Volumen 1 Número 1 Junio 1998

 
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CIRROSIS BILIAR PRIMARIA XANTOMATOSA A PROPÓSITO DE UNA OBSERVACIÓN, REVISIÓN DE LA BIBLIOGRAFÍA.

 

Dr. Francisco Tama Viteri, Dra. Marcia Sánchez Carvajal, Dr. Francisco Medina Chiriboga, Guayaquil – Ecuador.

 

INTRODUCCIÓN 

La cirrosis biliar primaria (CBP) es una entidad nosológica crónica progresiva,  colestásica, de etiología desconocida, caracterizada por la destrucción, inflamatoria de los conductos biliares intrahepáticos de tamaño medio y septales.  Esto conduce a la colostasis  intrahepática progresiva, que conduce eventualmente al desarrollo de cirrosis y fallo hepático, a menudo  fatal.

La cirrosis biliar primaria fue descrita primera vez en 1851 por Adisson y Gull denominándola cirrosis biliar  xantomatosa (1), pocos años después fue descrita por Hanot (2).  Posteriormente en 1950 Ahrens utiliza por primera vez el nombre de cirrosis biliar porimaria para referirse a  esta enfermedad (39 nombre que, aunque es utilizado universalmente, no es del todo correcto o apropiado ya que en los estadios iniciales la cirrosis no está   presente.  Estudios recientes han sugerido que el nombre mas apropiado  sería  colangitis destructiva no supurativa crónica (4).

La enfermedad se presenta  preferentemente en mujeres en la edad media de la vida, en edades comprendidas entre los 40 y los 60 años.  No existe predilección por ningún grupo geográfico ni étnico ni asociación con grupos sanguíneo o fenotipo HLA DR – 8, DR-4 y DR-3.  Se ha  descrito asociación familiar.  La prevalencia de esta entidad oscila  entre 3,7 y 23 casos por millón de habitantes /año, mientras que la incidencia se estima entre 4 y 15 casos por millón por habitantes/ año (5).

Su eiopatogenoia no está plenamente establecida  se conocen una serie de trastornos inmunológicos  que desempeñan un papel importante en ella, porlo que se la clasifica dentro de las enfermedades autoinmunes.  Apoyándose en este contexto de autoinmunidad, se ha descrito su asociación con otras patologías  de este tipo en un alto porcentaje de casos (6)

 

Etiopatogenia

La etiopatogenia de esta enfermedad permanece desconocida hasta la fecha.  Parece existir una predisposición genética como así indica su mayor incidencia familiar, aunque no se ha encontrado un patrón hereditario.  Probablemente esta predisposición familiar esté relacionada con una serie de trastornos inmunológicos detectados tanto en personas afectadas como en familiares cercanos, que no están claro si son primarios o secundarios a la lesión hepática.  Se han descrito alteraciones tanto de la inmunidad humoral como de la celular, en la tabla 1  se r5esumen dichos trastornos.

Existe hipergammaglobulinemia, sobre todo a expensas de la IgM que podría  deberse a una función T supresora alterada, la cual permitiría que poblaciones de linfocitos B circulantes secretasen grandes cantidades de inmunoglobulinas.-

TABLA 1.-  TRASTORNOS INMUNOLÓGICOS  EN LA CIRROSIS BILIAR PRIMARIA.

NMUNIDAD HUMORAL  INMUNIDAD CELULAR
Hipergammaglobulinemia  epresión de hipersensibilidad cutánea al dinitroclorobenceno y al PPD.
Anticuerpos circulantes Depresión, respuesta linfocitaria A mitógenos in vitro
Activación del sistema de complemento. Disminución de linfocitos T y T activados.
Complejos inmunes circulantes Disminución de la actividad T supresora.

La IgM tiene una actividad inmunológica capaz de activar el sistema de complemento, lo que explicaría que se encuentre un acusado hipercatabolismo de C3.

La relación de anticuerpos circulantes detectados es extensa: anticuerpos antinucleares (ANA) antirioideos,  linfotóxicos, antitrombocíticos y sin duda alguna los más importantes de todos ellos, los antimitocondriales (AMA). Que se encuentra positivos en el 90 – 100%  de los casos.

Estos últimos, los antimitocondriales, se tratan de un grupo de autoanticuerpos que reaccionan con diferentes antígenos  mitocondriales.

Estudios recientes han demostrado que éstos anticuerpos reconocen un antígeno asociado al complejo AT Pasa, de la membrana interna mitocondrial de los hepatocitos, siendo  el más común el anti – M2 (7).

