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Alternativas Terapéuticas en la Enfermedad de Alzheimer

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Dr. Arturo Carpio

Facultad de Ciencia Médicas, Universidad de Cuenca, Cuenca

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Correspondencia: Dr. Arturo Carpio, P.O. Box 0101 –719, Cuenca, Ecuador

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un proceso neurodegenerativo, progresivo, de etiología desconocida, que representa la causa mas frecuente de demencia y una de las principales causas de mortalidad en pacientes añosos. Se trata de uno de los trastornos mas incapacitantes que afecta a los ancianos y constituye una verdadera tragedia para la familia de quién padece esta devastadora enfermedad. La EA se caracteriza clínicamente por déficit progresivo de las funciones cognitivas, tales como la memoria y el aprendizaje, de comienzo y curso graduales, en ausencia de otras causas que expliquen este déficit. El diagnostico definitivo se establece por los hallazgos anatomopatológicos caracterizados por pérdida neuronal, placas seniles, haces neurofibrilares y angiopatía amiloide [1].

 

Factores de riesgo

Los estudios epidemiológicos han contribuido notablemente para identificar tanto los factores de riesgo como los potenciales factores protectores en la EA. El conocimiento de estos factores es de vital importancia para planificar el enfoque terapéutico de la EA. A continuación haremos una breve descripción de estos factores.

Los factores genéticos han sido descritos ampliamente [2,3]. La existencia de antecedentes de EA en un familiar de primer grado aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad en aproximadamente cuatro veces. En un pequeño porcentaje de familias, la EA es hereditaria con una característica autosómica dominante (menos del 5%). Los estudios de relación genética han demostrado que la mutaciones de los genes en los cromosomas 21 y 14, y están asociadas con la herencia de la enfermedad. Asimismo, las personas con EA son mas propensas a tener un alelo de apoliproteina (apoE-e) que las personas con otras formas de demencia, o individuos no afectados. El alelo apoE-e 4 incrementa el riesgo de desarrollar EA y está asociado con una edad de comienzo mas temprana, aunque estudios recientes hallaron escasa evidencia de una relación entre el genotipo de la apoE-e 4 y EA, llegándose a la conclusión que la identificación del genotipo de la apoE-e 4 es de valor limitado en el diagnóstico [2].

La edad es otro importante factor de riesgo para la EA. La prevalencia e incidencia se duplican aproximadamente cada 5 años a partir de los 60 años de edad; de esta manera, la enfermedad aumenta abruptamente del 1.5% en el grupo etario de 65 a 69 años a más del 20% en mayores de 85 años de edad [1]. Los traumas de cráneo (con o sin pérdida de la conciencia) ha sido consistentemente descrito como un potente factor de riesgo [4]. La demencia pugilística, por ejemplo, ha sido descrita en boxeadores con traumas craneales frecuentes. Otros factores de riesgo que han sido descritos en varios estudios incluyen: hipotiroidismo, edad materna por encima de los 40 años, tamaño de cráneo pequeño, coeficiente intelectual bajo y depresión de inicio tardío [5].

 

Factores protectores

Como se dijo anteriormente, el genotipo ApoE-4 incrementa el riesgo de EA [2]. Por el contrario, el genotipo ApoE-2 está relacionado con una disminución del riesgo para la EA. Los pacientes portadores del alelo ApoE-2 presentan también un inicio tardío de la enfermedad. El mecanismo es desconocido, pero probablemente se debe a que la ApoE-2 protege la formación de haces neurofibrilares intraneuronales y que tiene una actividad antioxidante neuroprotectora.

