CAPITULO III

 

EL SISTEMA INMUNE CUTÁNEO

 

Dr. Mauro Madero Izaguirre

Dr. Jorge Madero Izaguirre

 

En el  ambiente en el cual desarrollamos nuestra vida también se encuentran viviendo una gran cantidad de microorganismos muchos de los cuales son capaces de generar enfermedad si logran penetrar a nuestro cuerpo Esta penetración por parte de los microorganismos patógenos no resulta tan fácil considerando que contamos con una serie de mecanismos de defensa, algunos de los cuales impiden físicamente la penetración de dichos microorganismos, al mismo tiempo que otros se activan para destruir al agresor en diferentes estratos de nuestro organismo.

 

La piel, siendo el órgano más grande del cuerpo, es al mismo tiempo la principal barrera física que impide que los agresores pasen del ambiente externo a nuestro interior, pero a más de ser barrera física aparentemente pasiva, actúa también de una forma activa gracias a una serie de mecanismos relacionados con su PH ácido, con la presencia de ácidos grasos antibacterianos y con la existencia de una flora normal, mecanismos todos que hacen que la piel pueda resistir la agresión de muchos patógenos. De esta manera, la piel en su estado normal es resistente casi por completo a la infección y generalmente solo se infecta cuando su integridad es rota por algún tipo de traumatismo.

 

Una vez que un agresor penetra la piel entran en acción otra serie compleja de mecanismos de defensa entre los cuales destacan la fagocitosis y de manera muy importante el sistema inmune, el cual es activado ya que muchos antígenos extraños, sean patógenos o no, al penetrar por la piel actúan como antígenos y dan lugar a que en la misma se inicien muchas respuestas inmunes.

 

La capacidad de la piel de generar y apoyar muchas respuesta inmunitarias está determinada porque en la misma existen células inmunes, es decir, linfocitos cutáneos, los que junto con otras células que colaboran en las respuestas inmunes ha determinado el que hoy en día se hable de la existencia de un Tejido linfoide Asociado a la Piel (SALT) y consecuentemente de un Sistema inmunitario cutáneo, de una manera semejante a como existe el Tejido Linfoide Asociado a Mucosas (MALT) y el Sistema Inmunitario de las mucosas.

 

COMPONENTES CELULARES DEL SISTEMA INMUNITARIO CUTANEO.- La piel está formada por la epidermis y debajo de la misma la dermis, ambas capas están separadas por la membrana basal. En las dos capas existen células diversas  algunas de las cuales nacen y mueren en la misma piel, estas son los queratinocitos, los fibroblastos y las células endoteliales vasculares, mientras que otras nacen fuera de la piel, luego migran hacia ella y ahí se establecen, proliferan, se diferencian y mueren y éstas son los melanocitos, células de Langerhans, células dendríticas dérmicas, histiocitos, linfocitos T intraepidérmicos (llamados también epidermotropos por su tendencia a entrar a la piel y residir en ella) y células cebadas. 

 

Estos tipos celulares participan de manera diversa en la generación de respuestas inmunes en la piel. En la epidermis lo hacen los Queratinocitos, las Células de Langerhans epidérmicas y los linfocitos intraepidérmicos, mientras que en la dermis les corresponde a los macrófagos y a los linfocitos dérmicos.

 

Las células antes mencionadas, en conjunción con diversas citocinas y moléculas de adhesión presentan una función armónica que da lugar a respuestas inmunes generadas en la piel.

 

Queratinocitos.- Son células epiteliales especializadas de la piel que forman una barrera importante para evitar la entrada de muchos microorganismos patógenos. Su porción más externa conformada por una densa capa de queratinocitos muertos, actúa pasivamente de manera física formando una barrera que impide la entrada de agresores hacia las capas más profundas. La  porción más interna conformada por queratinocitos vivos, en cambio tiene una función más activa y es componente importante del sistema inmune cutáneo.

