Revisión de la Literatura a propósito del caso.

Dr. Alfonso Tafur,  Dr. Celso Villacreses O., Dr. J.Carlos Duarte, Dr. Luis González Z.

INTRODUCCIÓN

El síndrome antifosfolípido (SAF)  es un desorden caracterizado  por un estado de  hipercoagulabilidad, que favorece las trombosis  arteriales, venosas o ambas, puede cursar con abortos a repetición  y trobocitopenia, siendo los marcadores  serológicos de esta  entidad los anticuerpos antifisfolípidos (AAF), (anticuerpos  anticardiolipinas, anti coagulante lúpico  uno de ellos o ambos) (1,2,3,4,5,6,7,)

El SAF puede ser primario  si no acompaña a alguna enfermedad autoinmune  o secundario cuando se presenta en el contexto de un LES, o una enfermedad “lupus like”.  Aunque algunos SAF primarios pueden evolucionar a un LES, la mayoría no demuestran tal progresión (8, 9, 10, 11).

Además del SAF primario o secundario, los anticuerpos antifosfolípidos han sido descritos en una amplia variedad de desórdenes, sean estos reumáticos, inducidos  por drogas, malignidad  o infecciones (12,13).

REPORTE DE CASO

Mujer de 44 años admitida a la Sala Santa Elena del Hospital Luis Vernaza, por cuadro de hemorragia digestiva alta.  La paciente manifestó tener una lesión ulcerativa en el tercio inferior de su pierna derecha de 15 años de evolución.  Tuvo  seis embarazos con 4 abortes  espontáneos, entre el segundo y tercer trimestre de gestación.  Hace seis años presentó dolor y edema del miembro inferior derecho, el cual fue evaluado e interpretdo como trombosis  venosa profunda, recibiendo tratamiento médico, repitiendo dicho cuadro ocho meses previo a su internación.

Además, desde hace un año se automedica con corticoides (meticorten 50 mg/día), presentando al ingreso hallazgos clínicos sugerentes de S. De Cushing.

Al examen físico llamaba la atención la palidez de la piel y mucosas, lasfascíes cushingoide, además  de discreta caída de cabello.  Los campos pulmonares y ruidos  cardiacos fueron normales.  A nivel de la piel del abdomen se evidenciaron gran cantidad de  estrías  y no se palparon visceromegalias.

En el miembro inferior derecho presentaba gran  ulceración que abarcaba casi toda la circunferencia del tobillo, además de lesiones necróticas de 0.5 a 1 cm de diámetro, en el dorso del pie izquierdo.  Los pulsos eran palpables 4/4 y no se constató edemas.  El resto de la exploración física no reveló  alteraciones.

Exámenes de Laboratorio:

Hto: 21% - Hb 7,3 g Leucocitos: 18600 Plaquetas: 267000 ESD: 55 mm/h PCR: (+) TP: 15/13” TPT: 35” / 28” VDRL (-) Anticardiolipinas: IgG 90,4 U  GP. IgM 333,2 U MPL., Anticoagulante tópico (-) Factor Reumático (-) Anticuerpos antinucleares (-) Anti Ro (-) Anti La (-) Crioglobulinas  (-). Endoscopía digestiva alta: Pangastritis erosiva.  La anatomía patológica de las lesiones  ulcerativas necróticas  en miembros inferiores, mostró vasos de la dermis superficial trombosados, en signos  de vasculitis.    La paciente evolucionó tórpidamente  a pesar de la terapéutica  instituida, presentó importante edema de muslo izquierdo, falleciendo súbitamente  por insuficiencia cardiorrespiratoria.

MANIFESTACIONES CLINICAS

Siendo el SAF la expresión de un estado  de hipercoagulabilidad por el cual los pacientes presentan trombosis arteriales y/o venosas (en vasos de todos los tamaños), las implicaciones clínicas de estos fenómenos trombóticos son muy amplias  (14,15).

