Los
agentes
Biológicos
en el
tratamiento
de AR
con peor
pronóstico
Los
agentes
biológicos
son los
más
efectivos
en
controlar
la
inflamación,
y sobre
todo en
detener
o evitar
el daño
radiológico,
especialmente
cuando
se
asocian
a MTX u
otros
DMAR.
Los
diferentes
Biológicos
que
existen
en el
mercado
han sido
evaluados
en AR de
diferente
tiempo
de
evolución.
Existen
5 anti-TNF
aprobados
para el
tratamiento
de AR, 2
de ellos
(golimumab
y
certolizumab
) apenas
unos
meses
atrás.
Infliximab,
etanercept
y
adalimumab
con una
década
de
experiencia,
son los
anti-TNF
con
mayor
evidencia
de
eficacia
y
seguridad,
y al
hablar
de anti-TNF
nos
referiremos
especialmente
a estos
3. Todos
inhiben
la
acción
del TNF
por
diferentes
mecanismos.
Todos
han
probado
su
eficacia
en
aliviar
síntomas
de AR,
en
pacientes
con AR
establecida
y AR
temprana,
con
eficacias
que van
del 50 a
70%.(78-80)
Son muy
efectivos
en
retardar
o
detener
la
progresión
de daño
radiológico,
especialmente
cuando
están
combinados
con MTX
(81-83).
Estos
mismos
estudios,
que
comparan
MTX y
anti-TNF
en
monoterapia,
demuestran
que el
MTX es
efectivo
en
mejorar
síntomas,
pero es
poca o
nula su
acción
sobre el
daño
radiológico.
Igualmente,
el anti-TNF
en
monoterapia
es menos
eficaz
que
combinado
a MTX.
No
existen
estudios
cabeza a
cabeza
entre
estos
fármacos,
y no
existe
evidencia
de que
uno de
estos 3
anti-TNF
sea
superior
a otro.
Por todo
lo
mencionado
anteriormente,
recomendamos
el uso
temprano
de anti-TNF
en
pacientes
con AR y
parámetros
de mal
pronóstico.
Siempre
que sea
posible
combinados
con MTX.
Otros
biológicos
con
diferentes
mecanismos
de
acción
igualmente
han
demostrado
ser más
efectivos
que el
MTX, en
lo que
se
refiere
a
mejoría
clínica
y
radiológica.
Fármacos
como el
Rituximab,
que
bloquea
al
receptor
CD 20 de
los
linfocitos
B, y que
siempre
debe
utilizarse
combinado
con MTX
ha
demostrado
su
utilidad
en
pacientes
MTX
naive
(84,85
), en
los que
la
mejoría
clínica
y
retardo
en la
progresión
radiológica
fue
mejor
con la
dosis de
1g.x2 de
rituximab.
Igualmente
tiene
estudios
en
pacientes
con AR y
respuesta
insuficiente
a MTX
(86 ), y
a anti/TNF
(
87-89).
en todos
los
estudios
la
mejoría
clínica,
calidad
de vida
son
superiores
con
Rituximab.
En Junio
2009 ,
Roche
presentó
una
solicitud
combinada
ante las
autoridades
de la UE
para
extender
la
autorización
de
comercialización
de
Rituximab
como
tratamiento
biológico
de
primera
línea de
la AR.
Las
nuevas
indicaciones
solicitadas
son para
pacientes
no
tratados
antes
con
metotrexato
(MTX)
-el
tratamiento
estándar
en la
actualidad
o que no
han
respondido
adecuadamente
a este
medicamento,
así como
para la
prevención
del daño
articular
en todos
los
pacientes
con AR.
La
solicitud
combinada
se basa
en los
resultados
positivos
de los
estudios
IMAGE,
SERENE y
MIRROR,
los
cuales
pusieron
de
manifiesto
que
rituximab
utilizado
como
primer
biológico,
en
asociación
con MTX
mejora
los
signos y
síntomas
de la AR
en
comparación
con el
MTX
solo.
Por otro
lado, el
estudio
IMAGE
demostró
que el
tratamiento
con
Rituximab
en
asociación
con MTX
puede
reducir
significativamente
la
progresión
del daño
articular.
El
Abatacept,
que
bloquea
las
moléculas
co-estimuladoras
ha
demostrado
que
combinado
con MTX
es mejor
en
pacientes
con
insuficiente
respuesta
a MTX ,
o a anti/TNF(90-94
),
consiguiendo
resultados
parecidos
al
rituximab
en lo
referente
a
mejoría
clínica,
calidad
de vida
y
retardo
de
progresión
radiológica.
Tocilizumab
que
bloquea
al
receptor
de IL-6
ha sido
ampliamente
estudiado
en
diferentes
situaciones
de AR
(95-102).