 

TABLA 2.-  CARACTERÍSTICAS DE SIMILITUD  ENTRE LA CIRROSIS  BILIAR PRIMARIO XANTOMATOSA Y LA ENFERMEDAD DE INJRTO CONTRA HUÉSPED.                    

                                                                                 

                                                                    Cirrosis                    Enfermedad

                                             Biliar                     injerto contra

                                                                     Primaria                      huésped

Clínica

Enfermedad hepática                                  Colestásica                  Colestásica

Síndrome Seco                                                                                      

Pigmentación                                                                                          

Esclerodermia                                                                                        

Fenómeno de Raynaud y calcinosis                                                      
Hiposecreción pancreática                                   

Histología Hepática                                                                               

Afectación del dustu biliar pequeño                                                      
Fibrosis e inflamación portal                                                                  
Necrosis                                                                                                  

 

Inmunología                                                           

Autoanticueropos (AMA)                                  Sí (AMA)                     Sí(no AMA)

Aumento de gammaglobulinas                                                             

Complejos inmunes circulares                                                              

Anergia cutánea a DNCB/PPD                                                              

 

AMA = anticuerpos antimitocondriales DNCB = Dinitroclorobeneceno.  Fuente: Epstein  et al.

A destacar es el hecho de que dichos anticuerpos no juegan un papel primordial en la patogenia de la enfermedad, ya que un 10%  de los pacientes con CBP no expresan estos anticuerpos.

conectivopatías e incluso en un 0.3% de la población normal, pero sí son  de gran ayuda para el diagnóstico (8).

Se han detectado complejos inmunes circulantes que, al depositarse en el hígado y  ser capaces de activar el sistema de complemento, podrían conducir a la perpetuación de la lesión. 

Las alteraciones de la inmunidad celular son también muy complejas.  Es frecuente encontrar alergia cutánea  al dinitroclorobenceno y al PPD así como una respuesta linfocitaria in vitro  disminuida frente a diversos mitógenos, también se ha descrito una disminución de linfócitos circulantes, tanto colaboradores como supresores y anormalidades en su función, en especial de la supresora.

Epstein y Col establecieron una hipótesis  etiopatogénica de la cirrosis biliar primaria  basándose en la similitud  clínica, histológica  e inmunológica con la enfermedad del  injerto contra el huésped  crónica (9), las similitudes  se resumen  en la Tabla 2.

En la enfermedad del injerto contra huésped crónica, se produce una respuesta inmune frente a los antígenos tisulares del receptor, inicialmente dirigida contra los antígenos de histocompatibilidad, muy abundantes en las células epiteliares ductales  del árbol biliar.

En la cirrosis biliar primaria, la respuesta  autoinmune se  explicaría a partir de una alteración en la antigenicidad  de esos elementos, secundaria a una infección viral, por una respuesta cruzada con antígenos bacterianos o virales o por un fallo en su reconocimiento por los linfocitos T.

Estos mismos investigadores indican que la  cirrosis biliar primaria podría incluso representar una  verdadera enfermedad de injerto contra el huésped, resultado d4el paso transplacentario de linfocitos maternos al fetoE, pequeñas cantidades de esas células darían lugar a la enfermedad tras un período de lactancia prolongado.  La persistencia de esos linfocitos se debería  a la inducción de tolerancia intrauterina  o a un fallo del reconocimiento como extraños de antígenos de linfocitos maternos por parte de los mecanismos fetales inmaduros.  La mediación de la lesión hepática  por linfocitos citotóxicos sensibilizados,  tanto   en el rechazo crónico del trasplante hepático como en la enfermedad del injerto contra el huésped crónica, está  acorde con la hipótesis de que sean éstas células las responsables de la lesión ductal en la cirrosis biliar primaria .  Sobre éste hecho hipotético existen variadas observaciones tanto experimentales como en humanos. 

 

Manifestaciones Clínicas 

La presentación clínica típica es un cuadro de  prurito  insidioso sin ictericia  en el 50 al 60% de los pacientes acompañado  de astenia o fatiga en el 70% de los casos.  La ictericia por lo general aparece entre 6 meses a 2 años antes de iniciarse las manifestaciones clínicas, en otros casos, en un 20 – 25% aparece simultáneamente y sólo en casos muy excepcionales (8%) antes.  Son muy raros al inicio  valores muy elevados de bilirrubina sérica  normalmente menor de 2 mg / 100 ml  en pacientes asintomáticos (4).  El ocasiones el prurito  suele aparecer durante la gestación, por lo que el diagnóstico diferencial ha de establecerse  con enfermedad colestásica  idiopática del embarazo.  