Algunos estudios han mostrado que el uso de fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (AINES) está asociado con una disminución del riesgo de padecer la EA [6]. El efecto de los AINES podía estar involucrado en el proceso de inflamación que ocurre en las placas neuríticas. Se ha descrito también que la terapia suplementaria de estrógenos (TSE) en mujeres menopáusicas disminuye el riesgo de la EA [7]. Los estrógenos ejercen una variedad de acciones potencialmente útiles en la EA: efecto neuroprotector, función neurotrófica e incremento del flujo sanguíneo cerebral. Algunos estudios han demostrado también que un nivel de educación superior es un factor protector, que está relacionado con retraso en el comienzo de la enfermedad.

 

Fisiopatología y bioquímica

Los tratamientos actuales y los que están en investigación, se basan en el conocimiento de los procesos patológicos que motivan el desarrollo de la demencia en general y de la EA en particular, por lo que resulta indispensable hacer un breve descripción de estos procesos (Figura 1). La cascada patológica de EA incluye el depósito de la proteína b -amiloide en el espacio extracelular de las placas corticales [8,9], la formación de haces neurofibrilares compuestos por proteínas anormalmente fosforiladas (proteína tau), la degeneración de las sinapsis y la pronunciada pérdida de neuronas corticales y subcorticales, especialmente en el hipocampo, áreas de asociación de la corteza y el núcleo basal de Meynert [10,11]. Estos cambios patológicos están asociados con cambios inflamatorios [12], formación de radicales libres y déficit del factor de crecimiento neuronal (FCN) [13]. Se ha descrito también que la deficiencia de estrógenos está relacionada con pérdida de ramificaciones dendríticas y axonales, lo que puede contribuir a la progresión de la enfermedad [14,15]. A nivel bioquímico, se ha demostrado reducción de niveles de algunos neurotransmisores, fundamentalmente la acetilcolina (Ach), así como también déficit de la noradrenalina y serotonina, y en menor extensión, de los niveles de glutamato, dopamina y la substancia P [16-18].

 

Hipótesis colinérgica: Hay una reducción del 30-95% en las neuronas colinérgicas en las personas con EA, en particular, en la corteza y en el hipocampo [2]. Las vías colinérgicas centrales juegan un papel importante en la función cognitiva y la memoria. Los mecanismos colinérgicos también pueden estar involucrados en la regulación del procesamiento de las proteínas precursoras amiloides (PPA) [19]. La hipoactivación de los receptores colinérgicos estimula la fosforilación de la PPA y el procesamiento de PPA anormal, lo cual genera la formación de proteína b -amiloide. Los fármacos que modifican la función colinérgica por lo tanto podrían modificar la progresión de la enfermedad, además de mejorar la función cognitiva. La Tabla 1 resume las características que apoyan la hipótesis colinérgica.

En el cerebro normal, la ACh liberada por las neuronas presinápticas atraviesa la sinapsis para activar los receptores de la neurona postsináptica (Figura 2). La ACh es rápidamente hidrolizada e inactivada por la enzima sináptica acetilcolinesterasa (AChE). En la EA, la degeneración de las neuronas colinérgicas significa que los niveles de ACh liberada son escasos. Esto lleva a una subestimulación de las células postsinápticas. Impidiendo la hidrólisis de la ACh, los inhibidores de la AChE pueden maximizar los efectos postsinápticos de la Ach liberada por las neuronas colinérgicas remanentes. El tratamiento farmacológico busca aprovechar el uso de drogas colinérgicas para aumentar la función colinérgica del cerebro. Los precursores colinérgicos fracasaron en gran medida, y el uso de agonistas nicotínicos y muscarínicos ha tenido resultados ambiguos, con efectos adversos cardíacos frecuentes. Hasta la fecha, según la bibliografía disponible, los fármacos inhibidores de la AChE son los que al parecer han tenido mejores resultado en el tratamiento sintomático de la EA [3].