 

Los queratinocitos son los responsables de la respuesta inflamatoria que ocurre inmediatamente después de una agresión y esto se efectúa porque son capaces de producir varias citocinas, como la Interleucina-1 (IL-1), la Interleucina-3 (IL-3), la Interleucina-6 (IL-6), la Interleucina-8 (IL-8), el Factor de Necrosis Tumoral (TNF) y el Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos y Macrófagos (GM-CSF), todas las cuales en conjunto  inducen la activación, proliferación y diferenciación de diversos tipos celulares como las células de Langerhans, células cebadas y fibroblastos, estimulan la expresión de moléculas de adhesión en los mismos queratinocitos y en las células endoteliales y además pueden actuar como quimiocinas atrayendo células diversas al sitio de agresión.

Los queratinocitos también pueden ser inducidos a expresar en su superficie moléculas de clase II del CPH (Complejo Principal de Histocompatibilidad) gracias a lo cual pueden ocasionalmente funcionar como Células Presentadoras de Antígeno (CPA) de tipo facultativo

 

Células de Langerhans.- Son células que pertenecen a la línea de las células dendríticas y cumplen función de centinelas en la piel. Están localizadas en la zona basal y suprabasal de la epidermis.

Morfológicamente muestran la presencia característica de los gránulos de Birbeck. En su superficie expresan receptores para el Fc de las Inmunoglobulinas, para el C3, ICAM-1, LFA-3 e IL-1.

 

La función más importante de las Células de Langerhans es atrapar antígenos, internarlos por fagocitosis o endocitosis, procesarlos y por medio de la linfa llevarlos desde la epidermis hasta el ganglio linfático regional. En el ganglio, las células de Langerhans se diferencian en Céulas Dendríticas Interdigitantes las cuales expresan altos niveles de moléculas Clase II del CPH siendo entonces capaces de presentar el Ag  a los linfocitos T CD4 (Linfocitos estimuladores) presentes en las zonas Timo dependientes de dicho ganglio.

 

Linfocitos Intraepidérmicos.- En la epidermis existe una pequeña subpoblación de linfocitos que representa solamente el 2 % del total de linfocitos de la piel (el resto se encuentra en la dermis).

 

Estos linfocitos participan de una característica común de todos los linfocitos, cual es el que un linfocito sensibilizado en un determinado órgano, tiene la tendencia a volver a ese mismo órgano y residir ahí. Esto se logra porque al realizarse el  encuentro de un linfocito con un Ag en un determinado ambiente celular, se imprime algo a los linfocitos para que ellos luego sean capaces de volver a ese mismo tejido.

 

En el caso de los linfocitos intraepidérmicos, su tropismo hacia la epidermis está relacionado con la expresión de moléculas de adhesión, específicamente con la expresión que ellos hacen de un hidrato de carbono sializado llamado Antígeno de Linfocito Cutáneo (o CLA, del Inglés, Cutaneous Lymphocyte Antigen). Esta molécula CLA se sintetiza cuando las los linfocitos T se activan en el microambiente cutáneo. Posteriormente, los linfocitos T CLA+ (linfocitos que tienen el CLA) se van a encontrar en pequeño número en la circulación. La molécula CLA es reconocida por la Selectina-E que a su vez es una molécula de Adhesión que se expresa tempranamente en la superficie de las células endoteliales durante las respuestas inflamatorias. De esta manera los linfocitos CLA+ circulantes son capaces de unirse a la Selectina-E expresada en la célula endotelial de los vasos de la piel, atravesar el endotelio  y penetrar de una manera específica a la misma, cualidad que no logran aquellos linfocitos que son carentes del CLA.

 

Los linfocitos CLA+ presentes en la piel son CD4+ o también CD8+. Los CD4+ predominan en la dermis y están principalmente localizados alrededor de los vasos. Los CD8+ por su parte predominan en la epidermis.

 

La función de los linfocitos intraepidérmicos está principalmente dirigida a combatir a los Ags que entran por la piel.

 

Macrófagos y Linfocitos dérmicos.- A nivel de los tejidos conectivos de la dermis se encuentran linfocitos T, tanto CD4+ como CD8+. Los LTCD4+ se encuentran dispuestos preferentemente alrededor de los vasos sanguíneos mientras que los LTCD8+ están dispersos en la dermis. Los linfocitos  TCD4+ suelen expresar marcadores como el CD45RO y consecuentemente son linfocitos de memoria o activados.