En
pacientes
MTX-naive
se
estudio
en
Monoterapia,
comparandose
al MTX (AMBITION
). En AR
con
respuesta
insuficiente
a MTX (OPTION
), a
otros
DMAR (TOWARD
) o en
pacientes
con
respuesta
insuficiente
a anti-TNF
(RADIATE
). En el
estudio
(LITHE),
realizado
en
pacientes
MTX-naive
destinado
a ver e
efecto
sobre
retardo
del daño
radiológico.
En todos
los
estudios
la
valoración
clínica
y
calidad
de vida
a los 6
meses
fue
superior
con TCZ
que el
comparador.
En el
estudio
LITHE se
encontró
mayor
frecuencia
de
remisión
y
reducción
del daño
radiológico
a 1 año
de
seguimiento.
Tocilizumab
ha sido
aprobado
por la
EMEA
para su
uso en
pacientes
con AR
moderada
a
severa,
con
respuesta
insuficiente
a
metotrexate
u otros
DMAR,
así como
ante la
falla de
anti-TNF.
Anti-Factor
de
necrosis
tumoral
(anti-TNF)
Introducción
metodológica
:
Revisamos
los
estudios
que
investigaban
eficacia
y
seguridad
de los
biológicos
vs DMAR,
en
monoterapia
o
combinación,
con
respecto
a
mejoría
clínica,
daño
articular,
alteración
de
funcionabilidad
y
calidad
de vida
en
pacientes
con AR
establecida.
En vista
de la
gran
cantidad
de
información,
solo los
estudios
clínicos
controlados
fueron
incluidos
Adalimumab
(Humira,
Abbott)
es un
anticuerpo
monoclonal
humano,
que se
liga
especificamente
Al TNF y
neutraliza
su
función
biológica
al
bloquear
su
interacción
con los
receptores
de TNF
de la
superficie
celular.
Adalimumab
también
modula
la
respuesta
biológica
que es
inducida
o
modulada
por el
TNF
alfa,
incluyendo
cambios
en los
niveles
adhesión
de las
moléculas
responsables
de la
migración
leucocitaria.
El
Adalimumab
debe ser
utilizado
con MTX,
excepto
cuando
el MTX
este
contraindicado,
o no sea
tolerado.
Adalimumab
es
administrado
a una
dosis de
40 mg.
cada 14
días,
por vía
SC.
Evidencia
Clínica
Adalimubab
tiene 9
estudios
clínicos,
de los
cuales 6
fueron
presentados
para su
aprobación
de la
dosis de
40 mg.
Cada 14
días,
incluyendo
2660
pacientes.
El
estudio
PREMIER
recluto
799
pacientes
MTX-naïve
con AR
de menos
de 3
años de
evolución.
Se
comparo
ADM
monoterapia,
MTX
monoterapia
y ADM+MTX.
otros
estudios
incluyeron
pacientes
con
respuesta
insuficiente
a DMAR,
y uno (STAR)
se
agrego
al
tratamiento
con DMAR
que
recibían
los
pacientes,
este
ultimo
valoro
la
seguridad
del
fármaco.
AR de
menos de
3 años
de
evolución
: ADM en
monoterapia
fue
significativamente
más
efectivo
que MTX
en
cambios
radiológicos
a los 2
años. No
hubo
diferencias
en las
respuestas
ACR 20,
ACR 70 o
HAQ. La
combinación
de ADM+MTX
fue
superior
a MTX en
las
respuestas
ACR y
progresión
radiológica,
pero no
hubo
diferencias
en el
HAQ.
AR con
respuesta
insuficiente
a DMAR:
ADM fue
más
efectivo
que el
comparador
en
eficacia
clínica
(
respuestas
ACR) o
radiológicas.
Etanercept
(enbrel,
Wyeth)
es una
proteína
de
fusión
recombinante
humana
del
receptor
de TNF
alfa.
Interfiere
con la
cascada
inflamatoria
del TNF
alfa, y
bloquea
su
interacción
con los
receptores
de
superficie.
Etanercept
debe ser
utilizado
en
combinación
con MTX,
excepto
cuando
este
ultimo
este
contraindicado
o con
mala
tolerancia.
Etanercept
es
administrado
por via
SC a
dosis de
50 mg.
semanales,
en una
sola
aplicación.
Puede
utilizarse
25 mg.
SC 2
veces
por
semana.
Evidencia
Clínica
Etanercept
tiene 11
estudios
clínicos,
que
comparan
su
eficacia
con MTX
en
pacientes
sin
respuesta
insuficiente
a DMAR,
otros
incluyen
pacientes
con AR
de
inicio
temprano
y
establecida
con
respuesta
insuficiente
a DMAR
diferentes
a MTX y
comparan
ETN
monoterapia,
MTX
monoterapia
y ETN+MTX
(
estudio
TEMPO ).
