Introducción

Controlar los nacimientos no es privilegio de las sociedades modernas. Desde la antigüedad, en la época de los griegos antiguos, hasta la época actual de la fabricación de la píldora, las sociedades humanas han buscado limitar el número de descendientes. A lo largo de la historia, diferentes pueblos y culturas han empleado diversidad de métodos anticonceptivos, aun desconociendo la fisiología humana. Así, referencias documentales de papiros egipcios (2000 a.C.), demuestran la utilización de plantas y desechos animales como excremento de elefantes o cocodrilos, impregnados de aceite, miel o menta, como tapones vaginales o como ungüentos genitales.
 

En el siglo XVIII se practicó el hábito de la malnutrición materna para dificultar la viabilidad del feto, y muchas comunidades recurrieron al infanticidio como alternativa para el control de nacimientos.1
 

En el siglo XX se produjo una revolución científica anticonceptiva, con la creación de los anticonceptivos orales, con un impacto social muy grande. Éstos fueron creados en 1951 en México, por el joven químico Luis Miramontes, y sin embargo fueron aprobados por la FDA en los años 60. Con la utilización de los anticonceptivos orales, se han evitado más de 400 millones de embarazos no deseados en el mundo.2
 

Los anticonceptivos orales contienen 2 tipos de hormonas, estrógeno (etinil estradiol) y progesterona. El etinil estradiol se impuso en forma definitiva y después de 40 años sigue siendo el estrógeno de elección. Con el tiempo han cambiado las dosis de los mismos. Así, en los años 60 y 70 se usaron dosis altas (etinil estradiol 50 ug o más por píldora y progesterona 150 ug). A partir de los años 80 se inició la utilización de dosis bajas, hasta menor de 20 ug de etinil estradiol por píldora.3

El objetivo del uso de anticonceptivos orales es el mismo que el de 1950: inhibir el lóbulo anterior de la hipófisis, modificando los niveles de estrógenos en la sangre. El único cambio, desde 1950, es la disminución de las dosis para evitar los efectos indeseables.3, 4
 

Epidemiología
Durante los años de reproducción de la mujer, la migraña es tres veces más común que en hombres de similar edad 5, situación dada por el vínculo de las hormonas femeninas con la migraña.1, 6 Estudios epidemiológicos sugieren una estrecha y compleja relación entre migraña, estrógenos y stroke en mujeres antes de la menopausia.8, 9 Por estudios de meta análisis, se sugiere que la migraña es un factor de riesgo para desarrollar stroke.3,6,9,10,11,12 La migraña sin aura está fuertemente influenciada por estrógenos, demostrado por: el inicio en la pubertad (28% en mujeres frente al 8% en hombres);13 la migraña menstrual;5,14,15 la mejoría durante el embarazo;16 la disminución luego de los 50 años debido a la menopausia;17 y por el comportamiento de la migraña durante la terapia de reemplazo hormonal (TRH).6,7,18,19
 

Esta influencia hormonal es más importante para la migraña sin aura. La migraña con aura es un factor de riesgo para stroke isquémico, incrementado por el consumo de tabaco o el uso de anticonceptivos orales.3,9,10
 

Fisiopatología
Existen receptores alfa estrogénicos en el citoplasma neuronal. Las bases biológicas de la influencia hormonal en el sistema trigémino–vascular han sido poco estudiadas.20 Los niveles de estrógenos elevados aumentan la probabilidad de tener migrañas. Paradójicamente, el súbito descenso de los niveles de estrógenos al momento de la menstruación aumenta la probabilidad de tener un ataque de migraña.21
 

Esta paradoja sugiere que la influencia de los estrógenos en el dolor trigeminal puede tener dos mecanismos independientes. El ganglio trigeminal contiene neuronas que inervan la cabeza y la cara llevando información al cerebro. Estas neuronas secretan neuropéptidos capaces de regular el flujo sanguíneo y la inflamación local en tejidos periféricos como las meninges.
 

as protein–kinasas mitógeno activadas (MAPKs) son una familia de moléculas intracelulares, que son activadas por la despolarización de la membrana, y que median la señal entre eventos extracelulares y respuestas celulares. La familia de los MAPK incluyen las protein kinasas reguladoras extracelulares (ERK). La activación crónica de ERK de las células sensoriales ocurre en modelos experimentales de dolor neuropático e inflamatorio, y el tratamiento con inhibidores ERK alivia el dolor.22
 

Existe un potencial efecto de los estrógenos en las neuronas trigeminales, por lo que se ha investigado la influencia de los estrógenos en la expresión genética y la activación de ERK usando cultivos de ganglio trigémino en ratas.22 Se ha demostrado la presencia de receptores alfa de estrógenos de localización citoplasmática en las neuronas, y que el tratamiento con estrógenos regula ciertos genes con potencial relevante en la migraña menstrual. Estos genes incluyen: la sinapsina 2, receptores de endotelina tipo B, aminotransferasa fosfoserina, MHC–1b y ERK–1 (protein kinasa regulador).22
 

