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Consenso de la Sociedad Ecuatoriana de Reumatología

 

 

Dr. Luis Zurita Gavilanes

Reumatólogo Guayaquil

Celular: 099753522

Consultorio Kennedy: 5019313 Consultorio Alcíavar: 2337330

www.artritisylupus.com

Guayaquil Ecuador

 

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Agentes Biológicos en el tratamiento de la Artritis Reumatoide

PARTICIPANTES: Abadie Pilar, Alvarado Antonio, Barrera Fanny, Camacho Mercedes, Dután Holguer, Flor Laura, Galarza Claudio, González José, Guevara Sergio, Jazmén Ramón, Lovato Juan José, Maita Wilson,  Maldonado Efraín,  Mestanza Marilú, Moreno Badillo Ivan, Moreno Manuel, Moreno Mario, Núñez Juan, Salvador Carlos, Urgilez Hernán, Valverde Pedro, Vallejo Carlos, Ventura Rosita, Vargas Sara, Zurita Camilo, Zurita Gavilanes Luis.

 

Sede: Hostería Vista al Mundo- Otavalo - Ecuador

Fecha: Octubre de 2001

Auspicio: Laboratorios Schering Plough 

Redacción del documento: Dr. Luis Zurita Gavilanes 

Correspondencia: Dr. Luis Zurita Gavilanes  

Introducción:La Artritis Reumatoide es la enfermedad reumática inflamatoria más frecuente, pues  0.5 a 1% de la población la padece . Su curso evolutivo es progresivo y lleva a daño estructural que altera la capacidad funcional y calidad de vida de quien la padece. 

La AR tiene una evolución muy variable, desde casos muy severos en las que en termino de semanas o meses lleva a la destrucción articular, a situaciones relativamente leves a moderadas desafortunadamente menos frecuentes que las formas progresivas. Estudios epidemiológicos muestran que 30% de los pacientes desarrollan erosiones articulares en el primer año, y un 70% a los 2 años de inicio de la enfermedad (1)  Un aspecto importante es por lo tanto identificar aquellos pacientes que van a seguir un curso progresivo e iniciar tratamiento temprano destinado no solo a aliviar el dolor, si no a detener o retardar el progreso de la enfermedad. 

Dentro de los fármacos que pueden alterar la evolución de la enfermedad  en la actualidad destacan el metotrexate (2), sulfasalasina (3) y leflunomida (4)  como fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (Dmard). Hay que destacar la aparición en los últimos años de los agentes inhibidores del factor de necrosis tumoral como etanercept (5), infliximab (6)  que se han mostrado efectivos como agentes para  modificar la actividad clínica y retardar la progresión radiológica que se observa durante la  evolución de esta enfermedad. Desafortunadamente el alto costo y la información todavía limitada de sus posibles efectos secundarios en tratamientos prolongados obliga a evitar su utilización indiscriminada. 

El manejo de los diferentes fármacos en AR es por lo tanto  una parte de la estrategia global que nos trazamos para enfrentar esta enfermedad en nuestro paciente. 

El presente documento es el primer consenso de la Sociedad Ecuatoriana de Reumatología elaborado en el 2001 y pretende que al final del mismo utilizar de forma juiciosa los diferentes fármacos en  el tratamiento de la AR.

 

Objetivo del tratamiento de la AR 

1.- Conseguir la remisión de la enfermedad. Si esto no es posible

2.- Obtener  el mejor control  de la enfermedad

 

Remisión de la enfermedad: En la actualidad es un objetivo difícil de alcanzar en la mayoría de pacientes, aún con el uso de anti-Tnf, sin embargo como un grupo de pacientes logra alcanzar la remisión es el objetivo que se debe perseguir en lo posible. 

Cuando no es posible conseguir la remisión completa de la enfermedad se debe aspirar a tener el mejor control posible de su actividad. La mejoría obtenida debe hacer posible aliviar el dolor, preservar la capacidad funcional para realizar actividades diarias y capacidad laboral,  retardar por lo menos la progresión radiológica de la enfermedad y mejorar la morbimortalidad relacionada con la AR. 

Los criterios de mejoría como  ACR 20 no son útiles para valorar mejoría del paciente con AR en la practica diaria. Estos criterios permiten valorar eficacia aislada de medicamentos y son útiles únicamente en ensayos clínicos . De cualquier forma recomendamos utilizar criterios mensurables y fáciles de reproducir para valorar mejoría de los pacientes.

