectiva. Con el objeto de evitar la repetición de cuatro administraciones diarias en los tratamientos a largo plazo, se desarrolló una presentación galénica tramadol de liberación prolongada (acción retard).

El tramadol de liberación prolongada ha sido desarrollado como dijimos para evitar administraciones repetidas cada 4 horas 10. Esta nueva presentación de tramadol viene en una tableta con una trama de metilcelulosa e hipromelosa y cubierto por una capa de filmina. Esta especial conformación de la tableta hace que cuando se imbibe con los jugos gástricos e intestinales la sustancia activa va liberándose paulatinamente durante 12 horas. La sustancia activa liberada es rápidamente absorbida e incorporada al torrente circulatorio.

De esta manera las tabletas de tramadol de liberación prolonga- da pueden ser administradas cada 12 horas (dos veces al día) y otorgan al paciente una cobertura analgésica de doce horas por administración.
Varios estudios clínicos han demostrado que la administración de tramadol de acción prolongada dos veces al día confiere al paciente niveles plasmáticos de la sustancia comparables con los niveles cuando se administra tramadol de liberación inmediata cuatro veces al día. En otras palabras la curva farmaco cinética es similar. Esto garantiza la presencia en el paciente de niveles terapéuticos útiles por 12 horas tras cada administración y por ende un efecto deseado. Los mismos estudios han de- mostrado que los pocos efectos indeseables que se presentan con las tabletas de liberación prolongada no son ni más frecuentes ni de mayor intensidad que los que se presentan con las formas de liberación inmediata.

Con el objeto de comprobar la eficacia y la seguridad de la ad- ministración de tramadol de liberación retardada y su perfil de seguridad en los pacientes con dolor crónico de origen can- ceroso y no canceroso, se llevó a cabo este ensayo clínico abierto y multicéntrico.
 

Materiales y métodos
Este estudio es de tipo abierto, de fase IV, prospectivo, multicéntrico que se lo practicó en diversas unidades operativas de los países de Panamá, Costa Rica, Nicaragua, Guatemala, Honduras, El Salvador y República Dominicana. Las unidades operativas correspondían a instituciones públicas, semipúblicas o privadas que tratan pacientes con dolor crónico de origen benigno (no canceroso) o de origen maligno( dolor por cáncer). Los pacientes fueron ambulatorio s u hospitalizados. Se estudiaron 80 pacientes entre hombres y mujeres, mayores de 14 años de edad que acusaban dolor crónico de intensidad moderada a severa de origen neoplásico o no neoplásico, nociceptivos y/o neuropáticos. Todos los pacientes proporcionaron su consentimiento verbal o escrito.

No tenían antecedentes de patología cardiaca, insuficiencia renal o hepática importante. Fueron excluidas las embaraza- das, pacientes con antecedentes de fármaco-dependencia, con antecedentes convulsivo s o descompensación hemodinámica.

Una vez determinado el dolor del paciente como crónico y de una intensidad moderada a severa, recibió tramadol tabletas de liberación prolongada de 100 mg a tomar cada 12 horas. En caso necesario, los investigadores podían reajustar la dosis en más o en menos pero siempre sin sobrepasar la dosis máxima diaria de 400 mg.

Siguiendo las normas de la OMS y en concordancia con la escalera analgésica, los investigadores tenían la libertad de añadir un antiinflamatorio no esteroidal u otra medicación adyuvante. Para evaluar la intensidad del dolor así como la eficacia analgésica se utilizó una Escala Visual Analógica (EVA) de tipo lineal de 10 cm de longitud, donde como es conocido el O representa que no hay dolor y el 10 representa un dolor máximo e insoportable. El paciente juzgó la intensidad de su dolor dándole un valor sobre cualquier cm de la línea. El dolor se lo catalogaba como leve cuando el paciente marcaba de 1 a 4, moderado, de 4,1 a 7 y severo de 7,1 a 9.

Esta evaluación se practicó tres ocasiones: el día 1 es decir cuando el paciente fue reclutado par el estudio, el día 2, después de la primera semana de tratamiento y finalmente el día 3, es decir a los 15 días cuando finalizó el ensayo.

Se evaluaron los signos vitales importantes y el grado de sedación según escala convenida.

Al finalizar el estudio la estrategia analgésica fue evaluada tanto por el paciente como por el investigador como excelente, buena, regular o mala.

Se evaluaron también los efectos colaterales o reacciones secundarias, el momento de su aparición, su duración y su intensidad especificando si existió relación de estos efectos con la administración del fármaco empleado o si la relación era con otros medicamentos adyuvantes o la misma enferme- dadsubyacente. Como se conoce que el dolor crónico, especialmente de origen canceroso, puede deberse a diferentes fenómenos fisiopatológicos, de otorgó libertad al investigador para usar medicación coadyuvante como AINE,s, anticon vulsivantes, ansiolíticos, etc.