En últimos estudios se demuestra que los estrógenos tienen efecto directo en la expresión genética en las neuronas del ganglio trigémino, el cual es importante en la regulación hormonal del sistema de dolor, regulado por bradicininas y receptores IL, demostrando que la exposición de estas neuronas a los estrógenos permite la activación de ERK16, el cual ha sido relacionado con dolor inflamatorio. Algunos de los genes son el blanco para comprender la asociación entre estrógenos y migraña, y otros dolores orofaciales relacionados con hormonas.22,23

Posibles mecanismos para el aumento de migraña en mujeres que toman anticonceptivos
Según pocos estudios, el mecanismo de la migraña en mujeres que toman anticonceptivos orales puede ser similar a la migraña que se presenta sin haber utilizado dichos fármacos. Está asociado con el aumento de la agregabilidad plaquetaria, la cual retorna a la normalidad cuando los anticonceptivos son suspendidos.7 Hanington estudió mujeres que desarrollaron migraña con aura después del inicio de anticonceptivos y mujeres que reportaron exacerbación de migraña preexistente al iniciar los anticonceptivos. 3,7 En los 2 grupos encontró aumento de la agregación plaquetaria que disminuye 4 a 6 meses después de la suspensión de los anticonceptivos orales, con mejoría de la migraña. La agregación plaquetaria ha sido implicada en el aura, debido a la producción de microémbolos plaquetarios en los vasos piales de la corteza visual. El mecanismo de la migraña sin aura que ocurre durante los intervalos libres de píldora tiene un mecanismo similar a la migraña menstrual, por disminución de estrógenos.14
 

Relación entre los anticonceptivos orales y la cefalea
Para conocer esta relación, se realizó una revisión desde 1996 a 2004. Sin embargo, la mayor parte de estudios demuestran no ser estandarizados, no sistemáticos y con datos incompletos. Pocos estudios utilizaron los criterios de la Sociedad Internacional de Cefalea, por lo que no se diferencia entre migrañas y otras cefaleas.7
 

A pesar de estas dificultades, se encuentra que la cefalea tiene similar incidencia entre el grupo de anticonceptivos orales y el grupo placebo, en un estudio en que se administra únicamente placebo a 147 mujeres. La cefalea resultó ser la segunda queja más frecuente, y fue reportada hasta en 16% de los ciclos.6 La cefalea que se presenta con el uso de anticonceptivos orales ha sido causa frecuente de suspensión de los mismos y, aunque está ampliamente establecido que su uso puede agravar una cefalea pre–existente o desencadenar nuevas cefaleas, se ha demostrado que no existe una relación durable en la mayoría de mujeres.
 

Esto significa que la cefalea va declinando con el uso de estas drogas, y que se presenta sobre todo en los ciclos tempranos.9 Esto fue demostrado en un estudio doble ciego con 398 mujeres, en el que se reportó cefalea en el 5% del grupo placebo comparado con 19% del grupo de anticonceptivos orales, con diferencia estadísticamente significativa. Sin embargo, después del primer ciclo, la cefalea declina y no es diferente al grupo placebo.7
 

Influencia de los anticonceptivos orales en el curso de la migraña
La migraña, en mujeres que toman anticonceptivos, es altamente variable. Entre el 18 y 50% empeoran en frecuencia y severidad, ocurriendo la mayoría de ataques durante el intervalo libre de drogas del ciclo.6, 21 La mejoría de la migraña ha sido reportada en 3 al 35% y no hay cambios en 39 al 65%. La migraña sin aura es la más común en mejorar, mientras que la migraña con aura es la que empeora o se desarrolla al inicio de la administración de anticonceptivos. Ryan condujo un estudio prospectivo con 40 mujeres con migraña moderada a severa: 50% recibió anticonceptivos orales en dosis altas y el 50% restante, placebo. Encontró empeoramiento en el 70% de los casos y mejoría en el 30%. Con el uso de dosis altas, aumentan los efectos colaterales7 como náuseas, vómitos, cefalea, nerviosismo, pero esto está demostrado solo en los primeros ciclos de tratamiento, ya que la severidad de los síntomas disminuye con el uso prolongado de los anticonceptivos orales.3, 7

Riesgo de exacerbación de cefalea o nuevos cuadros de cefalea
La exacerbación de la cefalea es más frecuente en mujeres con historia familiar o personal de migraña, que sin ella (72% contra 40%)7, aunque la incidencia va aumentando con la edad. La presentación de cefaleas nuevas aparece sobre todo en los primeros ciclos. Así, se reporta en: 8.8% de mujeres entre ciclos 1 y 3; 3.9% entre ciclos 4 al 6; 3.9% entre ciclos 10 al 12; 2% entre ciclos 16 al 18; encontrándose muy baja incidencia después de los ciclos iniciales.7

El comportamiento de la cefalea con la suspensión de los anticonceptivos orales también es variable, ya que la mejoría puede ser inmediata, o la cefalea puede persistir por varios meses.
 

