Volumen 2, Número 1

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EDITORIAL

USO DE ANTICUERPOS EN EL MANEJO DE LA SEPSIS

Leonardo Pazmiño Narváez, MD 

La sepsis es un síndrome de respuesta inflamatoria sistémica que se desarrolla frente a una infección, usualmente bacteriana. Incluye un espectro de situaciones clínicas que se inicia en una infección y se extiende a través de bacteriemia, respuesta inflamatoria sistémica (SIRS), sepsis, sepsis severa, shock séptico, síndrome de disfunción multiorgánica (MODS). Conforme el espectro progresa la mortalidad asociada incrementa1

A pesar de introducción de antibióticos más potentes y tecnología más sofisticada de soporte vital en las Unidades de Terapia Intensiva, la mortalidad reportada se encuentra entre el 30% al 65%2-3-4-5

El conocimiento del proceso fisiopatológico de la sepsis ha crecido considerablemente en las dos últimas décadas, lo que nos ha permitido incursionar en una serie de áreas, tratando de esta manera  disminuir el impacto en la mortalidad.

La endotoxina, un componente lipopolisacarido de la pared bacteriana de los gérmenes gram-negativos7 es uno de los elementos que inicia de la sepsis.  La endotoxina inicia el síndrome por estimular directamente los fagocitos mononucleares (monocitos y macrófagos) y produciendo una variedad de factores bioactivos que incluyen entre otros a: metabolitos del ácido araquidónico como prostaglandinas, leucotrienos, factor activador de las plaquetas (PAF)8-9 citoquinas proinflamatorias como TNF e IL-110 y anti-inflamatorios que producen los síntomas-signos y disfunción de órganos que caracterizan a la sepsis11

De acuerdo a esta concepción se ha considerado que si se bloquea la producción de endotoxina, la formación de citoquinas, o sus receptores se puede reducir las manifestaciones de la sepsis y en consecuencia su mortalidad. Esto ha conducido a múltiples estudios experimientales y clínicos en los últimos años12-13-14-15-16-17

Los trabajos iniciales fueron dirigidos a neutralizar los efectos de la endotoxina. Estudios clínicos utilizando anticuerpos anti-endotoxina (antisuero J5) en el tratamiento de pacientes con sepsis18 y la profilaxis de pacientes quirúrgicos de alto riesgo de desarrollar sepsis19 redujeron la incidencia de shock séptico. Otros estudios clínicos con antisueros policlonales o inmunoglobulinas no demostraron beneficios en la supervivencia20-21-22  La variabilidad en la bioactividad del suero inmune, la toxicidad moderada, altos costos y la preocupación con el peligro de transmisión de enfermedades limita esta terapia.

En un esfuerzo para sobreponer estas limitaciones con el suero inmune, se desarrollaron terapia anti-endotoxina más específica con la producción de anticuerpos monoclonales E523-24 y HA-1a25. Mucho de los estudios con E5 inicialmente no demostraron beneficiso, excepto en un subgrupo identificado retrospectivamente de pacientes con infección por gram-negativos y sin shock refractario23, hallazgos no confirmados en un segundo estudio que buscaba confirmar los resultados26. En estudios randomizados de la HA-1ª también fallo en mejorar la supervivencia de pacientes con sepsis por gram-negativos. Aunque los autores reportaron una disminución significativa de la mortalidad en un subgrupo de pacientes, los resultados fueron analizados por la FDA utilizando un plan analítico revisado concluyendo que sólo producía beneficios marginales un subgrupo de pacientes y no mejoraba la supervivencia significativamente en los pacientes con bacteriemia por gram-negativos27-28.  Un segundo estudio fue terminado después de que una monitorización interina revelara una mortalidad más alta en los pacientes que recibieron HA1A. Finalmente el producto fue retirado del mercado.

Las citoquinas son péptidos que funcionan como mediadores que regulan la amplitud y la duración de la respuesta inflamatoria del huésped29. Algunas citoquinas han sido implicadas en la fisiopatología de la sepsis, de las cuales dos citoquinas TNF-a e IL-1b, desempeñan un rol importante, por lo cual se ha considerado estrategias diferentespara bloquear su efecto, que incluye: anticuerpos contra las citoquinas, receptores solubles para ligar las citoquinas y anticuerpos contra los receptores celulares30.

 Fisher y cols31 en estudio clínico no demostró mayor supervivencia a los 28 días en pacientes sépticos después de administrar anticuerpos contra TNF. Estudios en fase III, parciales, demostraron una tendencia a incrementar la supervivencia32 en pacientes con sepsis y shock, sin beneficio en los pacientes sin shock y pueden tener mayor mortalidad. Estudios de meta análisis demuestran que puede haber incremento de la letalidad33.

Un estudio clínico en la fase II comparando el efecto de inmunoglobulina –receptor-soluble TNF o placebo, no demostraron beneficios con dosis bajas; sin embargo los pacientes con dosis altas de TNF-receptor-soluble tenían peor pronóstico clínico que los que recibían placebo34-35

Recientemente en Opal y col37 concluyen que el IL-1ra  no tiene efecto clínico en el paciente séptico.  Receptor soluble recombinante de IL-1 están en estudio38. Sin embargo su utilidad no ha sido claramente demostrada37-38.Los resultados anteriores nos hacen considerar que el uso de anticuerpos en el manejo de la sepsis tiene al momento actual serias limitaciones. Los costos probablemente no permitirían un uso profiláctico generalizado, además la falta de eficacia y efectos adversos en casos menos severos limitan su uso.

Otros mediadores como factor de activación plaquetaria[PAF]39 eicosanoides40 (prostaglandina, tromboxano, leucotrienos), activación del sistema del complemento, quininas, coagulación41 y otros mediadores moleculares42 no se incluyen en esta estrategia de manera que no se obtiene una cobertura completa.

Se requiere mucho cuidado para aceptar lo que parece lógico, esto es que el bloqueo de la endotoxina, o sus mediadores seria beneficiosos para la sepsis, más aún si se considera que la activación del sistema inmune intenta controlar el proceso infeccioso. No obstante puede ser prematuro concluir que la terapia con anticuerpos puede ser inútil. Puede que estemos en los incisos de investigaciones que nos permitan controlar en un futuro cercano la gran mortalidad de la sepsis. Se requiere estudios adicionales, que utilicen nuevas estrategias como la combinación de tratamientos, o el bloqueo secuencial de cascadas. Mientras llega ese día el tratamiento adecuado de la sepsis incluye una identificación precoz y erradicación del foco infeccioso, antibiótico terapia empírica oportuna y adecuaday un soporte fisiológico a la disfunción de órganos y sistemas43.

 

Dr. Leonardo Pazmiño N.

Jefe de La Unidad de Terapia Intensiva Hospital Eugenio

Espejo, Coordinador del Postgrado

 

Correspondencias y separatas:

Dr. Leonardo Pazmiño N.

Jefe de La Unidad  de Terapia Intensiva Hospital Eugenio espejo,

Coordinador del Postgrado

Medicina Crítica y Terapia Intensiva Universidad  Central

Quito-Ecuador  E-mail: Ipazmino@ecnet.ec

 

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