Las trombosis más frecuentes son en miembros inferiores  en venas superficiales y profundas, estimándose que un 19% de pacientes con trombosis venosas profundas (TVP) o tromboembolismo pulmonar (TEP) pueden tener SAF.  Puede existir hipertensión pulmonar por TEP recurrentes o trombos intravasculares (16).  Se han descritos además trombosis en venas axilares, oculares, renales, hepáticas,, de vena cava inferior, Síndrome de Budd Chiari, así como enfermedad de Addison por trombosis de venas  adrenales (17,18,19).

Las oclusiones arteriales constituyen otro hallazo  prominente del SAF, principalmente de los vasos intracraneales, originando accidente4s  isqúemicos trasitorios o accidentes vasculocerebrales  que van desde lesiones isquémicas únicas hasta infartos múltiples  diseminados, trduciéndose esto por manifestciones demenciales  o psiquiátricas (20).  Las  afecciones  arteriales  coronarias con producción de angina e  infartos han sido descritas, puede existir afectación de las válvulas cardiacas  especialmente la mitral, pudiendo ocasionar disfunciones valvulares, o eventos embólicos.  También se pueden afectar las  arterias periféricas, retinianas, mesentéricas, entre otras (21,2,23).

Las pérdidas fetales son otras de las manifestaciones del SAF, la trombosis progresiva de la microcirculación placentaria condicionaria una insuficiencia placentaria, retardo del crecimiento feta y finalmente la pérdida fetal.  Los abortos a repetición se asocian al anticoagulante lúpico (AL) y / o a  la presencia de anticardiolipinas del tipo IgG, pudiendo ocurrir en cualquier momento del embarazo, pero se estima que el 50% de casos se presentan entre el 2º. Y 3º. Trimestre de gestación (24, 25, 26).

Otras  manifestaciones clínicas son la presencia de epilepsia, corea, mielopatía transversa, migraña, síndrome de Snededon (livedo reticularis, accidentes cerebrovasculares e hipertensión arterial), necrosis óseas y manifestaciones cutáneas: livedo reticularis, asociadas a trombosis venosas, ulceraciones y gangrenas, localizadas especialmente en los miembros inferiores.

PATOGENIA

El mecanismo exacto por el cual los AAF pueden dar lugar a trombosis es desconocido.  Se han propuesto varias teorías para explicar la naturaleza protrombótica de este síndrome. (27).  Varias proteínas plasmáticas se han propuesto como confactores de los AAF.  Estas incluyen no solo la Beta 2 glicoproteína )I, sino también la prtrombina, proteína C, proteína  S, kininógenos de alto y bajo peso molecular, anexina V, trombomodulina, factor X y factor XI, todos los cuales cumplen un rol en el sistema hemostático.

En 1990 tres grupos independientes describieron que los Anticuerpos Anticardiolipinas (AAC) detectados por ELISA no estaban dirigidos sólo contra la cardiolipina ya que estos anticurpos no se unían a ella, a menos que un cofactor estuviera  presente.  Este cofactor  era la Beta 2 glicoproteína I (6,21,28,31).

Actualmente está claro que los anticuerpos anticardiolipinas de pacientes con SAF son dependientes de ambos, la cardiolipina y la beta 2 glicoproteína I, aunque la importancia exacta de cada molécula o la combinación de ambias no se conoce con exactitud.

La beta 2 glicoproteína I se une a los fofolípidos aniónicos e inhibe  la vía intrínsecade la coagulación,  la agregación plaquetaria  adenosinfosfato dependiente y la actividad protrombinasa de las plaquetas (29).  Los AAC al necesitar de este cofactor, interferirían con las acciones de la beta 2 glicoproteína I, favoreciendo los fenómenos trombóticos.

La trombocitopenia  es frecuente en el SAF, pero no tan severa como para causar hemorragias.  Se ha sugerido que los AAF se unen a los fosfolípidos presentes en la superficie externa de la membrana plaquetaria y causan así daño a las plaquetas.  Otra posibilidad es que estos anticuerpos podrían unirse a las plaquetas provocando un aumento de la captación y destrucción por el sistema reticuloendotelial con acortamiento de su supervivencia.

