Introducción

El descubrimiento de que nuevas neuronas continúan generándose en el cerebro adulto ha modificado el concepto de plasticidad cerebral y ha revelado nuevos mecanismos que garantizan la homeostasis del  sistema nervioso. La neurogénesis, proceso que involucra la generación de nuevas neuronas, ha sido  demostrada en el hipocampo y en el bulbo olfatorio de mamíferos adultos. Los precursores  primarios se han identificado en zonas especializadas denominadas nichos neurogénicos. De forma interesante,  la  célula que da origen a las nuevas neuronas en el cerebro adulto expresa marcadores de células glíales, un  linaje celular diferente al de las neuronas. Trabajos realizados  durante el desarrollo del cerebro, han  demostrado que la glía radial no solo origina astrocitos, también neuronas,  oligodendrocitos y células ependimales.
 

Además, se ha reportado que la glía radial es la precursora de las células troncales/progenitoras neuronales del cerebro adulto. En conjunto, estos datos soportan la idea de que las células troncales/progenitoras se  desarrollan de un linaje neuroepitelial-glía radial-astrocítico. Es así que  la identificación de los precursores  primarios, tanto en el cerebro en desarrollo como en el cerebro adulto, es fundamental  para comprender el funcionamiento del sistema nervioso y posiblemente desarrollar estrategias de reemplazo  neuronal en diversos procesos neurodegenerativos.

Enfermedad de Parkinson

La enfermedad de Parkinson [EP], descrita por James Parkinson en 1817, es uno de los trastornos neurodegenerativos  más frecuentes y mejor estudiados. Clínicamente se caracteriza por escasez y lentitud  de movimientos [bradicinesia], aumento del tono muscular (rigidez), rostro  inexpresivo y un  temblor característico (4 o 5 por segundo) en reposo. También destaca, la marcha festinante  [arrastrando los pies], así como una postura flexionada y un equilibrio inestable.1
 

Los defectos en la función motora se deben a una degeneración progresiva de las neuronas dopaminérgicas de la sustancia nigra pars compacta (SNc), una población de neuronas en el mesencéfalo que se proyecta  hacia sus blancos en el estriado, principalmente el núcleo caudado  y putamen, por lo que su muerte representa un déficit de  dopamina en estas estructuras (figura 1).2 En algunas neuronas que sobreviven, se  observan inclusiones citoplasmáticas eosinófilas llamadas cuerpos de Lewy, formados por  ubiquitina y alfa-sinucleína.3
 

Los síntomas de la enfermedad, aparecen cuando la pérdida de las neuronas dopaminérgicas excede el umbral  crítico: 70-80% de las terminales dopaminérgicas en el estriado y 50-60% del perikarion en la SNc.  Una vez que aparecen los primeros síntomas, la muerte neuronal continúa  y los trastornos motores progresan lentamente.

Diversos mecanismos compensatorios, retrasan la aparición de los síntomas.2 La degeneración y muerte de las neuronas dopaminérgicas de la SNc, es un problema  fundamental de la EP. Esta degeneración se extiende a varios  núcleos del tallo cerebral y otras áreas del cerebro donde hay células dopaminérgicas.2 Además, del déficit de dopamina en el estriado, se presentan alteraciones en otros neurotransmisores como: noradrenalina, 5-hidroxitriptamina (5-HT), acetilcolina y ácido gamma-aminobutírico (GABA).
 

Actualmente, se desconocen las causas que generan la EP. Sin embargo, se postula que el estrés oxidativo, la disfunción mitocondrial, toxinas exógenas, acumulación intracelular de metabolitos tóxicos, infecciones virales, excitotoxicidad y deficiencias en el sistema inmune, pueden ser factores que favorecen la aparición de la EP.1, 2

Tratamiento
Los primeros esfuerzos en el tratamiento de la EP se redujeron a una ayuda sintomática y en algunos casos aislados, a procedimientos estereotáxicos ablativos que interrumpen la desinhibición resultante del eje globo pálido- tálamo-corteza hacia las neuronas motoras.4 A mediados de los años cincuenta, Arvid Carlsson  demostró que el 80% de la dopamina del cerebro se encuentra en los ganglios basales.5 Más  tarde, Olen Horynekiewicz descubrió que el cerebro de los pacientes con EP tenía un déficit de dopamina  en el estriado, sobre todo en el putamen. A principios de los años 60s se demostró que la EP se debe a la  degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la SNc.
 