 

Forma de Valoración de mejoría en AR 

Recomendamos utilizar los siguientes parámetros: 

  • Contaje articular
  • Evaluación del dolor (EVA)
  • Evaluación global de la enfermedad por Médico y paciente (EVA)
  • Reactantes de fase aguda
  • Evaluación de la capacidad funcional del paciente
  • Evaluación del daño estructural

 

Contaje articular : Se recomienda contar por separado 28 articulaciones  dolorosas e inflamadas, sin que esto signifique que son las únicas que pueden valorarse. El contaje articular  ha demostrado su utilidad ( 7 ) en diferentes ensayos clínicos, para predecir enfermedad más agresiva, y sobre todo para valorar la eficacia de un tratamiento en la practica diaria.

 

Con esto obtenemos: 

-Numero de articulaciones dolorosas

-Numero de articulaciones inflamadas

 

Dolor: Se recomienda valorar utilizando una escala visual análoga, que no es otra cosa que una escala de 10 cm. Graduada en segmentos de 1 cm. Donde 0 representa ningún dolor y 10 dolor insoportable

Valoración global de la enfermedad por el médico 

Valoración global de la enfermedad por el paciente 

La misma Escala visual análoga nos permite realizar una Evaluación global de la enfermedad por el médico y el enfermo con los extremos indicando muy bien ( 0 ), o muy mal ( 10 ).

Reactantes de fase aguda:El grupo de consenso recomienda utilizar la proteína C reactiva (pcr)  como reactante de fase aguda, pues su elevación se relaciona con el grado de actividad inflamatoria y severidad de la enfermedad (8), y en la actualidad puede cuantificarse con mucha facilidad ( Nefelometría ) con métodos muy precisos. La eritrosedimentación(VSG) mencionada como criterio de remisión es alterada por algunos factores (hematológicos ) por lo que no la consideramos de mayor utilidad que la pcr. 

Evaluación de la capacidad funcional:Se recomienda valorar la funcionabilidad autopercibida mediante cuestionarios validados. El HAQm  de 20 items es el más adecuado para su utilización en la practica clínica diaria y tiene una versión española validada (9) Este cuestionario se puntúa en una escala de 0 a 3 graduada en pasos de 0.125 y se considera que un cambio es clínicamente significativo cuando la variación es de 2.5 (10). Este cuestionario debería repetirse cada 12 o más semanas. 

Evaluación del daño estructural: Recomendamos realizar una radiografía de manos y pies con una frecuencia anual durante los primeros años de enfermedad. Cualquier otra articulación comprometida debe ser controlada de igual manera.

 

Manejo farmacológico del paciente con Artritis Reumatoide 

Se debe categorizar a la enfermedad de acuerdo al tiempo de padecimiento de la enfermedad en: 

  • Reciente inicio cuando tiene menos de 3 meses
  • Establecida  cuando tiene entre 6 y 12 meses
  • Terminal cuando predominan las lesiones estructurales

O tratar de ubicarla de acuerdo al grado de severidad 

  • Leve
  • Moderada
  • Severa

 Como predecir la evolución de la enfermedad? 

El diagnóstico de la enfermedad puede presentar problemas al inicio de la enfermedad en muchos pacientes. Predecir el pronostico de la enfermedad a veces es incierto. El panel recomienda manejar factores relacionados con mal pronostico, tanto clínicos, serológicos,de imagen,  inmunohistológicos,  o genéticos.

 

                   
Parametros de mal pronostico 

Clínicos: Sexo femenino, pacientes  jóvenes, más de 10 articulaciones afectadas al inicio y con reactantes de fase aguda elevados son asociados a peor pronostico( 11-13) 

Serológicos: Se ha sugerido que la seropositividad ( Factor Reumatoide ) es predictor independiente de daño articular en AR temprana (14). La sensitividad y especificidad del factor reumatoide en discriminar entre enfermedad erosiva y no erosiva a los 2 años es de 66% y 79% respectivamente (15). 

Inmunohistológico: La acumulación de macrofagos en la sinovial se correlaciona con un curso progresivo en 1 año (16), y  con  progresión radiológica a 1 año de seguimiento (17). Es de anotar que otras la acumulación de otras poblaciones celulares en la sinovial como linfocitos T o B no se correlacionaban con mal  pronóstico. Los macrófagos producen IL1 y factor de necrosis tumoral (TNF), ambos con un papel critico en la patogénesis de la enfermedad (18).   