Para el análisis estadístico usamos la estadística descriptiva e inferencial y la prueba del "chi cuadrado" para medir la intensidad del dolor los días 1,2 Y 3.

Resultados
Se evaluaron 80 pacientes, quienes completaron el estudio y quienes, no prosiguieron la terapia por sufrir reacciones adversas importantes. Los no evaluables fueron aquellos que fallecieron o que abandonaron el estudio sin causa aparente y no volvieron para las evaluaciones sucesivas. De estos pacientes 27 fueron mujeres y 53 varones; el peso promedio de las mujeres fue de 60 kg y de los hombres 69 kg. La edad en los varones promedió en 55 años, mientras que en las mujeres fue de 53. Los signos vitales de los pacientes fueron registra- dos el día del reclutamiento en cada visita sucesiva pues se quería evaluar cualquier cambio en ellos. El primer día de evaluación el promedio de la frecuencia cardíaca fue de 78,5 con una desviación estándar ( ds.) de 12,8; la tensIón arterial sistólica fue de 121,9 con una d. s de 18,6, la tensión arterial diastólica de 77,1 con una d.s. de 9.6; la temperatura de 36,8 con una d.s. de 0,65.

37 pacientes ( 48,7%) tenían antecedentes quirúrgicos y 39 (51,31%) no tenían antecedentes quirúrgicos. El 50% de los pacientes acusó dolor crónico de origen canceroso y el 50 % dolor de origen no canceroso.
Entre los pacientes con dolor de origen benigno o no canceroso la mayoría acusó enfermedades de estirpe reumática como artritis reumatoidea, osteoartritis, y lumbociáticas (65%). Dolores con componente neuropático se presentaron en 7 pacientes, traumáticos en 2 y de otra naturaleza en los restantes 5.

En lo que respecta al dolor de origen canceroso las neoplasias más frecuentes se registraron en cérvix y en aparato digestivo (58%).

Un alto porcentaje (67%) estuvo tomando medicación los días previos al inicio del estudio, la mayoría de los medicamentos fueron AINE,s y paracetamol administrados precisamente como analgésicos.

En todos los casos el tramadol de acción prolongada se administró a razón de una tableta de 100 mg por la mañana y otra por la noche. Sin embargo, en algunos pacientes tuvo que ajustarse la dosis. Este ajuste en 6 pacientes fue en el sentido de disminuir a 100 mg por día y en 34 a 300 mg/ día.

Los investigadores tuvieron la libertad de administrar un AINE si así lo creían pertinente. 36 pacientes (45%) recibieron algún AINE y 18 (22%) recibieron otra medicación coadyuvante.

Intensidad del dolor.- El primer día de evaluación 38 pacientes (47,7%) acusaron dolor severo, 39 (48%) dolor moderado y solo 3 dolor leve. En contraste, el día tres, o sea al final del ensayo ningún paciente acusó dolor severo; 22(27%) acusaron dolor moderado; 39 (48,75%) tuvieron dolor leve y 19 (23,75%) no tuvieron ningún dolor (p>0,001)

Evaluación final.- El último día se solicitó una evaluación del tratamiento tanto al paciente como al médico investigador. 40 pacientes (50%) de los pacientes catalogó el tratamiento antinociceptivo como excelente; 27 (33,8%) como bueno; 9 (11,3%) como regular; y 4 (5,0%) como malo o fracaso.

La evaluación general por parte del médico no difirió sustantivamente. 39 (48,8) fueron catalogados como resultados excelentes; 29 (36,3%) como bueno; 9 (11,3) como regular y 3 (3,8 %) como malo.

Si unimos los porcentajes excelente y bueno, vemos que en más de un 80% de los casos los resultados fueron satisfactorios.

Signos vitales.- Los signos vitales, que son verdaderos parámetros cardiopulmonares no sufrieron alteraciones significati vas. (p < 0.05) .

Reacciones colaterales y efectos indeseables.- La náusea se presentó como principal efecto colateral en 20 pacientes (25 %) Este efecto fue visible en el primer día de tratamiento y fue desapareciendo en los días sucesivos. En efecto, en la segunda evaluación realizada después de la primera semana de trata- miento, apenas el 3,75% de los pacientes se quejaron de náusea y en la segunda evaluación o sea después de 15 días de trata- miento, 1 paciente se quejó de náusea. Este efecto fue de intensidad leve y duró pocos minutos en la mayoría de los casos. Otras reacciones como mareo, somnolencia, cefalea, vómito, epigastralgia, estreñimiento, y otros, se presentaron en un porcentaje menor al 10%. Al finalizar el tratamiento, los efectos colaterales fueron muy pocos e inclusive la sedación fue imperceptible.