Con base en estos conocimientos, Walter Britkmayer y Olen Horynekiewicz reportaron que, con la administración intravenosa de L-dihidroxifenilalanina (L-DOPA),  la molécula precursora de la dopamina- se lograba una corrección llamativa, si bien breve, de los síntomas motores de la EP. La L-DOPA atraviesa la barrera hematoencefálica y es metabolizada a dopamina en el estriado y, de esa forma, activa los receptores dopaminérgicos.2 Así, en 1967 George Cotzias demostró que la administración de cantidades gradualmente mayores de L-DOPA por vía  oral, daba como resultado una mejoría significativa y continua de los síntomas.6
 

Aún cuando esta terapia proporcionó un avance significativo en el tratamiento farmacológico, incluso con el desarrollo de fármacos antiparkinsonianos más específicos, sólo se ha logrado controlar parcialmente algunos síntomas  de la EP, los mismos que comienzan a desaparecer  al cabo de cinco años, al tiempo que se producen molestos efectos secundarios en forma de fluctuaciones de la respuesta motora y  discinesias relacionadas con el fármaco.2, 4 La limitación y duración corta del tratamiento farmacológico  llevaron al desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas. En 1979, se propuso como una nueva estrategia,  el reemplazo de las neuronas dopaminérgicas por trasplante  celular, demostrándose resultados positivos primero en  modelos experimentales y posteriormente en humanos.7, 8

Plasticidad cerebral
Uno de los dogmas fundamentales mantenido en las neurociencias, hasta el siglo pasado, sostenía que la regeneración del sistema nervioso no puede ocurrir en etapas  de la vida adulta. Sin embargo, a partir de los trabajos de Joseph Altman en la década de los 60s, utilizando la  técnica de autorradiografía con timidina tritiada (timidina-3H) para marcar células en división, se demostró la  existencia de neurogénesis en algunas áreas del cerebro  postnatal y adulto de la rata. Específicamente en el bulbo olfatorio (BO) y el giro  dentado (GD) del hipocampo.9  Estas observaciones recibieron poca atención durante los años siguientes,  hasta que en la década de los 90s diversos  grupos reforzaron las investigaciones con las que se demostró que la neurogénesis persiste en los mamíferos, incluido el humano.10, 11

Neurogénesis en el cerebro adulto
En varias especies, durante la etapa postnatal y a lo largo de toda la vida, se ha demostrado que nuevas neuronas  continúan generándose en el BO, el GD, y posiblemente en algunas áreas corticales10 y en la  SNc.12 Cabe mencionar que estos últimos datos han sido muy debatidos.  Sin embargo, hoy en día es posible especificar que las  áreas con mayor actividad neurogénica son la zona subventricular (ZSV)  delimitando los ventrículos, y la zona subgranular del GD del hipocampo.
 

En estas dos zonas del cerebro adulto de mamíferos existen células con actividad mitótica, las cuales pueden ser clasificadas en 2 grupos13, 14: las células troncales (con un ciclo celular superior a 28 días) y las células progenitoras neuronales (CPN, con un ciclo celular de 12 horas). Las células troncales tienen la capacidad de generar continuamente dos tipos de células:

1. Las nuevas células troncales (capacidad de auto-renovación)
2. CPN. Las CPN al perder su capacidad mitogénica en etapas tempranas del desarrollo dan origen a neuronas, mientras que en etapas tardías del desarrollo originan astrocitos y oligodendrocitos.15, 16
 

Es importante señalar que se ha logrado aislar y cultivar células troncales a partir de tejido cerebral postmortem de humanos adultos.17, 19
 

Las células troncales embrionarias son pluripotentes, es decir, tienen la capacidad de originar distintos tipos celulares en el organismo en desarrollo, mientras que las células troncales del cerebro adulto pierden parte de esta capacidad, volviéndose multipotentes, lo que implica que solo pueden dar origen a tipos celulares específicos.20
 

A la fecha, la mayor controversia ha sido determinar la naturaleza de las células precursoras en las zonas germinativas del cerebro adulto. Existen dos teorías yuxtapuestas sobre el origen celular de las células troncales en la ZSV:

1. Las células troncales de la ZSV provienen de células epéndimales21, 22 que expresan nestina;
2. Provienen de células del tipo astrocítico23, 24 (GFAP+ y nestina+), también llamadas células tipo B.
 