Imagenología: La degradación progresiva del cartílago y el hueso es una característica de la AR. La degradación se inicia muy temprano en el curso de la enfermedad, y el ciclo de progresión puede ser mayor en etapas tempranas de la enfermedad (19,20). Los pacientes que presenten un daño articular mas extenso en manos y pies al inicio de la enfermedad son los que tienen mayor posibilidad de desarrollar una enfermedad severa durante el seguimiento. 

La rmn puede ayudarnos a predecir un daño articular importante en AR temprana. Una relación positiva entre volumen de membrana sinovial y el ciclo de progresión erosiva en mano y muñeca ha sido observada (21). Lamentablemente el costo es un limitante en gran numero de pacientes. 

Genético: Susceptibilidad a la AR han sido reportada con los alelos HLA-DRB1 que tienen una fuerte asociación con AR en muchos pero no todos los grupos étnicos incluye DRB 0401, 0404, 0405,0101 y 1402, cada uno de ellos con epitope compartida QKRAA. Se ha sugerido que tener una epitope compartida puede ser un factor pronostico para la progresión de AR (22).  

Inmediatamente establecido el diagnóstico es  consenso general que debe iniciarse tratamiento con un Dmard, en fases tempranas de la enfermedad antes que el daño se produzca a fin de evitar o retardar la progresión de la enfermedad. Recomendamos iniciar tratamiento con el fármaco más efectivo en su relación costo-beneficio como es el metotrexate (2), con dosis de 15 mg. Y aumentar a 20 o  25 mg. semanales si no hay respuesta. Igualmente si no hay respuesta con la dosis oral se debe cambiar a subcutánea. El tiempo de respuesta para ver la eficacia del metotrexate es de 3 meses. Si no hay mejoría es conveniente asociar o cambiar de Dmard. 

Una alternativa al metotrexate puede ser la sulfasalazina(3)  2 g. Diarios , ampliamente utilizada en Europa, con resultados similares al mtx. 

La leflunomida (4) en dosis de 20 mg. Diarios tras dosis de carga de 100 mg. Diarios por 3 días puede ser utilizada en pacientes en quienes el metotrexate ha fracasado. El tiempo adecuado de espera para ver respuesta clínica con este medicamento es de 3 meses. El panel recomienda monitorización estrecha en los pacientes que utilicen leflunomida. No recomendamos la asociación con metotrexate por el potencial aumento de hepatotoxicidad reportada en pequeñas series. 

Cuando no hay respuesta a por lo menos 2 de los Dmard antes mencionados en monoterapia o combinados y siempre que incluyan metotrexate se debe utilizar agentes anti-Tnf. ( Infliximab o etanercept ). 

El panel considera como Dmard más importantes al metotrexate, sulfasalazina y leflunomida por el tiempo de acción, eficacia clínica, tolerancia y alteración de la evolución radiológica. Esto no excluye la utilización de otros farmacos como la hidroxicloroquina o ciclosporina, pero no las considera indispensables antes de iniciar tratamiento con anti-TNF.

 

Agentes anti-TNF. Precauciones 

Los anti-TNF  son agentes que bloquean al factor de necrosis tumoral, Interleuquina que tiene un papel protagónico en la patogénesis de la AR(23).  Existen dos anti-TNF, Infliximab y etanercept, el primero se administra por infusión, el segundo de forma subcutánea. 

Existen algunas precauciones que debemos tomar cuando manejamos estos fármacos

 

Antes de iniciar tratamiento

El especialista que utiliza anti-TNF debe conocer de forma detallada los efectos terapéuticos y colaterales de los 2 medicamentos disponibles. Debe descartarse la presencia de una infección  activa, sistémica o localizada que constituye contraindicación absoluta. El panel considera que se debe eliminar de todo paciente que va a iniciar anti-TNF la posibilidad de TB activa, latente o contactos recientes con pacientes con tuberculosis. Para ello a mas de la Historia se requiere de una Rx. de tórax normal y un PPD negativo < 5 mm ( Booster ).  No debe utilizarse en embarazo o lactancia. Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva  leve deben ser vigilados estrechamente porque esta puede agravarse con el uso de infliximab, estando formalmente contraindicado en la insuficiencia cardiaca moderada o severa. Se han descrito enfermedades desmielinizantes con anti-TNF especialmente con etanercept.