El mecanismo patogénico del prurito no es bien conocido.  Parece no estar relacionado con los niveles séricos  de ácidos biliares ni con su depósito cutáneo.  Lucey y Col en un reporte de 230 pacientes con CBP, observan que el  prurito es más frecuente en mujres que en varones, por lo que loes esteoides sexuales tendrían cierta influencia (10).  Sin embargo y a pesar de no correlacionar con las concentraciones séricas de los ácidos biliares,  responden muy bien al tratamiento con resinas secuestradoras de ácidos biliares, como la colestiramina o el  colestipol, resinas no absorbibles que se ligan a los mencionados ácidos en el lumen intestinal, rompiendo su circulación enterohepática y reduciendo sus niveles séricos. 

En la CBP pueden presentarse otras manifestaciones clínicas  por demás inespecíficas, como anorexia (22%), pérdida de peso y dolores osteomusculares difusos (16%) así como manifestaciones del compromiso hepático:   hemorragias digestivas por sangrado de4 varices esofágicas, ascitis, esteatorrea, osteoporosis, encefalopatía, porto – sistémica, etc.(5).

La exploración física es variable en cuando a los hallazgos.  Si en principio es normal, a medida que  progresa el cuadro aparece hepatoesplenomegalia,  hiperpigmetación como consecuencia del rascado, angiomas o arañas vasculares, eritema palmar,  hirsutismo, xantelasmas y xantomas.  Las observaciones de Reynolds y Col, indica que esta pigmentación exagerada es el resultado del rascado  perenne.  Es así que un área libre del mismo por su dificultad, es la zona interescapular, observándose  frecuentemente el signo de la mariposa, ya que esta es la única área libre del rascado (11).  Además, a favor de esta teoría, está  el hecho de que la pigmentación es mayor en aquellos pacientes con prurito  más intenso.  Pueden aparecer excoriaciones incluso con sangrado discreto secundarias al rascado agresivo como consecuencia del prurito feroche.  

Es frecuente el desarrollo de xantelasmas y xantomas cutáneos, aunque muchos pacientes permanecen en el estado prexantomatoso a lo largo de su enfermedad, en las fases finales los xantomas pueden desaparecer.  La  xantomatosis suelen estar presentes en el 25% de los pacientes con CBP, cifra que se correlaciona bien con las concentraciones plasmáticas de colesterol total que suele estar elevado en el 75 – 80% de éstos.  Sin embargo, las manifestaciones cutáneas de la hipercolesterolemia, son menos frecuentes, cuando el colesterol plasmático es inferior a 430 mg / dl (11 mmol/l) y en el 75% de los sujetos éste suele permanecer inferior a 390 mg / dl (10 mmol / l ) (5).  

Entre 4 y un 48% de los pacientes, según los reportes, la CBP se diagnostica  en individuos asintomáticos.  Suelen ser más jóvenes, con anticuerpos  antimitocondriales positivos y fosfatasa alcalina y bilirrubina total dentro de los parámetros normales.  Existen pruebas que invitan a pensar que esta forma asintomática en el diagnóstico tiene una progresión más lenta y un mejor pronóstico que aquellas que ya presentan manifestaciones clínicas al momento del diagnóstico.  

Un hecho distintivo viene dado por la elevación de dos parámetros por una parte, la elevación de las inmunoglobulinas a costa  del incremento de la ItgM cuatro a cinco veces por encima de sus valores normales siendo este hallazgo una invitación al diagnóstico.  Sin embargo, los aumentos no son constantes y no pueden ser utilizados como diagnóstico, aunque un incremento da más peso al mismo.  Por otra parte, la presencia de  AMA  positivos, alteración esta última característica del cuadro.  Estos títulos positivos, lo son en más del 90% de los pacientes afectados.  Son predominantemente  IgG.  Aunque trabajos clásicos como el de Klatskin y Cantor y Col en 1972 destacasen la  dificultad de clasificación de un pequeño grupo de  pacientes con títulos positivos de AMA y biopsia  hepática compatible con hepatitis crónica activa, no ha habido  comunicaciones relevantes posteriores que hayan reincidido sobre este particular (8).  Trabajos recientes han investigado la positividad de los AMA  en ausencia de enfermedad hepática.  Un estudio en la ciudad de Shreffield (Inglaterra) halló 1.45% de títulos positivos sobre 3.270 pacientes que acudían al hospital por otros motivos.  Resultados comparables se han publicado en un trabajo realizado en Alemania   Federal con un porcentaje del 1.5%.  Las diluciones tisulares  variaron desde 1 / 20 hasta 6 casos con títulos de 1 / 1000.  Los AMA son positivos en el 10% de los afectados por otras hepatopatías.  En estos casos, los AMA suelen disminuir e incluso desaparecer, mientras que los de los ANA  aumentan con las manifestaciones extrahepáticas.  En la mayoría de los casos el diagnóstico de la hepatopatía precede al de las otras entidades autoinmunes.  La mayoría de los autores sugieren que podría deberse a que la patogénesis de estas últimas se secundaria a la de las CFBP.  En resumen  la positividad de los AMA es un excelente4 aviso para que el clínico inicie los estudios clínicos pertinentes (8).  

