UNERA - Unidad de Enfermedades Reumáticas y Autoinmunes

Protocolos de Manejo de Artritis Reumatoide

Dr. Luis Zurita - Dr. Claudio Galarza

Los agentes  Biológicos en el tratamiento de AR  con peor pronóstico

 

Los agentes biológicos son los más efectivos en controlar la inflamación, y sobre todo en detener o evitar el daño radiológico, especialmente cuando se asocian a MTX u otros DMAR. Los diferentes Biológicos que existen en el mercado han sido evaluados en AR de diferente tiempo de evolución. Existen 5 anti-TNF aprobados para el tratamiento de AR, 2 de ellos (golimumab y certolizumab ) apenas unos meses atrás. Infliximab, etanercept y adalimumab con una década de experiencia, son los anti-TNF con mayor evidencia de eficacia y seguridad, y al hablar de anti-TNF nos referiremos especialmente a estos 3. Todos inhiben la acción del TNF por diferentes mecanismos. Todos han probado su eficacia en aliviar síntomas de AR, en pacientes con AR establecida y AR temprana, con eficacias que van del 50 a 70%.(78-80) Son muy efectivos en retardar o detener la progresión de daño radiológico, especialmente cuando están combinados con MTX (81-83). Estos mismos estudios, que comparan MTX y anti-TNF en monoterapia, demuestran que el MTX es efectivo en mejorar síntomas, pero es poca o nula su acción sobre el daño radiológico. Igualmente, el anti-TNF en monoterapia es menos eficaz que combinado a MTX. No existen estudios cabeza a cabeza  entre estos fármacos, y no existe evidencia de que uno de estos 3 anti-TNF sea superior a otro.

 

Por todo lo mencionado anteriormente, recomendamos el uso temprano de anti-TNF en pacientes con AR y parámetros de mal pronóstico. Siempre que sea posible combinados con MTX.

 

Otros biológicos con diferentes mecanismos de acción igualmente han demostrado ser más efectivos que el MTX, en lo que se refiere a mejoría clínica y radiológica. Fármacos como el Rituximab, que bloquea al receptor CD 20 de los linfocitos B, y que siempre debe utilizarse combinado con MTX ha demostrado su utilidad en pacientes MTX naive (84,85 ), en los que la mejoría clínica y retardo en la progresión radiológica fue mejor con la dosis de 1g.x2 de rituximab. Igualmente tiene estudios en pacientes con AR y respuesta insuficiente a MTX (86 ), y a anti/TNF ( 87-89). en todos los estudios  la mejoría clínica, calidad de vida son superiores con Rituximab.  

 

En Junio 2009 , Roche presentó una solicitud combinada ante las autoridades de la UE para extender la autorización de comercialización de Rituximab como tratamiento biológico de primera línea de la AR. Las nuevas indicaciones solicitadas son para pacientes no tratados antes con metotrexato (MTX) -el tratamiento estándar en la actualidad o que no han respondido adecuadamente a este medicamento, así como para la prevención del daño articular en todos los pacientes con AR. La solicitud combinada se basa en los resultados positivos de los estudios IMAGE, SERENE y MIRROR, los cuales pusieron de manifiesto que rituximab utilizado como primer biológico,  en asociación con MTX mejora los signos y síntomas de la AR en comparación con el MTX solo. Por otro lado, el estudio IMAGE demostró que el tratamiento con Rituximab en asociación con MTX puede reducir significativamente la progresión del daño articular.

 

El Abatacept, que bloquea las moléculas co-estimuladoras ha demostrado que combinado con MTX es mejor en pacientes con insuficiente respuesta a MTX , o a anti/TNF(90-94 ), consiguiendo resultados parecidos al rituximab en lo referente a mejoría clínica, calidad de vida y retardo de progresión radiológica.