Cabe mencionar, que las células progenitoras del SNC y las células neuroepiteliales presentan inmunorreactividad a la nestina. La nestina reconoce a la proteína de tipo VI de los filamentos intermedios, expresada en células troncales/progenitoras del neuroepitelio primitivo, tanto in vivo como in vitro.21

La mayoría de los estudios refuerza la segunda teoría, tanto en la ZSV como en la zona subgranular del GD en el hipocampo. Se ha demostrado que una población específica de la glía radial puede originar precursores neurales, los cuáles a su vez dan origen tanto a neuronas como a  células de la glía.22, 23 Durante el desarrollo embrionario  tardío y postnatal, las células de la glía radial generan astrocitos24, 25 y en algunas especies, la glía radial mantiene sus propiedades precursoras aún en el animal adulto.26 En este contexto, Merkle y colaboradores demostraron que  en el adulto las células de la glía radial provienen de las células progenitoras de la ZSV.27
 

Por otro lado, los estudios realizados sobre el origen de las neuronas corticales apuntan hacia dos direcciones. La primera sugiere que son las células de la ZSV las que las originan, como sucede con las nuevas neuronas granulares  y periglomerulares del BO.28, 29 La segunda teoría se basa en el  comportamiento de células troncales que presentan las células de la glía radial, las cuales generan neuronas  y células glíales.30-33 En conjunto, estos datos soportan la idea de que las células troncales se  desarrollan de un linaje neuroepitelial-glía radial-astrocítico.22, 34
 

Otro punto de controversia ha sido determinar si las nuevas neuronas originadas en el adulto provienen del mismo tipo de células neuroepiteliales que producen neuronas durante el desarrollo embrionario. Los tipos celulares retenidos dentro del neuroepitelio del sistema nervioso adulto, tales como las células ependimales o las  llamadas células de la glía radial, son probablemente los precursores neurales equiparables a las  células neuroepiteliales embriónicas, de las cuáles son derivadas y las que conservan propiedades que les permiten responder a los patrones de señales que inducen neurogénesis en el embrión.22, 35, 36 Por lo tanto, las neuronas generadas en el adulto pueden tener distintos precursores, siendo algunos de ellos  cercanos pero no directamente equivalentes a los del neuroepitelio embrionario. Por lo anterior, se cree que las células troncales en el adulto pueden ser más especializadas  y solamente generar un rango limitado de subtipos  neuronales. Además, estas células son incapaces de activar las cascadas de señalización que  utilizan las células tróncales embrionarias y que involucran a las proteínas proneurales bHLH.

Células troncales/progenitoras de la ZSV
Durante el desarrollo del cerebro de los mamíferos se forma a lo largo de los ventrículos laterales una capa germinativa (la zona ventricular) rica en CPN que dan origen a las neuronas que migran hacia todas las estructuras  del cerebro. A finales del desarrollo embrionario se origina otra capa de células germinativas  adyacente a la zona ventricular (denominada ZSV), la cuál está implicada  también en generar nuevas  neuronas (figura 2). En el desarrollo postnatal disminuye progresivamente la generación  de neuronas y  finalmente, en el cerebro adulto, desaparece  la zona ventricular germinativa manteniéndose únicamente nichos de proliferación en la ZSV. En dichas regiones  las nuevas neuronas generadas migran a través de la vía  rostral migratoria (VRM) hacia el BO (figura 2), donde  se diferencian en dos tipos de interneuronas: las células granulares y las células periglomerulares.37-40

Diversas investigaciones han permitido determinar la presencia y el fenotipo de las células troncales en la ZSV del cerebro adulto de roedores.23, 41, 42 Estudios cuantitativos indican que la tasa de neurogénesis en la ZSV del cerebro  adulto de rata es de aproximadamente 80,000 nuevas neuronas granulares por BO,  esto representa el 1% de la población de células granulares olfatorias por día.43 A partir  de los estudios  realizados se ha determinado que en la ZSV existen al menos cuatro tipos diferentes de células de  acuerdo con su morfología, ultraestructura, propiedades electrofisiológicas y marcadores específicos que  permiten su identificación (figura 2). Estos tipos celulares son:

1. Células ependimales ciliadas, o células tipo E, ubicadas hacia el lumen del ventrículo y las cuales participan en la circulación del líquido cerebroespinal (LCE).
2. Neuroblastos proliferativos, o células tipo A, las cuales presentan migración en cadena hacia el BO.
3. Células astrocíticas de proliferación lenta, o células tipo B
4. Células transitorias amplificadoras, o células tipo C, con proliferación activa y que forman cúmulos espaciados entre las cadenas constituídas por las células tipo A en toda la ZSV.44
 