 

Los macrófagos se encuentran dispuestos de una manera dispersa en la dermis, siendo capaces de activarse y destruir diversos microorganismos, estimular la inflamación a través de la secreción de citocinas inflamatorias, modificar el ambiente tisular localmente por medio de la destrucción inicial del tejido y luego, en las reacciones de Hipersensibilidad tardía originar el reemplazamiento del tejido destruido por tejido conectivo.

 

Mecanismo funcional de la respuesta inmune en la piel.- La principal respuesta inmune generada en la piel es una reacción frente a Antígenos proteicos solubles o sustancias químicas que pueden unirse a proteínas cutáneas propias y generar nuevos determinantes antigénicos.

 

Cuando un Ag se pone en contacto con la piel debe inicialmente vencer los mecanismos de barrera física, química y fisiológica que ella tiene, si lo logra y penetra en la piel, entonces las células de Langerhans (que son el principal tipo celular capaz de actuar como presentadora de antígeno) unen al antígeno a su superficie, lo internalizan  y lo procesan exponiendo en su superficie un complejo formado por antígeno más  molécula del CPH tipo II.

 

Posteriormente la célula de Langerhans sale de la epidermis y por medio de los vasos linfáticos llega al ganglio linfático regional donde ahora se le llama Célula Dendrítica Interdigitante la misma que presenta el Ag a linfocitos T CD4 vírgenes los que entonces se activan y expresan moléculas como el CLA originando ahora la existencia de un LT sensibilizado CLA+ .

 

Durante la captación del Ag por la célula de Langerhans, los queratinocitos y las mismas células de Langerhans secretan citocinas que inducen la expresión en las células endoteliales de Selectina-E, molécula de adhesión con afinidad para los linfocitos sensibilizados. De esta forma solo los linfocitos T sensibilizados que han expresado CLA en su superficie pueden unirse a la Selectina-E de la célula endotelial y retornar a la piel donde residirán como células de memoria listas para reaccionar con el Ag específico en la próxima entrada del mismo y así desencadenar una respuesta inflamatoria inmune de tipo celular.

 

Patogenia Inmune de las enfermedades de la piel.- La respuesta inmune tiene como objetivo principal el actuar contra toda sustancia que sea inmunológicamente extraña a nuestro organismo, lo cual significa que es un mecanismo de defensa contra los microorganismos patógenos, pero que también actúa contra aquellas sustancias que aún sin ser patógenas resulten extrañas al sistema inmune.

 

Cuando la respuesta inmune resulta exagerada o excesiva entonces ella puede causarnos daño, a pesar de que su objetivo final sigue siendo la eliminación del agente extraño. A estas respuestas excesivas capaces de causar daño se las ha llamado Reacciones por Hipersensibilidad y las mismas pueden presentarse en respuesta a 3 tipos diferentes de antígenos:

 

1)   Agentes infectantes. No todos los agentes infecciosos son capaces de ocasionar una respuesta de hipersensibilidad, por ejemplo, aunque los virus del resfrío común desarrollan en nosotros una respuesta inmune, la misma no es dañina y por ello no se considera de hipersensibilidad, pero el caso del granuloma de la lepra tuberculoide, en el que puede haber daño tisular, especialmente a nivel de los nervios, sí es una forma de hipersensibilidad.

 

2)   Sustancias medioambientales. Muchas sustancias del medio ambiente como los pólenes, esporos de hongos ambientales, ciertos ácaros, alimentos, etc., son inocuas por sí mismas, sin embargo, son capaces de ocasionar una respuesta inmune que ocasione lesiones en diversos tejidos incluso en la piel como ocurre en el caso de las Urticarias alérgicas frente a alergenos del tipo antes mencionado.

 

3)   Autoantígenos. Las moléculas normales de nuestro organismo normalmente no desencadenan respuestas inmunes ya que son reconocidas como propias. En individuos especialmente de avanzada edad puede existir algún grado de respuesta inmune contra moléculas propias, sin embargo, la misma puede ser considerada normal y no dar manifestaciones clínicas aparentes. Cuando por diversos mecanismos estas respuestas se dan de manera exagerada, entonces sí ocurre el daño a lo propio y se produce la hipersensibilidad generando en este caso las enfermedades autoinmunes. En la piel son ejemplos característicos de autoinmunidad la existencia de autoantígenos que ocasionan enfermedades como penfigo y penfigoides.