LABORATORIO

Son de utilidad para el diagnóstico de esta entidad pruebas reagínicas, inmunológicas y coagulométricas.

La prueba más sensible para la detección de los anticuerpos antifosfolípidos en la determinación de los  anticuerpos anticardiolipinas, fue introducida en 1983 y mejorada notablemente hasta la actualidad (209.

El anticoagulante  lúpico se determina  mediante pruebas que ponen de manifiesto de forma indirecta  la  presencia de anticuerpos dirigidos contra la fracción  fosfolipídica  del complejo activador de la protombina (18,12).

Estas pruebas han sido difíciles de estandarizarse, inicialmente  se utilizan  pruebas que puedan evidenciar alteraciones de los tiempos de coagulación, mediante la prolongación del tiempo parcial de tromboplastina (TPT) el tiempo del veneno de víbora de Russel o el tiempo de caolín.

Si alguna de estas pruebas es anormal, se repite utilizando una muestra en la cual el plasma del paciente se mezcla con la de un sujeto normal.  Si el  paciente  tuviese déficit de algún factor de la coagulación, la prueba debería normalizarse, caso contrario ante el anticoagulante  lúpico, permanece prolongada.

Así mismo, la presencia del AL  se confirma con la normalización de la prueba al añadir plaquetas o un exceso de fosfolípidos.  La determinación del AL, debe hacerse en plasma pobre en plaquetas, además estas pruebas carecen de valor si el paciente se encuentra en tratamiento anticoagulante.

Prueba reagínicas:

• VDRL  (+) con FTA – ABS (-)

Falso positivo

Pruebas inmunológicas:

Anticuerpos  anticardiolipinas (por técnica de ELISA)

Isotipos IgG e  IgM.

• (+) Débil                      > 16U. GPL ó > 18 U.MPL

• (+) Intenso                   > 30U.GPL ó MPL.

• (+) Muy intenso           > 45U.GPL ó MPL.

Pruebas coagulométricas:

•  Prolongación del tiempo parcial de tromboplastina (TPT)

•  Prolongación del tiempo de veneno de víbora de Russel.

•  Prolongación del tiempo de caolín.

El hecho de que en un 30% no  coexisten los anticuerpos  anticardiolipinas y el  anticoagulante lúpico hace necesario la realización de estas pruebas, con la finalidad de poder identificar los posibles pacientes con este síndrome.

ANATOMIA PATOLÓGICA

Los hallagos histológicos evidencian una  oclusión vascular trombótica (sin anomalías del  endotelio subyacente) que puede ser única o múltiple  en vasos arteriales o venosos de cualquier tamaño y en ausencia  de infiltrado inflamatorio.  Por lo tanto, la oclusión vascular no es debida a una vasculitis, como ocurre en otras enfermedades autoinmunes  (15,30,35).  Esto es muy importante no solo para el  conocimiento de la potogénesis, sino también por las implicaciones terapéuticas.  Sin embargo vasculitis puede coexistir en pacientes con SAF, pero dependiendo de otra enfermedad subyacente como es el caso del LES.

CRITERIOS DIAGNOSTICOS

Al igual que en la mayoría de las enfermedades autoinmunes, el diagnóstico del SAF se basa  en el cumplimiento de criterios clínicos y de  laboratorio (5,24,37,39) siendo los más conocidos los propuestos por el grupo de Harris y Donato Alarcón Segovia.

Criterios Diagnósticos de SAF (Harris)

Manifestaciones clínicas:

• Trombosis arteriales y / o venosas.

• Abortos y / o muertes fetales a repetición.

• Trombocitopenia

Parámetros de Laboratorio:

•  AAC – IgG (título medio – alto)

•  AAC-  IgM (título medio – alto)

•  AL (+)

Se requiere de un criterio clínico y uno de laboratorio.  Además la prueba para AAF debe ser positiva por lo menos en dos ocasiones, separadas más de  3 meses.