 

Durante el tratamiento

Monitorizar estrechamente al paciente por la posibilidad de desarrollar infecciones, especialmente tuberculosis, que en pacientes con terapia  anti-TNF presenta clínica y presentaciones atípicas.   

Las reacciones infusionales que pueden ocurrir con Remicade son generalmente alérgicas y deben ser vigiladas. Estas se reducen considerablemente cuando el paciente es pre-medicado con un antihistamínico previa la infusión. Cefalea es otra manifestación frecuente que se reduce con la utilización  de acetaminofen.

 

Valoración de la respuesta clínica a los agentes anti-TNF 

El infliximab, único anti-TNF disponible en nuestro medio tiene una acción rápida, observándose respuestas satisfactorias  en las primeras 4 semanas de tratamiento. El tiempo máximo para esperar una respuesta apropiada es de 3-4 meses. La dosis recomendada es de 3 mg./ kg. En infusión que debe administrarse en la semana 0, 2, 6 y luego cada 8 semanas. En pacientes en los que no se observa respuesta satisfactoria puede aumentarse la dosis ( hasta 10 mg./kg. ) o reducirse el intervalo de mantenimiento de cada 8 a 6 o 4 semanas. 

Se ha observado también que los pacientes que no responden a infliximab pueden responder a etanercept  y viceversa. 

El panel considera que el infliximab debe asociarse siempre que sea posible a metotrexate para aumentar su efecto y reducir los anticuerpos anti-infliximab y las reacciones infusionales. Puede utilizarse con el mismo propósito leflunomida o azatioprina. 

20% de los pacientes no responden a este grupo de fármacos, el resto tiene  mejoría que va desde ACR 20 a  ACR70. 

Aquellos pacientes que no obtienen mejoría deben suspender el tratamiento. En aquellos en que se ha obtenido alguna respuesta superior a ACR 20 se recomienda mantener el anti-TNF en vista de que  no disponemos de tratamiento más eficaz. 

Si bien el panel considera que los anti-TNF deben utilizarse necesariamente luego del fracaso de los Dmard no deja de reconocer que en casos tempranos de AR severa el uso inicial  de estos fármacos podría alterar la historia natural de la enfermedad y podría ser una opción valida.  

Al ser la AR una enfermedad crónica el tratamiento debe mantenerse por muchos años sin que exista la experiencia de los efectos colaterales a largo plazo con estos fármacos. 

Como el infliximab actúa rápidamente se podría utilizar como fármaco de inducción (4 infusiones )  y luego sostener la remisión con metotrexate o alguna combinación de Dmard. Igualmente puede repetirse ciclos de inducción cuando hay exacerbación en pacientes que previamente han respondido sin que aumenten las reacciones infusionales como se observaba en Enf. De Crohn, probablemente por el uso asociado de metotrexate.

 

Conclusiones 

El tratamiento de la Artritis Reumatoide ha tenido grandes cambios en el último milenio. La meta del tratamiento que es detener la enfermedad se la predica desde que usamos los Dmard, a fin de limitar el daño funcional y prevenir la perdida de función. La iniciación temprana del tratamiento se asocia a mejor respuesta. El Metotrexate es el Gold standard para el tratamiento de la AR porque el 60% de los pacientes continua utilizándolo luego de 5 años. Por otro lado el MTX no previene durante largo tiempo la progresión de la enfermedad o el daño estructural. Esto sin duda alguna hace necesario el desarrollo de nuevos medicamentos como los bloqueadores de IL-1 y de TNF alfa.

Hasta hace poco los inhibidores de TNF fueron reservados para el uso en pacientes con respuestas inadecuadas  a Dmard, incluido el MTX. En el 2000 la FDA aumento la indicación del etanercept e infliximab a pacientes con AR que no hayan utilizado Dmard y que tengan una enfermedad activa moderada a severa con el objetivo primordial de detener el daño articular. Esto lo hizo luego de las publicaciones de Lipsky(24) y Bathon (25). Se ha sugerido que los anti-TNF representan una elección racional para el tratamiento de toda AR documentada puesto que producen una mejoría sostenida en signos y síntomas de la enfermedad y en la calidad de vida (26)

 

BIBLIOGRAFIA 

1.- Van der Hiejde DM, Joint erosions and the patient with early rheumatoid arthritis.  Br J Rheumatol 1995; 34 suppl 2:74-78 

2.- Bathon JM, Martin RW, Fleishman RM, et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343: 1586-93 