La división de las células tipo B (astrocitos monociliados de la SVZ) y C (células transitorias amplificadoras) sugiere que uno o ambos tipos celulares están implicados en la generación de nuevas neuronas (células tipo A o neuroblastos). Sin embargo, las células tipo A son incapaces de auto-renovarse in vitro.45
 

A pesar de que se propuso que las CPN de la ZSV podría ser células tipo E, los trabajos de Doetsch y colaboradores23 y más recientemente Spassky y colaboradores,46 contradicen esta hipótesis y muestran  a las células astrocíticas como las protagonistas de la neurogénesis en la ZSV  (figura 2). En los experimentos de Doetsch se observó que la administración del antimitótico citosina-β-D-arabinofuranósido (AraC) elimina a las células tipo A y C pero no a las células tipo B. Una vez que cesa el tratamiento con AraC, la población de células tipo C se regeneran y posteriormente se observa la formación de neuroblastos.
 

Así, se sabe que las células tipo B son las células precursoras de las nuevas neuronas y que son capaces de generar neuroesferas (cúmulos de células troncales y CPN), tanto in vivo como in vitro, que expresan  receptores de diversos factores de crecimiento.23, 24 La capacidad de  generar neuroesferas in vitro también ha sido observada  en los astrocitos extraídos de cualquier área cerebral de  animales jóvenes (menos de diez días), capacidad que se  pierde con el desarrollo postnatal tardío y con la maduración  cerebral.24 Estos resultados demuestran el potencial neurogénico de las células tipo B presentes en la  ZSV del cerebro adulto y explica parcialmente el origen del linaje  de las neuronas y la neuroglía. Con base en estos resultados  se ha propuesto un modelo neurogénico en la ZSV, en  el cual las células tipo B dan origen a las células tipo C y  éstas a su vez a las células tipo A (figura 2).
 

No obstante, hasta fechas recientes no se conocía el origen exacto de dichos precursores neuronales. Con los trabajos de Merkle y colaboradores se ha descubierto que  los astrocitos neurogénicos de las etapas adultas derivan  de glía radial que persiste en la pared de los ventrículos laterales de ratas recién nacidas.27  Al utilizar marcadores moleculares en estas células se observó que las células de  la glía radial  del neonato dan origen a neuronas, astrocitos, células ependimales y oligodendrocitos y posteriormente,  desaparecen a pocos días del nacimiento. En la VRM se observó la presencia de neuroblastos marcados en todas las etapas de la edad adulta e incluso, se encontró que nuevas neuronas continúan generándose a partir de los precursores derivados de la glía radial. Con este trabajo se concluyó que la glía radial es la célula precursora de neuronas y células glíales en la etapa neonatal, además de que genera a las células tipo B de la ZSV, las cuales continúan generando nuevas neuronas a lo largo de la vida adulta.
 

Las células tipo A, formadas a partir de los astrocitos subventriculares (células tipo B) migran una distancia considerable, alrededor de 5 mm en roedores y hasta 20 mm en primates, durante un período de 6 a 15 días para alcanzar el BO (figura 3). A pesar de que se ha sugerido que el BO puede tener un carácter quimioatractor, su participación  en la proliferación, migración y diferenciación de las células recientemente formadas permanece incierta.  Al alcanzar la parte media del BO las nuevas neuronas se separan de las  cadenas formadas por las células tipo A y migran radialmente para dirigirse a la capa granular y  periglomerular (figura 3). Ahí llegan como neuronas inmaduras,  las cuales extienden ramificaciones dendríticas y más adelante se diferencian en interneuronas GABAérgicas y dopaminérgicas.47
 

Con base en estas investigaciones, podemos definir a la neurogénesis en la ZSV del cerebro adulto como el proceso mediante el cual las células troncales/progenitoras neuronales proliferan en la ZSV, originan neuroblastos que migran en cadena al BO, donde se diferencian en interneuronas que se integran a la red neuronal, manteniendo así la homeostasis del BO (figura 3).20

Neurogénesis en la Enfermedad de Parkinson
En EP, las neuronas dopaminérgicas de la sustancia SNc degeneran, lo que trae como consecuencia un déficit de dopamina en sus áreas de proyección (figura 1). Al inducirse experimentalmente una depleción de  dopamina en roedores por efecto de la administración intracerebral de 6-hidroxidopamina (6-OHDA), se  observa una disminución  en la tasa de proliferación celular de la ZSV y del GD.48 Esta respuesta, se  previene si se administra ropinirole,  un agonista del receptor D2 de dopamina. La tasa de proliferación celular en la ZSV y el número de CPN en el GD y el BO, están disminuidas en cerebros postmortem de individuos que presentaron EP.48 Estas observaciones, sugieren que la dopamina es uno de los factores que regulan la tasa de neurogénesis en el cerebro adulto de mamíferos, incluido el humano.
 