El
estudio
ERA
incluye
pacientes
con AR
de menos
de 2
años de
evolución
y
compara
ETN
monoterapia
a MTX.
AR de
menos de
2 años
de
evolución
:
ETN
monoterapia
fue
significativamente
mejor
que MTX
en la
valoración
del ACR
20 y la
eficacia
radiológica
a los 2
años. No
hubo
diferencias
en ACR
70 ni en
el HAQ.
(
estudio
ERA).
AR con
respuesta
insuficiente
a DMAR:
en un
metanálisis
de 8
estudios
ETN fue
significativamente
más
efectivo
que el
comparador
en las
respuestas
ACR o
HAQ. No
existen
datos de
la
respuesta
radiológica.
El
estudio
TEMPO
confirma
que la
combinación
ETN+MTX
fue más
efectiva
que la
monoterapia
en las
respuestas
ACR,HAQ
y
radiológica.
Infliximab
(Remicade,
Schering-Plough)
es un
anticuerpo
monoclonal
quimérico,
que se
une con
gran
afinidad
al TNF
alfa, y
neutraliza
su
actividad.
Infliximab
debe
utilizarse
combinado
con MTX.
El
evento
adverso
mas
frecuente
reportado
con IFX
son
reacciones
menores
relacionadas
con la
infusión.
Es
administrado
a dosis
de 3 mg./kg
peso por
infusión
IV sobre
2 horas,
en la
semana
0,2 y 6,
y luego
cada 8
semanas.
En falta
de
respuesta
o
perdida
de la
misma
puede
incrementarse
la dosis
a 5 mg./kg
cada 8
semanas,
o como
alternativa
usar 3
mg./kg.
Hasta
cada 4
semanas
Evidencia
Clínica
De 9
estudios
con IFX,
4 fueron
presentados
para la
aprobación
del
producto
por la
FDA. Los
estudios
fueron
combinados
con MTX,
con la
dosis de
3 mg./kg
y la
frecuencia
estándar.
2
estudios
lo
compararon
en
pacientes
MTX-naive,
y los
otros
añadieron
IFX al
régimen
de MTX
que
recibían
los
pacientes
y tenían
respuesta
insuficiente.
AR de
más de 1
año de
evolución
: El
metanálisis
de los 2
estudios
en
pacientes
con AR
de mas
de 1 año
de
evolución,
el
agregar
IFX a
MTX fue
significativamente
mejor en
las
respuestas
ACR
20,70,HAQ
y el
indice
de Sharp
modificado
(
respuesta
radiológica
) por
año.
AR con
respuesta
insuficiente
a MTX:
El
metanálisis
en este
grupo de
pacientes
mostró
que IFX
fue
significativamente
más
efectivo
que MTX
en las
respuestas
ACR
20,70,
HAQ y en
el
retardo
de
progresión
radiológica.
Golimumab
(Simponi,
Schering
Plough
del
Ecuador)
Es un
anti-TNF
monoclonal
humano,
que
tiene
gran
afinidad
por el
TNF alta
humano,
y
neutraliza
su
actividad.
Golimumab
fue
aprobado
por la
FDA en
abril de
2009
para el
tratamiento
de AR.
El
estudio
GO-FORWARD
examinó
la
eficacia
en
pacientes
con IR a
MTX. Los
pacientes
fueron
aleatorizados
a
recibir
placebo+MTX,
Golimumab
100+placebo,
Golimumab
50 o 100
mg.+ MTX.
La
proporción
de
pacientes
que
logro un
ACR 20
a la
semana
14
fueron
33.1%,
44.4%,
55.1%,
56.2%
respectivamente.
El HAQ
mejoró
significativamente
únicamente
con las
dosis 50
o 100 mg.
combinadas
a MTX
0.38 y
0.50
respectivamente.
El
estudio
GO-AFTER
incluyó
461
pacientes
con AR
activa,
que
habían
sido
tratados
previamente
con
algún
anti-TNF.
Los
pacientes
fueron
aleatorizados
a
recibir
Golimumab
50, 100
mg. o
placebo
cada 4
semanas,
agregados
al
régimen
de mtx
preexistente.
La
respuesta
ACR fue
35% y
38% vs
18%
respectivamente.
Esta
diferencia
fue
significativa.
Igualmente
se
observo
mejor
comportamiento
en las
respuestas
clínicas
ACR 50,
ACR 70,
remisión
por DAS
28 y HAQ
con
ambas
dosis de
Golimumab.
El
perfil
de
seguridad
no
difiere
de los
demás
anti-TNF |