Las reacciones indeseables referidas a náusea, vómito o mareo fueron tratadas perentoriamente con metoclopramida o con otros antieméticos. Sólo en un caso se ameritó la suspensión del tratamiento. En otros pocos casos la disminución de la dosis fue suficiente para paliar las reacciones adversas.

Discusión
En presente estudio se confirma la eficacia analgésica del clorhidrato de tramadol en el tratamiento del dolor crónico tanto de origen maligno como de origen benigno. Su eficacia ha sido comprobada en un sin número de ensayos muchos de ellos comparativosll y controlados a doble ciego. Esto justifica el que la Organización Mundial de la Salud haya colocado al tramadol como medicamento esencial en el segundo peldaño de la "escalera analgésica" preconizada por dicha institución.

El clorhidrato de tramadol de liberación prolongada demostró que extiende su acción antinociceptiva por 12 horas y que su farmacocinética permite obtener niveles terapéuticamente útiles por este lapso, tal como lo comprobaron los ensayos de farmacología experimental en animales y en voluntarios humanos sanosl2.

En el manejo del dolor crónico es importante la adhesión del paciente al tratamiento. Por ello los productos de liberación retardada son mejor aceptados que los de liberación inmediata ya que requieren menor periodicidad de administración.

Si bien los opioides han sido aceptados desde mucho antes como parte sustancial del tratamiento del dolor crónico benigno, no han sido ampliamente aceptados para el tratamiento del dolor crónico no cancerosoI2-13-14. Se creía que el dolor músculoesquelético y de las enfermedades reumáticas era tributario exclusivamente de los antiinflamatorios no esteroidales o de los relajantes musculares. Actualmente, cada vez son más los expertos que usan opioides en el dolor articular crónico como el de la artritis reumatoidea y la osteoartritis. Los dolores bajos de espalda en su mayoría acusan un componente neuropático; asi pues, el tratamiento con AINES se vuelve ineficaz y a veces contraproducente. Es más, en teji- dos periféricos inflamados como los tejidos articulares, se hacen presentes receptores opioides de tipo "mu" como expresión de las células inflamatorias. Esto ha dado sustento a la aplicación local intrarticular de opioides como la morfina en dosis muy pequeñas20-21-22.

En el dolor crónico tanto de origen benigno como canceroso se puede constatar varios y complejos mecanismosI5-16-17. Pueden aparecer dolores nociceptivos, neuropáticos o de mediación simpática. Por ello la aproximación terapéutica puede y debe ser múltiple. En otras palabras, muchos pacientes pueden necesitar analgésico s de acción central y de acción periférica, . amén de adyuvantes. No es de extrañarse, por tanto, que los mejores resultados analgésicos se obtuvieron cuando se administró tramadol con un AINE o un adyuvante, sobre todo en los pacientes con dolor canceroso.

La cuota de reacciones indeseables vista en este ensayo con la administración de tramadol de liberación prolongada es muy similar a la que se obtiene en ensayos con tramadol de libera- ción simple y muy coincidente con las informadas en otros estudios clínicos de otros continentesI8-19-20. Esto se debe interpretar en el sentido de que las tabletas con la galénica de liberación prolongada no aumenta el porcentaje ni las tasas de reacciones indeseables y que ellas son las reacciones usuales, previsibles, de corta y espontánea remisión23-24-25-26.

Podemos concluir afirmando que el tramadol tabletas de liberación prolongada constituye un arma terapéutica valiosa en el manejo del dolor crónico de cualquier origen y que presenta sinergia positivas con otros analgésicos y adyuvantes.

*Se agradece la participación en el estudio de los siguientes médicos:
Guatemala:
William Campbell, MD
Jaime Cáceres, MD
El Salvador:
Santiago Orellana, MD
Juan Blanco Luna, MD
Milton Flores, MD
Rodolfo Morales, MD
Honduras:
Enrique Flores Conde, MD
Manuel Maldonado, MD
Jorge Humberto Umanzor, MD
Héctor R. Hernández, MD
Gustavo Castellanos, MD
Costa Rica:
María Cecilia Arguedas, MD
Marco Zúñiga, MD
Vindas Montero, MD
Hugo Maroto Zúñiga, MD
Fernando Medina Trejos, MD
Nicaragua:
Luis Edgardo Gutiérrez, MD
Dagoberto Cisneros, MD
Carlos J. Vargas, MD
Salvador Terán, MD
Panamá:
Enrique Díaz, MD
Ricardo Brittón, MD
Juan Lee Chong, MD
Mario Garibaldo, MD
Joaquín Lorié,MD
Gloria Castillo, MD
Bienvenido Peña, MD
Dalia Granados, MD

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