3.- Van Jaarsveld CHM, Jacobs JW, Van der Veen MJ, et al. Aggressive treatment in early rheumatoid artritis: a randomized controlled trial. Ann Rheum Dis 2000; 59: 468-477 

4.- Cohen S, Cannon GW, Schiff M, et al. Two years blinded randomized, controlled trial of treatment of active rheumatoid arthritis with leflunomide compared with methotrexate. Arthritis Rheum 2001; 44;1984-92 

5.- Moreland LW, Schiff MH, Baumgartner SW, et al. Etanercept therapy in rheumatoid arthritis. A randomized controlled trial. Ann Intern Med 1999; 130: 478-86 

6.- Maini R, St Clair EW, Breedveld F, et al. Infliximab (chimeric anti.tumour necrosis factor alpha monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate; a randomised phase III trial. ATTRACT study group. Lancet 1999;354:1932-9 

7.- Fuchs HA, Pincus T. Reduced counts in controlled clinical trials in rheumatoid artritis . Arthritis Rheum 1994; 37: 470-5 

8.- Devlin J, Gough A, Huissoon A, et al. The acute phase and function in early rheumatoid arthritis. C-reactive protein levels correlate with functional outcome. Rheumatol 1997; 24: 9-13 

9.- Esteve-Vives J, Battle-Guarda E, Reig A. Grupo para la adaptación del HAQ a la población española. Spanish versión of the Health Assesment Questionnaire (HAQ): reliability, validity and transcultural equivalency. J Rheumatol 1993; 20: 2116-22 

10.-Wolfe F, Pincus T. Listening to the patient: a practical guide to self-report questionnaires in clinical care. Arthritis Rheum 1999; 42:1797-808 

11.- De Carvalho A, Graudal H, Radiographic progresión of rheumatoid arthritis related to some clinical and laboratory parameters. Acta Radiol Diagn 1980; 21: 551-5 

12.- Wollheim FA, Petersson H, Saxne T, et al. Radiographic assesstment in relation to clinical and biochemical variables in rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol 1998; 17: 445-53 

13.- Van Leewen MA, van der Heijde DMFM, van Rijswijk MH, et al. Interrelationships  of outcome measures and process variables in early rheumatoid arthritis: a comparison of radiologic damage, physical disability, joint counts, and acute phase reactants. J Rheumatol 1994;21:425-29 

14.- van der Heidje A, Remme CA, Hoffman DM, et al. Prediction of progresión of radiologic damage in newly diagnosed rheumatoid arthritis. Arthritis and Rheum 1995;38: 1466-74

15.- Schellekens GA, Visser H, de Jong BAW, et al. The diagnostic properties of rheumatoid arthritis antibodies recognizing a cyclic citrullinated peptide. Arthritis Rheum 2000;43:155-63 

16.- Soden M, Rooney M, Whelan A, et al. Inmunohistologic analysis of the synovial membrane seeking predictors of the clinical course in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1991;15:673-6 

17.- Yanni G, Whelan A, Feighery C, et al. Synovial tissue macrophages and joint erosion in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 1994; 53:39-44 

18.- Breishan B. Pathogenesis of joint damage in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1999; 26:717-9    

19.- Kaaraela K, Kautiainen H. Continuous progression of radiological destruction in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1997;24:1285-7  

20.-Wolfe F, Sharp JT. Radiographic outcome of recent onset rheumatoid arthritis. A 19 year study of radiographic progression. Arthritis Rheum 1998;41:1571-82 

21.-Ostergaard M, Hansen M, Stoltenberg M, et al. Magnetic resonance imaging-determined synovial membrane volume as a marker of disease activity and a predictor of progressive joint destruction in the wrists of patient with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1999;42:918-929 

22.-Nepom BS, Nepom GT. Polyglot and polymorphism. An HLA update. Arthritis Rheum 1995;38:1715-21 

23.-Breeveld FC. Future trend in the treatment of rheumatoid arthritis: cytokine targets. Rheumatology 1999:38 suppl 2:11-3 

24.- Lipsky PE, Van der Heijde DMFM, St Clair EW, et al. Infliximab and methotrexate and the treatment of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343: 1194-602 

25.-Bathom JM, Martin RW, Fleishmann RM, et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343 : 1586-93 

26.- Klippel JH. Biologic therapy for rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000; 343: 1640-1

Autor:     

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