 

Tocilizumab que bloquea al receptor de IL-6 ha sido ampliamente estudiado en  diferentes situaciones de AR (95-102). En pacientes MTX-naive se estudio en Monoterapia, comparandose al MTX (AMBITION ). En AR con  respuesta insuficiente a MTX (OPTION ), a otros DMAR (TOWARD ) o en pacientes con respuesta insuficiente a anti-TNF (RADIATE ). En el estudio (LITHE), realizado en pacientes MTX-naive destinado a ver e efecto sobre retardo del daño radiológico. En todos los estudios la valoración clínica y calidad de vida a los 6 meses fue superior con TCZ que el comparador. En el estudio LITHE se encontró mayor frecuencia de remisión y reducción del daño radiológico a 1 año de seguimiento.  

 

Tocilizumab ha sido aprobado por la EMEA para su uso en pacientes con AR moderada a severa, con respuesta insuficiente a metotrexate u otros DMAR, así como ante la falla de anti-TNF.  

 

Anti-Factor de necrosis tumoral  (anti-TNF)

 

Introducción  metodológica : Revisamos los estudios que investigaban eficacia y seguridad de los biológicos vs DMAR, en monoterapia o combinación, con respecto a mejoría clínica, daño articular, alteración de funcionabilidad y calidad de vida en pacientes con AR establecida. En vista de la gran cantidad de información, solo los estudios clínicos controlados fueron incluidos

 

 

Adalimumab (Humira, Abbott) es un anticuerpo monoclonal humano, que se liga especificamente Al TNF y neutraliza su función biológica al bloquear su interacción con los receptores de TNF de la superficie celular. Adalimumab también modula la respuesta biológica que es inducida o modulada por el TNF alfa, incluyendo cambios en los niveles adhesión de las moléculas responsables de la migración leucocitaria. El Adalimumab debe ser utilizado con MTX, excepto cuando el MTX este contraindicado, o no sea tolerado.

Adalimumab es administrado a una dosis de 40 mg. cada 14 días, por vía SC.

 

Evidencia Clínica

Adalimubab tiene 9 estudios clínicos, de los cuales 6 fueron presentados para su aprobación de la dosis de 40 mg. Cada 14 días, incluyendo 2660 pacientes. El estudio PREMIER recluto 799 pacientes MTX-naïve con AR de menos de 3 años de evolución. Se comparo ADM monoterapia, MTX monoterapia y ADM+MTX. otros estudios incluyeron pacientes con respuesta insuficiente a DMAR, y uno (STAR) se agrego al tratamiento con DMAR que recibían los pacientes, este ultimo valoro la seguridad del fármaco.

 

AR de menos de 3 años de evolución : ADM en monoterapia fue significativamente más efectivo que MTX en cambios radiológicos a los 2 años. No hubo diferencias en las respuestas ACR 20, ACR 70 o HAQ. La combinación de ADM+MTX fue superior a MTX en las respuestas ACR y progresión radiológica, pero no hubo diferencias en el HAQ.

 

AR con respuesta insuficiente a DMAR: ADM fue más efectivo que el comparador en eficacia clínica ( respuestas ACR) o radiológicas.

 

Etanercept (enbrel, Wyeth) es una proteína de fusión recombinante humana del receptor de TNF alfa. Interfiere con la cascada inflamatoria del TNF alfa, y bloquea su interacción con los receptores de superficie. Etanercept debe ser utilizado en combinación con MTX, excepto cuando este ultimo este contraindicado o con mala tolerancia. Etanercept es administrado por via SC a dosis de 50 mg. semanales, en una sola aplicación. Puede utilizarse 25 mg. SC 2 veces por semana.

 

Evidencia Clínica

Etanercept tiene 11 estudios clínicos,        que comparan su eficacia con MTX en pacientes sin respuesta insuficiente a DMAR, otros incluyen pacientes con AR de inicio temprano y establecida con respuesta insuficiente a DMAR diferentes a MTX y comparan ETN monoterapia, MTX monoterapia y ETN+MTX ( estudio TEMPO ). El estudio ERA incluye pacientes con AR de menos de 2 años de evolución y compara ETN monoterapia a MTX.

 

AR de menos de 2 años de evolución : ETN monoterapia fue significativamente mejor que MTX en la valoración del ACR 20 y la eficacia radiológica a los 2 años. No hubo diferencias en ACR 70 ni en el HAQ. ( estudio ERA).