En la tabla 3 detallamos el síndrome de la CBP, así como el porcentaje de presentación de cada uno de los signos de acuerdo a varias series de autores.

 

TABLA 3.-  SIGNOS Y RESULTADOS DE LABORATORIO MAS FRECUENTES EN LA CIRROSIS BILIAR PRIMARIA.  

CLINICOS
Ictericia 47 – 60%    Amenorrea 5%  
Coluria  52%   Angiomas   Vasculares 32%  
Hipocolia 44%   Acropaquías  8%
Pigmentación cutánea 45%   Esteatorrea 30  - 60%
Hepatomegalia 40 -    90%   Xerofltalmía y/o xerostomía 72%
Esplenomegalia 5  -   53%   Artropatías 4  - 42%  
Hemorragia digestiva   13 -   20%    Ascitis 7  - 12%  
Hepatomas  31%     Xantelasmas y xantomas 15 –25%  
Pérdida ponderal  28%   Encefalopatía hepática 1%
   
BIOQUIMICOS
Fosfata alcalina 90 -     100%    Transaminasas 80-100%  
Gammaglutamiltranspeptidasa 80  -   100%     Colesterol total 80-100%  
VSG   80    -   100%      
  
INMUNOLÓGICOS
AMA 90     -  100%      
Modificado de: Azaña JM, Boixeda P. et al. Cirrosis Billiar Primaria: manifestaciones cutáneas. Piel 1993; 8: 381-387. (12)

 

ENFERMEDADES SISTEMICAS ASOCIADAS A LA CBP.  

En los pacientes con CBP se encuentran alteraciones extrahepáticas en el 69% de los casos.  La CBP se asocia con casi todas las enfermedades autoinmunes.  Las colagenosis,  especialmente la artritis reumatoide, la dermatomiositis, la enfermedad mixta del tejido conectivo y el lupus  eritematoso sistémico, son particularmente  frecuentes (12). 

La CFBP puede estar asociada a esclerodermia en un 4% de los pacientes y con el síndrome CREST  completo.  La esclerodermia se suele limitar a esclerodactilia, pero  ocasionalmente afecta a cara, brazos y piernas. Puede estar  presente la queratoconjuntivitis.  Estos pacientes  suelen presentar un anticuerpo anticentromérico  nuclear y a veces complejos inmunes circulantes que contienen la proteína  ribonuclear  AgRo. Aproximadamente en el 75%  de los pacientes se presenta un síndrome  sicca de sequedad oral y ocular, con o sin artritis, completando el síndrome de Sjorgren (13).  

Otras  lesiones cutáneas asociadas incluyen vasculitis por inmunoscomplejos  y liquen plano, que también se presenta en la enfermedad injerto contra huésped crónica.  En fin se ha publicado casos CBP  asociado y vitiligo, dermatit6is herpetiforme, liquen  escleroso y atrófico, pénfigo, penfigoide ampolloso, Hypoderma gangrenoso, reticulohistiocitosis multicéntrica,  protoporfiria  eritropoyética, escleredema, sarcoidosis, síndrome del nevo azul en tetina de goma y granulom anular.  Es frecuente la tiroiditis autoinmune, afectando aproxiamadamente aun 20%  de los pacientes.  También se ha descrito la enfermedad de Graves (14).  

Se ha descrito la asociación entre CDBP y atrofia de las vellocideades yeyunales, similar a la enfermedad celíaca.  La colitis ulcerosa es otra rara asociación.  

La CBP se asociado a trombocitopenia  autoinmune y a  anticuerpos contra receptor insulínico.

Las complicaciones renales incluyen a la glomerulonefritis  membranosa por IgM.