Por otro lado, hay evidencias experimentales contradictorias, las cuales indican que la SNc adulta mantiene mecanismos de reparación.12 En un trabajo reciente, el cual tenía como objetivo determinar si la SNc adulta era una zona neurogénica, se demostró que las neuronas dopaminérgicas  que mueren son reemplazadas en una proporción  muy baja (20 nuevas células por día). La tasa de reemplazo se duplica cuando se destruye parcialmente  las neuronas dopaminérgicas mediante la administración de la neurotoxina 1-Metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP).
 

Cabe mencionar que estos resultados no han sido comprobados por otros autores.49 Sin embargo, si la neurogénesis se presenta en la SNc del humano tendría importantes aplicaciones clínicas, sobre todo en la estrategia de  reemplazo celular y en la patogénesis de la EP. La evolución de este desorden podría ser determinado no sólo por la tasa de degeneración de las neuronas dopaminérgicas de la SNc, sino también por la eficacia en la generación de nuevas neuronas.12 Por otro lado, los precursores neuronales  generados en la ZSV migran a través de la VRM para reemplazar a las interneuronas del bulbo olfatorio. Sin embargo, recientemente se ha demostrado que en respuesta a la lesión de la SNc algunos precursores que proliferan en la ZSV (identificados por medio de un análogo de timidina) se diferencian in situ en células tirosina hidroxilasa positivas [TH+], enzima limitante en la síntesis de catecolaminas. Este proceso se incrementa por efecto  del trasplante de células cromafines (CCs) en el estriado denervado y/o la estimulación magnética transcraneal.50

Estos resultados, además mostraron que ninguna célula TH+ fue inmunoreactiva a GFAP (marcador de células glíales), un 60% de las células TH+ expresaron NeuN (marcador neuronal) y un 45% de las células TH+ co-localizaron con el transportador de dopamina (DAT). En un estudio adicional, se examinaron las propiedades funcionales de las células TH+ generadas en la ZSV.51 Utilizando la técnica de célula completa, se registraron las células TH+ en la ZSV de animales con lesión de la SNc y trasplante de CCs. La mayoría de las células TH+ no desarrollaron potenciales de acción. No obstante, un 11% de las células TH+ registradas en la ZSV presentaron características electrofisiológicas de neuronas dopaminérgicas de la SNc y además mostraron potenciales postsinápticos espontáneos.51 También, se determinó la liberación de dopamina en la ZSV y en un fragmento proporcional del estriado. Doce semanas después de la lesión de la SNc, la liberación de dopamina disminuyó en un 70%.
 

No obstante, 8 semanas después del trasplante de CCs en ratas con lesión de la SNc, la liberación de dopamina se recuperó en la ZSV e incluso superó la liberación obtenida en la ZSV de ratas control; lo cual sugiere que, las células TH+ recientemente formadas en la ZSV liberan dopamina. Estos resultados, muestran por primera vez que la lesión de la SNc induce la diferenciación in situ de CPNs que proliferan en la ZSV, las cuales expresan TH+ y adquieren propiedades de neuronas dopaminérgicas excitables. Adicionalmente, la liberación de dopamina es Ca++ dependiente. La integración a la red neuronal representa un hallazgo cuya importancia funcional debe determinarse dadas sus potenciales aplicaciones terapéuticas.

Conclusiones
En las enfermedades neurodegenerativas, una pérdida especifica de células causa que los pacientes presenten síntomas psiquiátricos y neurológicos. Por lo cual, la perspectiva de reemplazar las células faltantes o dañadas es muy atractiva.8, 52-54
 

La pérdida de neuronas dopaminérgicas de la SNc es una característica predominante de la EP; por lo cual, tejido embrionario de esta región, rico en neuroblastos dopaminérgicos, se ha implantado en el estriado de pacientes con EP.8 Estos ensayos clínicos apoyan la hipótesis de utilizar como estrategia el reemplazo celular en el cerebro humano. Sin embargo, hay importantes dificultades logísticas para el uso rutinario en la clínica de células o tejido humano. Estos problemas se incrementan cuando el tejido proviene de una pequeña región del cerebro en desarrollo, como la SNc. Por lo cual, el desarrollo de técnicas para expandir los precursores neuronales identificados en el  cerebro adulto proporciona una posible solución.20 Estas células troncales pueden ser cultivadas en el laboratorio por largos periodos y pueden ser diferenciadas en neuronas o glía.20
 