 

Instrumentos de Evaluación en el Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer

A fin de establecer la eficacia del tratamiento de la EA, es primordial definir los parámetros de evaluación de la terapia en estudio. El Examen Mínimo del Estado Mental (MMSE, siglas en inglés) es la prueba mas difundida para el diagnóstico demencia en general y para evaluar la declinación cognitiva. El MMSE evalúa orientación, atención, concentración, memoria, lenguaje y praxia, generando un puntaje que va de 0 a 30. Su administración ocupa sólo cinco a diez minutos, sin embargo, su rasgo mas vulnerable tiene que ver con la influencia del nivel educacional, especialmente en países subdesarrollados. Sin embargo es importante destacar que el MMSE, al igual que el resto de pruebas neuropsicológicas, no puede reemplazar una evaluación clínica completa para lograr el diagnóstico fina en cualquier paciente [20].

Otro de los instrumentos neuro-psicológicos mas utilizados es la prueba denominada Escala de Evaluación para la Enfermedad de Alzheimer (Alzheimer’s Disease Assesment Scale) [21]. Esta escala, conocida internacionalmente con las siglas ADAS, fue diseñada para evaluar memoria, orientación, lenguaje y praxis con una escala de 70 puntos. Los puntajes más altos representan mayor deterioro. En estudios longitudinales de paciente con EA se ha demostrado que la calificación del ADAS se incrementa 7 a 10 puntos cada año; una mejoría de aproximadamente 4 puntos (esto es, una disminución de 4 puntos en la escala) se considera como una referencia estándar para determinar que un fármaco tiene eficacia clínicamente significativa.

El ADAS-Cognitivo (ADAS-cog) esta compuesta por las subescalas cognitiva y de memoria, e incluye la evaluación de la memoria episódica verbal (aprendizaje, evocación libre y reconocimiento); del lenguaje (nominación de objetos y de los dedos, comprensión de órdenes, expresión), de la orientación temporo-espacial, de las praxias ideatorias y de la habilidad visuo-constructiva. Estas funciones cognitivas son las mas sensibles al deterioro durante el desarrollo de la enfermedad, y las más evaluadas en la mayoría de los protocolos de EA. El ADAS no fue diseñado como un elemento único en el diagnóstico de las demencias, sino como un instrumento útil para el estudio de los síntomas característicos de la EA y es un indicador sensible para el seguimiento de la progresión de la enfermedad. Debido a esto, la escala ha sido ampliamente utilizada para valorar la eficacia de nuevos fármacos en la evolución de la EA, en comparación con el placebo.

También se utilizan escalas para evaluar la evolución clínica del proceso (Clinician Interviewed Based Impression of Change –CIBIC-), esta escala se realiza entrevistando al paciente y al cuidador por separado, se califica de 1 a 7, donde 1, 2 ó 3 refleja mejoría, un puntaje de 4 refleja que no hay cambios y 5, 6 ó 7 refleja que empeoramiento. La severidad de la demencia se cuantifica mediante una escala (Global Deterioration Scale –GDS-) utilizada para clasificar por estadíos la severidad de la enfermedad en una escala de 1 a 7, en donde 1 es normal y 7 es una demencia muy severa. La calidad de vida se mide mediante una escala (Progressive Deterioration Scale –PDS-), que es aplicada por los cuidadores del paciente [3,22].

 

Tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer

No existe un tratamiento causal para la EA; teóricamente, la principal aproximación dirigida al manejo de la EA debería ser la intervención sobre los factores de riesgo modificables que mencionamos anteriormente, tales como el trauma de cráneo, el nivel de educación, exposición a toxinas, etc. Sin embargo, queda mucho por investigar en el futuro en esta área del conocimiento, por ejemplo, no es posible por obvias razones intervenir sobre los factores de riesgo no modificables, tales como los factores genéticos. Al no disponer de un tratamiento causal, la investigación farmacológico ha dirigido sus esfuerzos a buscar una sustancia que mejore los síntomas de la EA [17]. Adicionalmente, se hallan en fase de ejecución algunos proyectos de investigación que buscan retardar el inicio o demorar la progresión de la enfermedad, mediante intervenciones en los diferentes pasos de la cascada patogénica ya mencionada (Figura 1).