La acidosis   tubular renal se atribuye al depótiso de cobre en el túbulo renal distal.  La hipouricemia  y la hiperuricosuria son otros hallazgos del fallo tubular renal.  En el 35% de los casos se desarrolla bacteriuria, que  puede ser asintomática.

Se ha descrito la CBP en una familia, asociada con la deficiencia selectiva de IgA.  Esto indica que la patogénesis no requiere  mecanismos inmunes dependientes de IgA (15).

La incidencia de cáncer  de mama es de 4.4 veces mayor que en la población general comparable (16).

La CBP se ha asociado también con mielitis transversa debida a vasculitis y mielopatía necrotizante.  Son comunes las acropaquías y ocasionalmente e4xiste osteoartropatía hipertrófica (17).

La insuficiencia pancreática  es secundaria al flujo biliar  bajo y quizás a daño inmunológico del conducto pancreático.

La transferencia anormal de gases a nivel pulmonar se asocia a Rx de tórax  anormal con nódulos y fibrosis intersticial.  La biopsia  pulmonar muestra enfermedad intersticial. Se ha descrito también granulomas de células gigantes intersticiales a nivel pulmonar.  Estos pacientes suelen presentar síndrome de Sjogren asociado.

El síndrome CREST se acompaña de neumonit6is intersticial y anormalidades  vasculares pulmonares.

La TAC muestra en un 81% de los pacientes con CBP adenopatías en el ligamento  gastrohepático y periportales.  También se pueden ver adenopatías paracaridales y mesentéricas.

 

ANATOMIA PATOLÓGICA

La única lesión hepática diagnóstica de CBP es el daño de los conductos biliares septales o interlobulilares.  Estos conductos habitualmente no se ven en muestras de punción aspiración con aguja fina (PAAF), pero están bien representados en las biopsias  quirúrgicas.  Sin embargo, el número de éstas biopsias  está disminuyendo al ser cada vez más  infrecuente  la cirugía.  La interpretación de una biopsia  por PAAF precisa de un histopatólogo  experimentado.

La enfermedad comienza con daño del epitelio de los conductos biliares intrahepáticos pequeños.   Exámenes histométricos muestran destrucción de los  conductos biliares menores de 70 – 80 um de diámetro, particularmente en fases precoses. Las células epiteliares están edematosas  irregulares y la membrana basal está rota.  Alrededor del conducto dañado aparece una reacción celular con linfocitos, células plasmáticas, eosinófilos e  histiocitos.  Habitualmente se forman granulomas en la zona 1.

Los conductos  biliares llegan a destruirse.  Son reeamplazados por agregados linfocitarios y empiezan a proliferar nuevos conductos biliares.  En los espacios porales se identifican las ramas de la arteria hepática, pero sin correspondiente  conducto biliar.  La fibrosis se extiende desde el espacio portal  y existe grado variable de necrosis parcelar.  Histoquímicamente puede demostrarse cantidades considerables de cobre y proteínas asociadas. Los septos fibrosos distorsionan  gradualmente laarquitectura hepática y se forman los nódulos de regeneración.  Normalmente son de distribución  irregular y puede verse cirrosis en una part6e de la biopsia, pero no en otras.  En algunas áreas  la arquitectura lobular puede estar preservada durante un tiempo.  En estadios precoces la colestasis está en la zona 1 (portal).

En un 25% de los casos puede verse en hepatocitos  depósitos hialinos, similares a los 4existentes en la patología  etilicia(18).

La histología  hepática muestra variaciones  que han sido organizadas en estudios según el criterio que impuso Sheuer en 1971 (19).  Este criterio se basa en los hallazgos histológicos en cuatro estadios que han definidos por este autor.

Estadio 1: lesiones floridas de conductos biliares.

Estadio II: proliferación ductal.

Estadio III: cicatricial (fibrosis septal y puentes).

Estadio IV: cirrosis

Dicho estadiaje es de valor limitado, ya que los cambios hepáticos son focales y afectan diferentes partes a distinta  velocidad.  Los estadios se superponen. En particularmente difícil de  separar los estadios II y III. La enfermedad tiene  un curso muy variable y en  pacientes  asintomáticos  puede verse lesiones de estadio III avanzado.  Incluso con  bipsias  seriadas se ha comprobado que el mismo 4estadio  puede persistir durante muchos años.

 

DIAGNOSTICO

La CBP se sospecha cuando una mujer de mediana edad presenta prurito  con o sin ligera ictericia.  Se confirma si la fosfatasa alcalina sérica esta elevada, a veces con una IgM en suero igualmente alta, AMA positivos y una histología hepática compatible mediante PAAF. En los pacientes asintomáticos la enfermedad se debe sospechar ante una fosfatasa alcalina elevada o una positividad de los AMA.