 

4)

 Localización

Antígenos

Enfermedad

Epidermis

Queratinocitos, Melanocitos, Células de Langerhans

Dermatitis de contacto Dermatitis Atópica

Pénfigos

Lupus Eritematoso

Eritema Exudativo Multiforme

Psoriasis

Vitiligo

Liquen Plano

Dermatomiositis– Polimiositis

Fotosensibilización

Unión dermo-epidérmica

Componentes de la membrana de los queratinocitos, lámina lúcida, lámina densa, fibrillas de anclaje

Penfigoide ampolloso

Epidermolisis ampollosa

Dermatitis herpetiforme

Dermatosis IgA lineal

Dermis e Hipodermis

Fibroblastos, células endoteliales, células cebadas, anexos Pilosos y glandulares, Adipositos.

Vasculitis necrotisantes cutâneas

Esclerodermia

Ciertos angioedemas

Granulomatosis inmunes

Todos los estratos

 

Toxicodermias    

Cuadro 1.- Enfermedades cutáneas en la que los mecanismos inmunes se encuentran presentes.

 

Mecanismos de hipersensibilidad que producen enfermedades cutáneas.- En la piel se pueden producir los 4 mecanismos de hipersensibilidad descritos en la clasificación original de Gell y Coombs (1963).

 

Hipersensibilidad Tipo I o Anafiláctica.- Es originada por antígenos comúnmente conocidos como alergenos los cuales son presentados por una Célula Presentadora de Antígeno (Macrófago) al linfocito T CD4 el que a su vez estimula y activa a linfocitos B para que estos generen de manera importante Inmunoglobulina E, la misma que luego de ser secretada por la diferenciación del LB en célula plasmática, va a fijarse a un receptor específico para el fragmento cristalizable de la IgE (FceRI) presente en la superficie de las células cebadas. Cuando el Ag  vuelve a penetrar, entonces se une a su IgE específica en la superficie de la célula cebada y ocasiona una reacción Ag – Ac IgE que altera la superficie de la célula cebada y ocasiona la liberación de mediadores preformados presentes en los gránulos y también la formación de novo de otros mediadores.

 

Los mediadores liberados (histamina, heparina, Factor Quimiotáctico de eosinófilos, fosfolipasa A, prostaglandinas y leucotrienos) ejercen su accción biológica produciendo manifestaciones clínicas de aparición rápida, en pocos minutos y generalmente de duración fugaz.

 

La característica histológica es la presencia de vasodilatación y algunos eosinófilos. También existe en este mecanismo una Fase Tardía que se da pocas horas más tarde en la cual se observan neutrófilos, eosinófilos y macrófagos. En este tipo de Hipersensibilidad se encuadran las Urticarias alérgicas y ciertas reacciones por drogas que son mediadas por IgE.

 

Hipersensibilidad tipo II o Citotóxica.- Los antígenos que la determinan son antígenos presentes en la superficie de células, los que pueden ser componentes normales de las células de un determinado tejido, ej.: los Ags del sistema ABO en la superficie del eritrocito, en el caso de las reacciones post transfusionales, o sustancias que no son componentes de la célula pero que se han fijado a la superficie de la misma, ej.: moléculas de medicamentos o sus metabolitos, o agentes infectantes como virus y ciertas bacterias.

 

Una vez que la célula se vuelve antigénica por el antígeno propio o implantado entonces se produce una reacción con Inmunoglobulinas G o M las que son capaces de activar al Sistema del Complemento el que a su vez es el que ocasiona el daño celular y consecuentemente del tejido. Este mecanismo se da en horas y se caracteriza por la presencia de un proceso inflamatorio local, con la participación de neutrófilos, eosinófilos y células mononucleares que dará lugar a la destrucción celular y tisular.

 

Enfermedades de la piel que presentan este mecanismo incluyen las lesiones cutáneas de la Reacción Post Transfusional, ciertas reacciones por drogas, el penfigoide ampolloso, epidermolisis ampollosa, entre otras.

 

Hipersensibilidad tipo III o por Complejo Inmune.- En este mecanismo los antígenos responsables son una gran diversidad de agentes bacterianos, virales, parasitarios, tumorales y autoantígenos los que por encontrarse generalmente en exceso pasan a la circulación y forman en ella complejos inmunes con la participación de IgG o IgM. El complejo Ag – Ac IgG o IgM viaja entonces por la circulación y se va a depositar en sitios donde encuentra condiciones favorables para su depósito ocasionado entonces un daño a distancia del sitio de formación del complejo, daño que puede ser sistémico por depósito de esos complejos en diversos tejidos.