 

Tratamiento sintomático: Los potenciales objetivos del tratamiento farmacológico están dirigidos a mejorar los síntomas conductuales y afectivos, y por supuesto a mejorar la función cognitiva. En esta presentación nos referiremos exclusivamente al tratamiento farmacológico sintomático de la función cognitiva.

 

Agentes colinérgicos: Las investigaciones farmacológica que se han realizado incluyen el uso de precursores de la acetilcolina, liberadores de la acetilcolina, inhibidores de la acetilcolinesterasa, estimulación colinérgica con agentes muscarínicos y estimulación colinérgica presináptica con agonistas nicotínicos [10]. En la figura 2 se esquematiza una sinapsis colinérgica en el sistema nervioso central, en la que se enfatizan los puntos en los que una intervención farmacológica tendría efecto terapéutico sintomático. A nivel presináptico, se han realizado ensayos para aumentar la síntesis de AC utilizando precursores de la acetilcolina como la colina, lecitina y acetyl-l-carnitina [18,23]. Estos estudios no han mostrado eficacia, debido fundamentalmente a su pobre penetración de la barrera hemato-encefálica, por lo que el uso de estos fármacos ha sido prácticamente abandonado. A nivel presináptico, sustancias liberadoras de la AC tales como la linopiridina y la 4-Aminopiridina, han tenido un uso muy limitado con resultados poco satisfactorios. Un agente liberador presináptico de mayor acción, la bespiridina esta actualmente siendo estudiado en ensayos clínicos [3].

Los receptores nicotínicos y muscarínicos postsinápticos están extensamente distribuidos en el SNC en regiones involucradas con la cognición. Sustancias experimentales que actualmente están en investigación incluyen varios fármacos agonistas de los receptores muscarínicos M1 postsinápticos y antagonistas a los receptores M2 presinápticos [24]. Algunos estudios epidemiológicos han sugerido una asociación entre el riesgo de desarrollar EA y el uso de la nicotina, dichos estudios han mostrado una asociación negativa significativa entre el tabaquismo y la EA [2]. Sin embargo, los estudios realizados han mostrado resultados contradictorios.

 

Agonistas colinérgicos muscarínicos: Estudios experimentales han sugerido que los agonistas muscarínicos pueden disminuir la secreción de proteína b -amiloide y otros estudios han sugerido que estos agonistas pueden incrementar la síntesis de los factores de crecimiento neuronal. La Xanomelina es un agonista M1 relativamente selectivo que estaba en fase II de experimentación. Un ensayo clínico en 346 pacientes con EA de leve a moderada demostró una mejoría significativa en la escala ADAS-cog pero un porcentaje relativamente alto de pacientes discontinuaron el estudio debido a los efectos colinérgicos colaterales y sincope [3].

 

Inhibidores de colinesterasa: Los estudios de investigación mejor desarrollados y con mejores resultados, han sido aquellos dirigidos a inhibir la producción de acetilcolinesterasa. Los inhibidores de la acetilcolinesterasa (IC) mas estudiados son la tacrina, el donepezil y la rivastagmina. Otros inhibidores de la AChE como el metrifonato y la fisostigmina están siendo actualmente investigados.

La tacrina fue el primer inhibidor de la AChE utilizado para el tratamiento de la EA. La tacrina se une no selectivamente a la acetilcolinesterasa y a la butirilcolinesterasa [25,26]. Un ensayo clínico multicéntrico controlado de tacrina vs. placebo [16] mostró un cambio promedio en el ADAS-cog de 4.1 puntos en el 27% de pacientes que terminaron el tratamiento con una dosis de 160 mg/día; sin embargo, el mismo estudio sometido al análisis estadístico "intención de tratamiento" mostró un resultado de 2.2 puntos. y hubieron efectos colaterales significativos de hepatotoxicidad y efectos colaterales colinérgicos periféricos (anorexia, dispepsia, nausea, diarrea y vómito). El requerimiento de usar dosis muy altas de tacrina, sumado al hecho de que esta droga tiene una vida media corta que obligaba a prescribirse cuatro dosis diarias, condujo a la necesidad de desarrollar nuevos IC, denominados de segunda generación, que inhiban más selectivamente la AC, que tengan mínimos efectos colinérgicos periféricos y con una vida media mas larga.