Todos los test bioquímicos pueden ser normales.

En los pacientes atípicos  puede ser necesario visualizar los conductos biliares mediante colangiografía endoscópica  o percutánea.  En la tabla 4 se resumen los datos que ayudan a establecer el diagnóstico de la CBP.  Para el diagnóstico certero es preciso que se cumplan, demostrada la permeabilidad del árbol biliar, 3 de los 4 últimos criterios.

 

TABLA 4.-  CRITERIOS DIAGNOSTICOS DE LA CBP

Sospecha clínica  (exceptuando casos asintemáticos).

Demostración de permeabilidad del árbol biliar.

Fosfatasa alcalina  elevada como mínimo 3 veces los valores normales,

durante al menos 6 meses.

Positividad de AMA.

Elevación de IgM sérica.

Bipsia hepática compatible  

* Mediante Ecografía, TAC, colangiopancreatografía o transparietocolangiografía.

** Se da en más del 95% de los casos.

*** Puee ser normal en al menos el 25% de los casos.

En el estadio asintomático de la CBP se debe hacer el diagnóstico diferencial con otras causas de elevación de la fosfatasa alcalina sérica, como la enfermedad de Paget.  Los niveles elevados a gamma – glutamil – transpeptidasa suelen diferenciarlas.

En la forma sistomática el diagnóstico diferencial  habrá que establecerlo con la obstrucción biliar  extrahepática, colangitis esclerosante primaria, pericolangitis, carcinoma de ductos biliares, colangitis inducida por fármacos. Sarcoidosis, cirrosis criptogenética y hepatitis crónica activa HbsAg negativa.  En estudios muy tardíos la diferencia con la hepatitis crónica activa puede ser muy difícil.  El patrón bioquímico  normalmente  es diferentes.  La biopsia hepática  que orienta hacia la CBP incluye lobulillos intactos, necrosis parcelar ligera, colestasis  periseptal y agregados linfocitarios.  

Por último, el diagnóstico diferencial con la colangitis  esclerosante primaria puede ser difícil, aunque en esta patología los AMA son siempre negativos o presentes a títulos bjaos y la colangiopancreatografía demuestra las irregularidades típicas de los conductos biliares (209.

 

PRONOSTICO  

El curso de los pacientes asintomáticos es variable e impredecible y aconsejar al paciente y a su familia es muy difícil.  Algunos nunca tendrán sintomatología y otros presentaran un curso de deterioro progresivo.  Hoy día, en los pacientes con CBP, en fase terminal, puede efectuarse un trasplante hepático.  El pronóstico basado en los datos clínicos determina el mejor momento para la intervención.  

La esperanza de vida para algunos pacientes asintomáticos puede no ser diferente de la de la población en general.  Los resultados presentados sobre el tiempo que tardan en  hacerse sintomáticos son muy variables.  Como promedio, los  pacientes asintomáticos  se hacen sintomáticos en 2 – 7 años.  

En pacientes sintomáticos el pronóstico está marcado por la determinación del mejor momento para el trasplante hepático.  Los valores de bilirrubina sérica son buenos indicadores pronósticos.  Cuando los valores son considerablemente mayores de 6 mg / dl no es probable que el paciente viva más de 2 años.  

Otros factores que predicen  una menor supervivencia incluyen los síntomas, la edad avanzada, la hepatoesplenomegalia, la ascitis y una concentración de albúmina sérica menor de 3 g / dl.  Histológicamente la necrosis parcelar, la colestasis, los puentes fibrosos  y la cirrosis se correlacionan con un peor pronóstico.   La desimenación de la enfermedad de las áreas portales a las periportales indica progresión.  Los granulomas objetivados en la biopsia inicial pueden predecir una supervivencia más alargada.  

Con una media 5, 6 años, las varices esofágicas se desarrollan en un 31% de los pacientes y un 48% de los mismos presentan sangrado. Es más probable que se desarrollen varices en aquellos pacientes con concentraciones de bilirrubina sérica alta y con estadio histológico avanzado.  Una vez que las varices se desarrollan el 83%  sobrevive 1 año y el 59% lo hace 3 años.  La supervivencia tras el primer episodio de sangrado es del 65% al año y de un 46% a los 3 años.  Esta es una supervivencia a corto plazo considerablemente mayor que en pacientes con enfermedad hepática alcohólica.  Las enfermedades asociadas autoinmunes como la tiroiditis el síndrome seco o el fenómeno de Raynaud, se correlacionan con una menor supervivencia.  