 

AR con respuesta insuficiente a DMAR: en un metanálisis de 8 estudios ETN fue significativamente más efectivo que el comparador en las respuestas ACR o HAQ. No existen datos de la respuesta radiológica.  El estudio TEMPO confirma que la combinación ETN+MTX fue más efectiva que la monoterapia en las respuestas ACR,HAQ y radiológica.

 

Infliximab (Remicade, Schering-Plough) es un anticuerpo monoclonal quimérico, que se une con gran afinidad al TNF alfa, y neutraliza su actividad. Infliximab debe utilizarse combinado con MTX. El evento adverso mas frecuente reportado con IFX son reacciones menores relacionadas con la infusión. Es administrado a dosis de 3 mg./kg peso por infusión IV sobre 2 horas, en la semana 0,2 y 6, y luego cada 8 semanas. En falta de respuesta o perdida de la misma puede incrementarse la dosis a 5 mg./kg cada 8 semanas, o como alternativa usar 3 mg./kg.  Hasta  cada 4 semanas

 

Evidencia Clínica

De 9 estudios con IFX, 4 fueron presentados para la aprobación del producto por la FDA. Los estudios fueron combinados con MTX, con la dosis de 3 mg./kg y la frecuencia estándar.  2 estudios lo compararon en pacientes MTX-naive, y los otros añadieron IFX al régimen de MTX que recibían los pacientes y tenían respuesta  insuficiente.

 

AR de más de 1 año de evolución : El metanálisis de los 2 estudios en pacientes con AR de mas de 1 año de evolución, el agregar IFX a MTX fue significativamente mejor en las respuestas ACR 20,70,HAQ y el indice de Sharp modificado ( respuesta radiológica ) por año.

 

AR con respuesta insuficiente a MTX:  El metanálisis en este grupo de pacientes mostró que IFX fue significativamente más efectivo que MTX en las respuestas ACR 20,70, HAQ y en el retardo de progresión  radiológica.

 

Golimumab (Simponi, Schering Plough del Ecuador)  Es un anti-TNF monoclonal humano, que tiene gran afinidad por el TNF alta humano, y neutraliza su actividad.  Golimumab fue aprobado por la FDA en abril de 2009 para  el tratamiento de AR.  El estudio GO-FORWARD  examinó la eficacia en pacientes con IR a MTX. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir placebo+MTX, Golimumab 100+placebo, Golimumab 50 o 100 mg.+ MTX. La proporción de pacientes que logro un ACR 20  a la semana 14 fueron 33.1%, 44.4%, 55.1%, 56.2% respectivamente. El HAQ mejoró significativamente únicamente con las dosis 50 o 100 mg. combinadas a MTX  0.38 y 0.50  respectivamente.

 El estudio GO-AFTER incluyó 461 pacientes con AR activa, que habían sido tratados previamente con algún anti-TNF. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir  Golimumab 50, 100 mg. o placebo cada 4 semanas, agregados al régimen de mtx preexistente.  La respuesta ACR fue 35% y 38% vs 18% respectivamente.  Esta diferencia fue significativa. Igualmente se observo mejor comportamiento en las respuestas clínicas ACR 50, ACR 70, remisión por DAS 28 y HAQ con ambas dosis de Golimumab.

El perfil de seguridad no difiere de los demás anti-TNF

 

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Información de los Autores

 

Dr. Luís Zurita Gavilanes

Consultorio Sur: Centro Médico Alcívar No. 4. Coronel 2207 y Cañar. Of 10 y 11.
Teléfonos: (5934) 2337330-3    

Consultorio Norte: Centro de Diagnóstico Médico Gamma CLÍNICA KENNEDY Av. 10a y Callejón 11 - A, N.O. Of. # 105.
Teléfonos: (5934) 2397438 - 2397439 
E-mail: info@artritisylupus.com

Guayaquil, Ecuador.

 

Dr. Claudio Galarza Maldonado

Consultorio: Hospital Monte Sinaí, Miguel Cordero 611 y Av. Solano.

Teléfono: (5937) 2885595

E-mail: claudiogalarza@hotmail.com

Cuenca, Ecuador.

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