El donepezil es la segunda droga que ha sido utilizada para el tratamiento de la EA. Se une a la AC con mucha mas selectividad, tiene una vida media larga de 70 horas, lo que permite únicamente una sola dosificación diaria. Dos ensayos clínicos controlados multicéntricos mostraron efectos benéficos significativos, aunque modestos de la tacrina vs. placebo. El efecto del tratamiento medido por el ADAS-cog al final del periodo de tratamiento de 24 semanas, fue de 3.1 puntos. El porcentaje de pacientes que completaron todo el período de tratamiento fue de 80% en el grupo placebo, 85% en el grupo que recibieron donepezil a dosis de 5 mg/día y 68% en el grupo que recibieron 10 mg/día. No hubieron efectos de hepatotoxicidad y los efectos colaterales colinérgicos se presentaron solamente en el grupo que recibió mayor dosis del medicamento.

La rivastagmina es otro inhibidor de la AChE de segunda generación que ha completado recientemente la fase III de ensayos clínicos [27,28]. Esta droga ha demostrado que tiene selectividad por un subtipo de AC conocido como G1 que está presente en altas concentraciones en el cerebro. Su vida media es breve (2 horas), aunque su acción inhibidora sobre la acetilcolinesterasa es prolongada, continuando aproximadamente 10 horas después de que al fármaco haya sido eliminado del plasma. Tras la administración oral, se absorbe rápidamente a nivel digestivo y cruza sin dificultad la barrera hemato-encefálica. No es hepatotóxica ni se conocen interacciones importantes, dado que la rivastagmina no se metaboliza en el hígado y que su unión a proteínas plasmáticas es mínima. A fin de evitar al mínimo los efectos colinérgicos, su administración debe iniciarse a dosis bajas 3 mg/día y aumentarla progresivamente hasta llegar a 12 mg/día.

La rivastagmina ha sido estudiada en ensayos clínicos multicéntricos, doble-ciegos, controlados con placebo, en Europa y Estados Unidos [3,28]. Actualmente se están realizando estudios de la Fase IV, en el resto de países del mundo, incluyendo varios países de Latinoamérica. Los estudios en fase III se llevaron a cabo dentro del programa ADENA [27,28]. Este programa incluye 4 estudios multicéntricos doble ciego que fueron llevados a cabo en 3.300 pacientes con EA en fase leve a moderada. Los resultados de estos estudios en el grupo de pacientes que recibieron una dosis de 6 a 12 mg/día, mostraron un mayor efecto del tratamiento, en el rango de 4.9 puntos en la escala ADAS-cog al final de las 26 semanas de tratamiento. En este estudio el 70% de los pacientes que recibieron la dosis más alta terminaron el estudio vs. el 80% de los pacientes del grupo placebo. El mejor resultado del efecto del tratamiento en estos ensayos clínicos puede ser atribuido a la mejor tolerancia del uso de dosis altas.

El metrifonato ha sido utilizado recientemente en estudios fase II [29]. Es una prodroga con una vida media corta que produce inhibición de larga duración de la AC en el SNC [30]. Esta droga ha sido administrada una dosis diaria en los ensayos clínicos y el análisis de "intención de tratamiento" en un estudio reciente de 26 semanas de duración, muestra un efecto de tratamiento de 2,8 puntos en la escala ADAS-cog [31]. Al parecer hubo una buena tolerabilidad para el medicamento, puesto que el 79% de los pacientes terminaron todo el período del tratamiento.