El estadio terminal dura aproximadamente 1 año y está marcado por un aumento rápido de la ictericia, con desaparición de los xantomas y del prurito.  La albúmina sérica  y los niveles de colesterol total caen.  Se desarrolla edema y ascitis.  Los hechos finales incluyen episodios de encefalopatía hepática con sangrado incontrolable, normalmente por varices esofágicas.  Una infección intercurrente a veces una septicemia por gramnegativos, puede ser terminal (5).

 

TRATAMIENTO

Medidas generales.-  son las  aplicadas a todo paciente con colestasis e incluyen control de la ictericia y manejo de la estetorrea y de la pérdida ósea.  A todos los pacientes colestáticos se administran de forma parenteral las vitaminas liposolubles A, D, K, y suplementos de calcio y vitamina E orales.  Se debe recomendar la exposición solar.  El prurito intratable y la neuropatía dolorosa pueden ser tratados con plasmaférisis.  Es un proceso especializado y muy costoso, pero puede ser considerado en pacientes  excepcionales.

Fármacos.-  el ácido ursodesoxicólico (10 mg / Kg / peso / día) se administra para sustituir a los ácidos biliares tóxicos y mejorar la función hepática.  El prurito y otros síntomas se reducen.  La bilirrubina sérica, fosfatasa alcalina, transaminasas, GGT colesterol e IgM se reducen dee forma signifiativa.  Los efectos de esta terapia son mayors durante los 6 primeros meses.  Los pacientes con la enfermedad avanzada presentan menor efecto de la terapia. Probablemente la histología hepática muestre pocos cambios.  En ocasiones los pacientes dejan de responder y aumenta el prurito.  La ursoterapia, es costosa, pero carece de  efectos secundarios.  Debería administrarse en pacientes con estadios precoses para enlentecer la progresión a  fallo  hepático. Son necesarios mayores  seguimientos  y con mayor número de pacientes. (21).

Corticoides.-  los pacientes tratados con predniosolona presentan menor ictericia y astenia, bajan los niveles de fosfatasa alcalina y transaminasas y mejoran la biopsia hepática.  Sin embargo, la pérdida  ósea contraindica este tratamiento,  los corticoides no deben usarse.

Azatioprina.-  en inicio los ensayos clínicos mostraban que esta droga no alteraba el curso natural de la enfermedad.  Sin embargo, un ensayo internacional posterior mostraba beneficios en términos de mortalidad, pero no aportaba datos bioquímicos ni histológicos.  La azatioprina no se usa hoy en día para tratar  la CBP (22).

D – penicilamina.- reduce el cobre hepático, es un antiflamatorio y puede fr4enar la maduración del colágeno. Los ensayos iniciales fueron favorables pero no han podido ser confirmados.  Además, los efectos indeseables graves están presentes hasta en el 30% aproximadamente de los pacientes, en forma de depresión medular, síndrome neufrótico, síndrome de Lupus – Like, mialgias, etc.  Estos resultados parecen indiar que el uso de la D – penicilamina ha sido abandeonado.

Ciclosporina.-  en ensayos limitados reduce los síntomas y mejora las pruebas bioquímicas. En los 2 años de tratamiento, las biopsias hepáticas muestran menor  progresión. Sin embargo, la nefrotoxicidad y la hipertensión arterial son complicaciones importantes, por lo que este tratamiento no es seguro para uso prolongado (23).

Clorambucil.-  mejora las pruebas bioquímicas y las biopsias hepáticas muestran menor inflamación.  La aplasia medular es una complicación, por lo que su uso se ha abandonado.

Metotrexate.-  dosis de 15 mg / semana en infusión de 24 horas reducen los síntomas y mejoran las pruebas bioquímicas.  Las complicaciones del tratamiento incluyen aplasia medular y neumonitis intersticial.  Son poco frecuentes y reversibles, pero debería cuestionarse el uso prolongado de una droga potencialmente hepatóxica aun en pequeñas dosis.  Los pacientes en estadio  terminal no responden a este tratamiento.

Cochicina.-  interfiere con la síntesis del colágeno y puede incluso degradarlo. Mejora las pruebas bioquímicas  y la supervivencia, pro no tiene efectos en los síntomas o en la histología hepática.  La cochicina  es relativamente poco tóxica y se administra a dosis de 0.5 mg dos veces al día.  El beneficio a largo plazo es dudoso (21).  La conclusión es que, de momento sólo es seguro el tratamiento sintomático a las medidas generales que hemos indicado en párrafos anteriores.