 

En el sitio donde se depositan los complejos se activan mecanismos inflamatorios iniciados por el complejo inmune, entre ellos neutrófilos, eosinófilos, células mononucleares y también el sistema del Complemento con lo cual se produce el daño celular y tisular en forma similar al que se da en el mecanismo tipo II.

 

Como se ha visto, los mecanismos II y III son semejantes en muchos aspectos, especialmente en las Inmunoglobulinas que participan y en la forma en que generan el daño, pero tienen diferencias en los antígenos que los originan y en el que el daño es de tipo local en la H. tipo II y a distancia en la H. tipo III.

 

Las lesiones cutáneas de la enfermedad del suero y del Lupus Eritematoso constituyen ejemplos característicos de la reacción tipo III.

 

Hipersensibilidad tipo IV o celular.- Los primeros 3 mecanismos de hipersensibilidad ya descritos obedecen a mecanismos inmunes de tipo humoral, es decir, son mediados por anticuerpos. El mecanismos tipo IV, en cambio, es mediado por células y de ahí su nombre.

Los antígenos en este caso son partículas grandes, insolubles y resistentes a la eliminación      como cuerpos extraños (material de sutura, sílice, talco o aceites minerales), hongos, metazoarios o micobacterias como Mycobacterium tuberculosis o M. leprae. También ciertas  sustancias químicas simples ej.: el níquel,  que actúan como haptenos (o antígenos incompletos) y que requieren de unirse a una proteína comúnmente epidérmica para constituir un antígeno completo.

 

Esta es la forma de hipersensibilidad más lenta, toma de 48 a 72 horas para dar su máxima expresión clínica y por ello es también conocida como Hipersensibilidad Retardada.

 

Este tipo de hipersensibilidad se inicia por el reconocimiento del antígeno por linfocitos T los cuales se activan y destruyen a la célula blanco por 2 mecanismos diferentes. En el uno secretan citocinas que a su vez activan a varias poblaciones de células efectoras. Entre las citocinas secretadas está el TNF (Factor de Necrosis Tumoral) el cual recluta linfocitos inflamatorios e Interferón gamma con lo que se activan los macrófagos que entonces serán los que destruirán a los microorganismos agresores.

 

En el segundo mecanismo, los linfocitos CD8 o citotóxicos pueden actuar directamente como células efectoras ya que son capaces de reconocer al antígeno sobre la superficie de células que expresan moléculas tipo I del CPH y luego ocasionar exocitosis de gránulos de una proteína formadora de poros que produce la lisis osmótica de las células blanco.

 

Ejemplos clínicos de la acción hipersensibilidad celular en la piel son:

La Dermatitis Alérgica por contacto, la Tuberculosis, la Lepra , ciertas micosis cutáneas y  las enfermedades por parásitos como la Leishmania, entre otras.

 

BIBLIOGRAFÍA

 

1.   Robledo Aguilar, A., Robledo Echaren, T. Alergo-Dermatología Clínica. Ediciones Ergon. Madrid; 2003

 

2.  Norris David A. Immune Mechanisms in Cutaneous Disease. (Ed). Marcer Dekker Inc. New York and Basel; 1989

 

3.   Stites Daniel P., Terr Abba I., Parslow Tristram G. Inmunología Básica y Clínica. Editorial Manual Moderno. México, D.F. 1998

 

4.   Nairm Roderick, Helbert Matthew. Immunology for Medical Students. Mosby International. 2002

 

5.   Abbas Abul k., Lichtman Andrew H., Pober Jordan S. Inmunología Celular y Molecular. 1ª Edición en Español. McGraw-Hill – InterAmericana de España. 1995

 

6.   Kuby Manis. Immunology. 3ª Ed. W. H. Freeman and Company. New York. 1997

EDITADO EN INTERNET por www.medicosecuador.com el portal de salud más visitado en América Latina

Esta página está hospedada en www.medicosecuador.com

Desea más información? Búsquela en medicosecuador.com