En suma, las cuatro drogas AC mencionadas mejoran los síntomas cognitivos en algunos pacientes con AE. La tacrina produce una modesta mejoría de la función cognitiva a dosis elevadas, pero el número de pacientes que toleran esta dosis es muy limitado debido al frecuente desarrollo de hepatotoxicidad y efectos colaterales colinérgicos. El donepezil provee un modesto beneficio del nivel cognitivo en algunos pacientes con la ventaja de no provocar hepatotoxicidad y baja incidencia de efectos colinérgicos colaterales. La rivastagmina a la máxima dosis tolerada tiene una mejor respuesta las funciones cognitivas, tampoco tiene efectos hepatotóxicos, aunque presenta un modesto incremento en los efectos colaterales colinérgicos. El metrifonato al parecer mejora la función cognitiva y tiene una buena tolerabilidad, pero requiere ser confirmado estos resultados con estudios multicéntricos mas extensos.

 

Nootrópicos: Se engloba en este grupo de fármacos a todos los agentes potencialmente capaces de mejorar las funciones cognitivas y tener efecto máximo en condiciones de disfunción neurometabólica (hipoxia, trauma). Los nootrópicos supuestamente incrementa la actividad neuronal por un mecanismo aún desconocido, pero que se cree es debido a la estimulación del recambio de fosfolípidos, a la síntesis proteica y a una potenciación de la neurotransmición colinérgica [3]. A pesar que estas drogas mejoran la capacidad cerebral para mantener la estabilidad electrofisiológica inducida por hipoxia en estudios experimentales, no han mostrado eficacia farmacológica en el perfil cognitivo en humanos. El pirazetam ha mostrado cierta eficacia en pacientes con deterioro leve, especialmente cuando se lo asocia a precursores de acetilcolina; sin embargo, estos estudios no han sido confirmados por ensayos clínicos multicéntricos.

 

Bloqueadores de los canales de Calcio: La disfunción del calcio juega un rol preponderante en la fisiopatología de los fenómenos degenerativos. La disfunción de los receptores M-metil-D-Aspartato (NMDA) afecta directamente la entrada de calcio y se activa un mecanismo de neurotoxicidad [2,24]. El calcio es a su vez controlado por la mitocondria, y en la EA existe un desacople de la fosforilación oxidativa a nivel mitocondrial. La nimodipina es una dihidropiridina con gran selectividad de acción a nivel del sistema nervioso central. Los mecanismos intraneuronales relacionados con la memoria y el aprendizaje están regulados por enzimas calcio dependientes. Los iones calcio son de alta toxicidad cuando se acumulan intraneuronalmente. A su vez el aumento de calcio intraneuronal puede gatillar el sistema de activación de los receptores NMDA. Los niveles séricos bajos de calcio han sido postulados como fenómeno etiopatogénico de la EA, ya que favorecen el desarrollo de neurotúbulos y filamentos, que desencadenarían la degeneración neurofibrilar. Clínicamente esta droga parecería favorecer la memoria y el aprendizaje en pacientes vasculares o mejorar el perfil cognitivo y conductual de pacientes con deterioro cognitivo. Estudios en marcha deberán confirmar estos resultados.

 

Terapia Neuroendócrina: Una variedad de anormalidades neuroendócrinas incluyendo aquellas del eje hipotálamo-pituitario, tales como la ACTH, TRH, ADH y estrógenos han sido descritas. La hormona liberadora de tiroxina parece potenciar el sistema colinérgico; amentablemente, ensayos clínicos con esta hormona en EA han tenido resultados negativos [3]. La vasopresina que ha sido efectiva en mejorar el aprendizaje en modelos experimentales animales, tampoco a demostrado ser eficaz en la EA. Se ha reportado que al inhibición de endorfinas están asociadas con estimulación de la liberación de acetilcolina. Consecuentemente, tanto la naloxona como la naltrexona han sido investigadas como terapia sintomática para la EA. Estos estudios requieren confirmación en el futuro mediante ensayos clínicos controlados.