 

REPORTE DEL CASO

Enfermo de 44 años  desfolico crónico que  ingresa  en agosto de 1993 por presentar ictericia de piel mucosa, prurito y lesiones cutáneas de tipo tumoral de diversos tamaños.  Refería  que su enfermedad comenzó desde dos años antes de su ingreso, con ictericia acompañada de coluria.  Nota que tinte ictérico ha sido aumentando en relación al tiempo de  evolución.  A pesar del tratamiento persistió la ictericia  y el prurito asociándose  a éstas astenia, pérdida ponderal, dolores óseos, difusos y lesiones cutáneas tumorales de varios tamaños así como hiperpigmentación cutánea.

 

EXPLORACIÓN FÍSICA GENERAL

El examen físico demostró, facies leonina, ictericia e  hiperpigmentación difusa de la piel.   Presencia de lesiones de rascado asociados a xantomas localizados en grandes pliegues  a manera de mosaico.  Antebrazos, pabellón de las orejas, párpados y glande muy sugestivas de ser  hepatoesplenomegalia. Llamaba la atención  la presencia  de abdomen globuloso y red  venosa superficial indicativo de cierto estado de hipertensión portal con ascitis libre en cavidad.

La pre4scripcfión de resinas secuestradoras de ácidos biliares mejoró en algo el prurito, pero su estado general ha desmejorado significativamente en los últimos días en relación a su ingreso, ocasionalmente estdo confuso y poco colaborador.

Los exámenes de sangre.- hematocrito  25%. Hb 8.5 g/l le4ucocitos 9 900, segmentados 92, linfocitos 8, glicemia 78 mg / dl, creatina 0,4 mg /dl, urea 25 mg/dl, ácido úrico 12 mg /dl., proteínas totales 7.3 mg%, albúmina 4.3 mg%, globulina 3.0 mg %, colesterol total 2,068 mg / dl, triglicéridos 300 mg / dl, c – LDL 945  mg / dl, c – HDL 38 mg/ dl, electroforesis  de lipoproteínas plasmáticas,  no quilomicrones, alfa reducida, incremento de pr4e – beta, marcado incremento de  betalipoproteínas.  GOT 160 U/l GPT45 U/1 bilirrubina total 12.1 mg bilirrubina directa 7.9 mg bilirrubina indirecta 4,2 mg, lipasa 234 U /1 fosfatasa alcalina 1 700 U /1 AMA (+) 1 E:20 . ANA . negativos.

 

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS

TAC  DE ABDOMEN:

Cortes cada 10 mm desde las cúpulas diafragmáticas  hasta las crestas iliacas,  después de la administración de medio de contraste  oral e intravenoso.  Parénquima hepático aumentado de tamaño, se identifica dilatación de vías biliares intrahepáticas.  Vesícula biliar de tamaño pequeño.  No se observadilatación de vías biliares extrahepáticas.  Bazo aumentado de tamaño.  Ascitis libre en flancos de poca cantidad. Riñones y suprarrenales de forma y tamaño normales.  Conclusión E: hipatoesplenomegalia. Dilatación de vías biliares intrahepáticas. Se sugiere realizar colangiografía transparietohepática. Estudio histopatológico: se realizó biopsia  percutánea de hígado por medio de PAAF. La interpretación de la misma se resume en la (foto 6).

Foto 1. Presencia de xantomas planos (mosalco), en pliegues axilares. Nótese la hiperpigmentación cutánea acompañante.

   

Foto 2. Xantomas tuberosos en el pabellon de las orejas

  
Foto 4. Xantomas tuberosos en el glande.
  

Foto 4. Corrida electroforética en gel de agarosa.

  

Laparoscopia: Superficie irregular de aspecto nodular, con punteado verdoso de distribución irregular. La biopsia confirmo CBP.

  

Foto 6. Imagen anatomopatológica. Evidencia histológica de un estadio 4 de CBP: desarrollo de cirrosis.

 

REFERENCIAS 

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22.-  Christensen E, Nueberger J., Crows J et al .  Azatiphrine in primary biliary  cirrosis.  Late results of han international trial  Gut, October 1983, abstract F-51.

 

23.-  Routhier G., Epstein O, Janossy Ge et al.  Effects of cyclosporin A on supresor and inducet T linphpcytes  in primary  biliary cirrosis Lancet 1980, 6, 1223.

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