Criterios diagnosticados de SAF (Donato Alarcón Segovia)

Manifestaciones clínicas:

•   Pérdida fetal recurrente

•   Trombosis venosas

•   Trombosis arteriales

•   Ulceras en piernas

•   Livedo reticularis

•   Anemia hemolítica

•   Trombocitopenia

Títulos de AAC:

•   Altos (>5 desviaciones estandar)

•   Bajos (2-5 desviaciones estandar)

a)      SAF definido:  2 o más manifestaciones clínicas y AAC a títulos altos.

b)      SAF probable: Una manifestación clínica y ACC a títulos altos 2 o más manifestaciones y AAC a títulos bajos.

c)     SAF dudoso:  ninguna manifestación pero AAC a títulos bajos.  Una manifestación y AAC a títulos bajos  2 o más manifestaciones pero sin AAC.

TRATAMIENTO

La conducta terapéutica frente a los pacientes con SAF debería individualizarse a cada  paciente, siendo la antiagregación y / o  anticoagulación fundamental en el manejo de esta entidad.  Además hay que considerar los factores de riesgo que podrían agravar a favorecer los eventos trombóticos (11,19,23,25,37,38,39).

1.-  Identificación de factores de riesgo adicionales  para eventos trombóticos.

•   Anticonceptivos orales.

•    Hiperlipemias.

•   Hipertensión arterial.

•   Tabaquismo.

•   Cirugías.

2.-  Tratamiento de pacientes automáticos.

Se recomienda la utilización de anti agregantes plaquetarios en  pacientes con AAF, sobre todo anticardiolipina del tipo IgG a títulos altos o AL especialmente si coexisten otros factores de riesgo trombótico.

3.-  Prevención de trombosis recurrentes.

Khamashta y colaboradores sugieren una anticoagulación prolongada, manteniendo  un RIN igual o mayor de 3, siendo los beneficios de la anticoagulación oral, mayores que los riesgos de sangrados secundarios al tratamiento anticoagulante.

La aspirina a dosis bajas (75 mg  / día) no es suficiente para evitar  las recurrencias.

El uso de corticoides y otros fármacos inmunosupresores en el tratamiento del SAF y trombosis no ha sido estudiado adecuadamente.

4.-  Prevención de pérdida fetales.

El manejo de la prevención  de pérdidas fetales en pacientes con SAF es contr5overtido y no hay directrices para su manejo.

Las dosis altas de esteroides que fueron de elección en los años 80 en pacientes con SAF y abortos recurrentes se han abandonado.  Estudios controlados realizados, apoyan la utilidad de dosis bajas de aspirina y heparina subcutánea sobre los esteroides.  El tratamiento con anticoatgulantes orales debe ser cuidadoso durante el primer trimestre del embarazo, pues pue4den ser teratogénicos.

La heparina estándar, como la de bajo peso molecular puede utilizarse durante el embarazo,  aunque la heparina de bajo peso molecular puede ser mejor controlada, de forma segura con los niveles de antifactor X activado.

Las presencia de anticuerpos antifosfolípidos en mujeres embarazadas en ausencia de historia previa de trombosis y / o pérdida fetales, no es indicación de tratamiento.

Aquellas pacientes que no responden al tratamiento con heparina y bajas dosis de aspirina y que continúan teniendo péridas fetales, dosis altas de gammaglobulina intravenosa (0,4 mg / Kg 5 días / mes), se han empleado con éxito y debe continuarse durante toda la gestación, aunque tiene un elevado costo y la sobrecarga hídrica y la hipertensión son sus principales complicaciones.

5.-  Tratamiento de la trombocitopenia.

La trombocitopenia es una minoría de casos puede ser severa, en estos casos los esteroides son el tratamiento de elección.  Se han reportado casos en los cuales la tromcoitopenia es refractaria a los esteroides y responden a la administración de aspirina.  La aspirina al reducir la activación espontánea de las plaquetas podría reducir la unión a los AAF y su destrucción.

La gammaglobulina intrvenosa, la dapsona y el danazol también se han utilizado  en pacientes con trombocitopenia severa asociada a SAF.

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