La estrategia de reemplazo celular, esta basada en una serie de estudios en modelos animales, en los cuales se ha demostrando que el implante de tejido neuronal embrionario, restaura los niveles de dopamina en el estriado y puede llevar a la recuperación funcional duradera.8, 52
 

Estudios clínicos han demostrado que las neuronas dopaminérgicas implantadas pueden sobrevivir y re- nervar al estriado por al menos 10 años a pesar de que la neurodegeneración continúa.8 Estudios funcionales, han mostrado que las células trasplantadas liberan dopamina en el estriado, lo cual posiblemente restaura la activación cortico-frontal asociada con los movimientos.8 Sin embargo, aunque algunos pacientes han mostrado una mejoría clínica, hay una variable  en el resultado funcional, ya que otros pacientes han mostrado una mejoría modesta o nula. Movimientos involuntarios inoportunos, también  llamados discinesias, han ocurrido en 7-15% de los pacientes implantados, pero no hay evidencia que  estas discinesias sean causadas por el crecimiento dopaminérgico o sean una característica general  de el reemplazo de neuronas dopaminérgicas per se.

Sin embargo, no se aprovecharía adecuadamente la terapia celular si el cerebro adulto no conserva la capacidad regenerativa. No importa cuantas células puedan ser generadas en el laboratorio, todo esto sería inútil si el cerebro adulto no las aceptara. Evidencias experimentales, hacen pensar que las células troncales endógenas participan en la regeneración neuronal, ya que se ha observado que estas células proliferan en respuesta a diferentes tipos de lesiones.50, 51, 55 Hasta ahora, la investigación generada, ha  permitido aceptar que nuevas neuronas continúan generándose en el cerebro adulto de mamíferos. La importancia funcional de las nuevas neuronas está aún bajo investigación.
 

Sin embargo, existen resultados sorprendentes, los cuales indican que las nuevas neuronas se integran en el cerebro adulto y participan en diferentes procesos.51, 56 Además, se ha despertado un gran interés en la neurogénesis del cerebro adulto por las potenciales aplicaciones terapéuticas, aunque hasta ahora solo podamos hablar de promesas y posibilidades.

Agradecimientos
Financiado parcialmente por la beca DAAD postdoctoral fellowship.
 

Bibliografía
1. Langston JW, Irwin I, Ricaurte GA. Neurotoxins, Parkinsonism and Parkinson’s disease. Pharmacol Ther 1987; 32: 19-49.

2. Hornykiewicz O. Parkinson Disease. Encyclopedia of life sciences 2001; 1-10.

3. Fahn S. Parkinson’s disease and other basal ganglion disorders. In Asbury, AK, McKlann GM, McDonald WI. (eds.), Clinical Neurobiology. London. Saunders, 1986, p. 1217-1228.

4. Lozano AM, Lang EA, Hutchison WD, Dostrovsky JD. New developments in understanding the etiology of Parkinson’s disease and in its treatment. Curr Opin Neurobiol 1998; 8: 783-790.

5. Carlsson A. The occurrence, distribution and physiological role catecholamines in the nervous system. Pharmacol Rev 1959; 11:490-493.

6. Cotzias GC, Van Woert, MH, Schiffer LM. Aromatic amino acids and modification of Parkinsonism. N Engl J Med 1967; 276:374-379.

7. Björklund A, Steveni U. Reconstruction of the nigrostriatal dopamine pathway by intracerebral nigral transplants. Brain Res 1979; 177:555-560.

8. Drucker-Colín R. Verdugo-Díaz L. Cell transplantation for Parkinson´s Disease: Present Status. Cellular and Molecular Neurobiology 2004; 24: 301-316.

9. Altman J, Das GD. Autoradiographic and histological evidence of postnatal hippocampal neurogenesis in rats. J Comp Neurol. 1965; 124:319-35.

10. Eriksson PS, Perfilieva E, Björk-Eriksson T, Alborn AM, Nordborg C, Peterson DA, Gage FH. Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nature Med 1998; 4: 1313–17.

11. Gould E, Reeves AJ, Graziano MS, Gross CG. Neurogenesis in the neocortex of adult primates. Science. 1999; 286:548-52.

12. Zhao M, Momma S, Delfani K, Carlén M, Cassidy RM, Johansson CB, et al. Evidence for neurogenesis in the adult mammalian substantia nigra. Proc Natl Acad. Sci 2003; 100:7925-30.