 

Drogas modificadoras de la enfermedad: Debido a que las drogas colinérgicas tratan predominantemente la función cognitiva de la EA, se están desarrollando investigaciones dirigidas a encontrar el medicamento que retarde el comienzo de la enfermedad o que detenga la progresión de la enfermedad ya establecida. Estas potenciales drogas deberían actuar mediante mecanismos que sean biológicamente plausibles, tengan efectos que sean consistentes a lo largo de los estudios epidemiológicos y clínicos y deberían mostrar evidencia de el efecto dosis-respuesta. Varios medicamentos han sido considerados como potenciales candidatos y la mayoría de ello han fallado en cumplir uno o más de estos criterios [3]. Recientemente, se han estudiado tres medicamentos con posibles efectos clínicos benéficos: los inhibidores de los radicales libres, los estrógenos y los AINES.

 

Anti-oxidantes: Las radicales libres son productos del proceso metabólico, especialmente del metabolismo oxidativo, y son altamente reactivos con las proteínas y lípidos [32]. Estos pueden rápidamente dañar el tejido y las membranas celulares y por lo tanto contribuir a la muerte y degeneración neuronal. Se ha planteado la hipótesis de que los antioxidantes podrían prevenir el daño citotóxico causado por la formación de radicales libres y que esto podría ser neuroprotector, interrumpiendo potencialmente la cascada patogénica y retrasando la progresión de la EA. En un reciente ensayo clínico multicéntrico de dos años de duración, en 341 pacientes con EA de moderada a severa se comparó dos compuestos antioxidantes, el a -tocoferol (vitamina E) y la selegilina, administradas por separado o en combinación, vs. placebo [33]. Este estudio utilizó un parámetro de evaluación mixto, definido por deterioro funcional severo, internamiento en asilo y/o muerte. La seligilina, la vitamina E o ambas, al parecer retardaron la progresión final de este parámetro en un 25%. Desafortunadamente la magnitud del efecto de este tratamiento es cuestionable debido a que fue necesario realizar un ajuste estadístico para igualar a los grupos, que no fueron inicialmente equiparables en la escala basal del MMSE.

 

Estrógenos: La terapia suplementaria de estrógenos (TSE) puede retardar o prevenir el comienzo de la EA y puede también mejorar el déficit cognitivo y potencialmente retardar la progresión de la enfermedad en pacientes afectados. Experimentos pre-clínicos han sugerido que los estrógenos pueden ser útiles en el tratamiento de la EA mediante una mejoría del transporte de la glucosa en el hipocampo [34,35], aumento de la recaptación de colina e incremento del flujo sanguíneo cerebral [14]. Los estrógenos pueden también reducir la lesión neuronal mediante el decremento de la cantidad de proteína b -amiloide [36].

Estudios epidemiológicos poblacionales han sugerido que la TSE pos-menopáusica tiene efectos en retardar el comienzo de la EA.. Uno de estos estudio realizados en 1194 mujeres de la comunidad de Manhathan encontraron que el riesgo relativo para la EA se redujo en un 60% en las mujeres que habían usado TSE, comparada con aquellas que nunca habían recibido estrógenos [7]. La edad de comienzo en mujeres que presentaron demencia fue significativamente menor en aquellas que no usaron estrógenos comparadas con las que habían usado previamente esta droga. En la actualidad se disponen de pocos estudios que han investigado el efecto del estrógeno en la función cognitiva de la EA, cuyos resultados no son definitivos debido al pequeño número de pacientes utilizados en estos estudios, lo que limita su poder estadístico.