13. Morshead CM, van der Kooy D. Postmitotic death is the fate of constitutively proliferating cells in the subependimal layer of the adult mouse brain. J Neurosci 1992; 12:249-56.

14. Morshead CM, Reynolds BA, Craig CG, McBurney MW, Staines WA, Morassutti D, et al. Neural stem cells in the adult mammalian forebrain: a relatively quiescent subpopulation of subependymal cells. Neuron 1994; 13:1071-82.

15. Reynolds BA, Weiss S. Generation of neurons and astrocytes from isolated cells of the adult mammalian central nervous system. Science 1992; 255:1707-10.

16. Lois C, Álvarez-Buylla A. Proliferating subventricular zone cells in the adult mammalian forebrain can differentiate into neurons and glia. Proc Natl Acad Sci U S A 1993; 90:2074-7.

17. Laywell ED, Kukekov VG, Steindler DA. Multipotent neurospheres can be derived from forebrain subependimal zone and spinal cord of adult mice after protracted postmortem intervals. Exp Neurol 1999; 156:430-3.

18. Roisen FJ, Klueber KM, Lu CL, Hatcher LM, Dozier A, Shields CB, et al. Adult human olfactory stem cells. Brain Res 2001; 890:11-22.

19. Palmer TD, Schwartz PH, Taupin P, Kaspar B, Stein SA, Gage FH. Cell culture. Progenitor cells from human brain after death. Nature. 2001; 411:42-3.

20. Arias-Carrión O, Olivares-Bañuelos T, Drucker-Colín R. Neurogenesis en el Cerebro adulto. Rev Neurol (España) 2007; En prensa.

21. Johansson CB, Momma S, Clarke DL, Risling M, Lendahl U, Frisen J. Identification of a neural stem cell in the adult mammalian central nervous system. Cell 1999; 96:25-34.

22. Chiasson BJ, Tropepe V, Morshead CM, van der Kooy D. Adult mammalian forebrain ependymal and subependimal cells demonstrate proliferative potential, but only subependymal cells have neural stem cell characteristics. J Neurosci 1999; 19:4462-71.

23. Doetsch F, Caillé I, Lim DA, García-Verdugo JM, Álvarez- Buylla A. Subventricular zone astrocytes are neural stem cells in the adult mammalian brain. Cell 1999; 97: 703-16.

24. Laywell ED, Rakic P, Kukekov VG, Holland EC, Steindler DA. Identification of a multipotent astrocytic stem cell in the immature and adult mouse brain. Proc Natl Acad Sci U S A 2000; 97:13883-8

25. Misson JP, Austin CP, Takahashi T, Cepko CL, Caviness VS Jr. The alignment of migrating neural cells in relation to the murine neopallial radial glial fiber system. Cereb Cortex 1991; 1:221-9.

26. Álvarez-Buylla A, Theelen M, Nottebohm F. Proliferation “hot spots” in adult avian ventricular zone reveal radial cell division. Neuron 1990; 5:101-9.

27. Merkle FT, Tramontin AD, García-Verdugo JM, Álvarez- Buylla A. Radial glia give rise to adult neural stem cells in the subventricular zone. Proc Natl Acad Sci 2004; 101:17528-32.

28. Bernier PJ, Parent A. Bcl-2 protein as a marker of neuronal immaturity in postnatal primate brain. J Neurosci 1998; 18:2486-97.

29. Kornack DR, Rakic P. Cell proliferation without neurogenesis in adult primate neocortex. Science 2001; 294:2127-30.

30. Hartfuss E, Galli R, Heins N, Gotz M. Characterization of CNS precursor subtypes and radial glia. Dev Biol 2001; 229:15-30.

31. Miyata T, Kawaguchi A, Okano H, Ogawa M. Asymmetric inheritance of radial glial fibers by cortical neurons.Neuron 2001; 13:727-41.

32. Malatesta P, Hartfuss E, Gotz M. Isolation of radial glial cells by fluorescent-activated cell sorting reveals a neuronal lineage. Development 2000; 127:5253-63.

33. Noctor SC, Flint AC, Weissman TA, Dammerman RS, Kriegstein AR. Neurons derived from radial glial cells establish radial units in neocortex. Nature 2001; 409:714-20.

34. Tramontin AD, Garcia-Verdugo JM, Lim DA, Álvarez- Buylla A. Postnatal development of radial glia and the ventricular zone (VZ): a continuum of the neural stem cell compartment. Cereb Cortex 2003; 13:580-7.

35. Tamamaki N, Nakamura K, Okamoto K, Kaneko T. Radial glia is a progenitor of neocortical neurons in the developing cerebral cortex. Neurosci Res 2001; 41:51-60.