 

Drogas anti-inflamatorias: Las drogas AINES podrían retardar el comienzo o enlentecer la progresión de la EA [37]. Hay varios procesos inflamatorios que pueden contribuir a la destrucción neuronal que ocurre en la EA. Datos epidemiológicos han sugerido consistentemente que las drogas AINES disminuyes la incidencia de EA [37]. Un estudio prospectivo poblacional realizado en 1686 pacientes, con seguimiento desde 1980 hasta 1985, el "Baltimore Longitudinal Study of Aging", en el que se analizó si es que el riesgo de presentar EA se reducía en los pacientes que usaban acetaminofen, aspirina y otras AINES [6], mostró que el uso de AINES estaba asociado con una reducción del riesgo de EA y la disminución del riesgo se relacionaba además con una mayor duración del uso de AINES. Pruebas definitivas del potencial beneficio de los anti-inflamatorios requieren de ensayos clínicos prospectivos multicéntricos, que actualmente están en marcha.

 

Otras alternativas terapéuticas: Ensayos clínicos del tratamiento para la EA con el factor de crecimiento neuronal (FCN) han sido limitados debido a su dificultad para atravesar la barrera hemato-encefálica. Las investigaciones están dirigidas a buscar agentes que puedan ser administrados oralmente, atraviesen la barrera hemato-encefálica, y estimulen ya sea los receptores de FCN o actúen indirectamente mediante estimulación de otras células en el sistema nervioso central para producir FCN. La propentofilina, un derivado de la xantina, que estimula la síntesis y liberación del FCN, ha sido también utilizado en ensayos clínicos que reportan una modesta mejoría en escala cognitiva del ADAS pero no así en la escala CIBIC.

Finalmente, drogas que modifique selectivamente el metabolismo de la APP en el SNC para disminuir los niveles de proteína b -amiloide o para prevenir su depósito en las placas amiloides puede ser más efectivo como agente terapéutico. De igual forma, el desarrollo de drogas que prevengan la fosforilazión anormal de la proteína tau y la formación de haces neurofibrilares podría tener un potencial impacto terapéutico. Se han realizado estudios para evaluar el ginkgo biloba, la acetyl carnitina, y el idebenone, con resultados parciales que no permiten elaborar recomendaciones terapéuticas.

 

Conclusiones

En la actualidad, los inhibidores de la AChE pueden proporcionar beneficios sintomáticos en pacientes con EA de leve a moderada. Información en proceso sugiere que los inhibidores de los radicales libres, los estrógenos y las drogas AINES pueden retardar el comienzo o enlentecer la progresión de la enfermedad, sin embargo no existe información definitiva en este sentido. En un futuro cercano la terapia combinada de inhibidores de la AChE más una de estas drogas podrían atacar los mecanismos patogénicos subyacentes y permitir una terapia más efectiva contra esta enfermedad devastadora.

En el futuro las nuevas estrategias terapéuticas serían las siguientes:

1.- Control de la expresión genética de aquellos genes potencialmente involucrados en la inducción fenotípica de la EA o modificación funcional del genotípo de la EA. En la actualidad se investiga la posibilidad de la terapia génica en la EA.

2.- Estrategias antiapoptosis para regular en un nivel genético procesos que aceleren la muerte celular.

3.- Regulación farmacológica que procesa APP para evitar el dismetabolismo del APP y el depósito de proteína b -amiloide

4.- Potenciación de la supervivencia neuronal con factores neurotróficos.

5.- Abordaje multifactorial terapéutico, combinando drogas con impacto de acción a distintos niveles y que pueden compensar varias alteraciones fisiopatológicas.

 

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Tabla 1. La Hipótesis Colinérgica de la Enfermedad de Alzheimer

__________________________________________

  • Pérdida de las neuronas colinérgicas corticales

  • Reducción de la actividad de la colina-acetiltransferasa

  • Correlación entre déficits colinérgicos y deterioro cognitivo

  • Mejoría sintomática con el uso de inhibidores de la acetilcolinesterasa

 __________________________________________

 

Figura 1. Cascada patogénica de la Enfermedad de Alzheimer


Figura 2. Esquema de sinápsis colinérgica

Autor:

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