36. Kintner C. Neurogenesis in embryos and in adult neural stem cells. J Neurosci 2002; 22:639-43.

37.Altman J. Autoradiographic and histological studies of postnatal neurogenesis. 3. Dating the time of production and onset of differentiation of cerebellar microneurons in rats. J Comp Neurol 1969; 136:269-93.

38. Corotto FS, Henegar JA, Maruniak JA. Neurogenesis persists in the subependymal layer of the adult mouse brain. Neurosci Lett 1993; 149:111-14.

39. Luskin MB. Restricted proliferation and migration of postnatally generated neurons derived from the forebrain subventricular zone. Neuron 1993; 11:173-89.

40. Lois C, Álvarez-Buylla A. Long-distance neuronal migration in the adult mammalian brain. Science 1994; 264:1145-81.

41. Seaberg RM, van der Kooy D. Adult rodent neurogenic regions: the ventricular subependyma contains neural stem cells, but the dentate gyrus contains restricted progenitors. J Neurosci 2002; 22:1784-93.

42. Song HJ, Stevens CF, Gage FH. Neural stem cells from adult hippocampus develop essential properties of functional CNS neurons. Nat Neurosci 2002; 5:438- 45.

43. Kaplan MS, McNelly NA, Hinds JW. Population dynamics of adult-formed granule neurons of the rat olfactory bulb. J Comp Neurol 1985; 239:117-25.

44. Álvarez-Buylla A, García-Verdugo JM. Neurogenesis in adult subventricular zone. J Neuroscience 2002; 22:629-34.

45. Lim DA, Alvarez-Buylla A. Interaction between astrocytes and adult subventricular zone precursors stimulates neurogenesis. Proc Natl Acad Sci U S A 1999; 96:7526-31.

46. Spassky N, Merkle FT, Flames N, Tramontin AD, Garcia- Verdugo JM, Alvarez-Buylla A. Adult ependymal cells are postmitotic and are derived from radial glial cells during embryogenesis. J Neurosci 2005; 25:10-8

47. Carleton A, Petreanu LT, Lansford R, Alvarez-Buylla A, Lledo PM. Becoming a new neuron in the adult olfactory bulb. Nat Neurosci 2003; 6:507-18.

48. Höglinger GU, Rizk P, Muriel MP, Duyckaerts C, Oertel WH, Caille I, et al. Dopamine depletion impairs precursor cell proliferation in Parkinson’s disease. Nat Neurosci 2004; 7 726-35.

49. Flielingsdorf H, Schwarz K, Brundin P, Mohopel P. (2004) No evidence for new dopaminergic neurons in the adult mammalian substantia nigra. Proc. Natl. Acad. Sci 101:10177-10182.

50. Arias-Carrión O, Verdugo-Díaz L, Feria-Velasco A, Millán-Aldaco D, Gutiérrez A, Hernández-Cruz A, Drucker-Colín R. (2004) Neurogenesis in the subventricular zone following transcranial magnetic field stimulation and nigro-striatal lesions. J. Neurosci Res 78:16-28.

51. Arias-Carrión O, Hernandez-Lopez S, Ibáñez O, Bargas J, Hernandez-Cruz A, Drucker-Colín R. (2006) Diffetentiation into DA-like cells of neuronal precursor within the SVZ in grafted nigro-striatal lesioned rats. J. Neurosci Res 84:1425-1437.

52. Arias-Carrión O, Drucker-Colín R. Plasticidad cerebral y campos magnéticos. Temas Selectos de Neurociencias III. Pags., 169-180. Ed. Javier Velásquez Moctezuma, U.A.M. 2004.
 

53. Arias-Carrión O, Murillo-Rodriguez E, Xu M, Blanco- Centurion C, Drucker-Colín R, Shiromani PJ. Transplant of hypocretin neurons into the pontine reticular formation: preliminary results. Sleep 2004; 27:1465- 1470.

54. Arias-Carrión O, Drucker-Colín R, Murillo-Rodríguez E. Survival rates through time of hypocretin grafted neurons within their projection site. Neuroscience letters 2005; 404: 93-97.

55. Lindvall O, Kokaia Z, Martinez-Serrano A. Stem Cell Therapy for Human Neurodegenerative Disorders- How to Make it Work. Nature Medicine 2004; Neurodegeneration S42-S50.

56. Abrous DN, Koehl M, Le Moal M. Adult neurogenesis: from precursors to network and physiology. Physiol Rev 2005; 85: 523-569.