Relación con tipo y dosis de anticonceptivos orales
No existen estudios de migraña con progesterona. Parece ser que ésta no influye en la cefalea. En cambio, la relación entre estrógenos y migraña es más compleja y mejor estudiada.21 Se sabe que la cefalea es precipitada por la disminución de estrógenos durante la semana libre de éstos5, mecanismo muy similar a la migraña menstrual. Por lo que muchos autores han planteado que el suplemento de estrógenos o la administración vaginal de contraceptivos disminuye la cefalea. La dosis más recomendada de estrógenos en mujeres con cefalea es de 30 a 35 ug de etinil estradiol. La cefalea tiende a mejorar o desaparecer a pesar del uso continuo de anticonceptivos orales. Las mujeres que experimentan cefalea en el primer ciclo de anticonceptivos orales tienen la probabilidad de 1 en 3 de presentar cefalea en el siguiente mes y de 1 en 10 de experimentar cefalea en el tercer ciclo.15, 25
 

Comportamiento de la migraña con y sin aura
Existe diferencia entre migraña con y sin aura. La migraña sin aura se relaciona con el descenso de estrógenos (pubertad, menstruación). La migraña con aura se presenta con niveles hormonales elevados (reemplazo hormonal, embarazo). La influencia hormonal es más importante para la migraña sin aura.13, 19 La migraña con aura es un factor de riesgo para stroke isquémico, riesgo que está aumentado por el tabaquismo y los anticonceptivos orales. Por lo que se plantea que los dos tipos de migraña pueden corresponder a entidades diferentes, o a la misma entidad, pero con mecanismos diferentes.7
 

El estudio colaborativo de la OMS encontró riesgo aumentado de stroke en 6.6 en pacientes migrañosas con anticonceptivos orales, y riesgo de 2.3 en migraña sin anticonceptivos orales.26 Una revisión sistemática entre 1995 y 2005, que evalúa el riesgo de stroke en migraña y anticonceptivos, encontró que existe bajo o ningún riesgo de stroke hemorrágico26, y que las cefaleas no migrañosas no están asociadas con aumento de riesgo de stroke.
 

El mecanismo fisiopatológico permanece desconocido. En la práctica, por el bajo riesgo de stroke en mujeres jóvenes, no existe una contraindicación sistemática para el uso de anticonceptivos, pero se recomienda el no fumar y el uso de niveles bajos de estrógenos o solo de progesterona, particularmente en migraña con aura.5, 18
 

Existen factores que empeoran la migraña entre mujeres que toman anticonceptivos orales, como son la edad, después de los 30 años, la paridad, ciclos menstruales por fuera de los convencionales de 27 a 30 días, patrón de migraña menstrual.6 La migraña con aura está asociada a infartos subclínicos y lesiones de la substancia blanca.6, 12, 27,28
 

Relación de la migraña con la edad
La susceptibilidad aumenta con la edad. La incidencia de nuevas cefaleas es mayor entre mujeres de 36 a 40 años de edad.6
 

Estratificación por edad:
• De los 16 a 24 años de edad, la incidencia es baja.
• De los 25 a 34 años de edad, la incidencia es moderada.
• Más de 35 años de edad, la incidencia es elevada.
 

Contraindicación de anticonceptivos orales
El uso de anticonceptivos orales está contraindicado, en caso de existir factores de riesgo de enfermedades vasculares, así:
• Migraña con aura. El aura compleja o prolongada tiene mayor riesgo.
• Incidencia aumenta con la edad. El riesgo absoluto es 10 veces más alto a los 40 que a los 20 años.
• Uso de tabaco. Las fumadoras de más de 20 cigarrillos al día tienen mayor riesgo relativo de enfermedad cerebrovascular.
• Otros factores de riesgo vascular como hipertensión arterial, diabetes, hiperlipidemias, obesidad, hiperhomocisteinemia.

En general, los anticonceptivos orales están contraindicados cuando, con su uso, aumenta la frecuencia o severidad de la migraña, esté o no asociada a riesgo de stroke; cuando hay cambios en las características al iniciar anticonceptivos orales, con inicio de migraña con aura, o cuando hay migraña pre–existente con aura o con síntomas neurológicos focales (recomendación OMS).26
 

En el año 2003, la OMS y el Grupo Experto de Trabajo establecieron los criterios médicos para uso de anticonceptivos:

• Mujeres con cefalea no migrañosa pueden usar anticonceptivos (categoría I, OMS).
• Mujeres con migraña sin aura, menores de 35 años, generalmente pueden usar anticonceptivos (categoría II).
• Mujeres con migraña sin aura, de 35 o más años, generalmente no deberían usar anticonceptivos (categoría III).

• Mujeres con migraña con aura, a cualquier edad, no deberían usar anticonceptivos (categoría IV).
 

Adicionalmente, la OMS recomienda que el uso de anticonceptivos continuo en mujeres con cefalea y que presentan nueva cefalea o cambios marcados en la cefalea, deberían ser evaluadas neurológicamente.8, 26, 27
 

Tratamiento
El tratamiento de la migraña en mujeres que usan anticonceptivos orales no difiere del tratamiento de la migraña sin anticonceptivos orales.7 Existen 2 tipos de tratamiento:

• Abortivo, en el que se utilizan analgésicos, antiinflamatorios no esteroides, ergotamina, triptanos.

• Profiláctico, con beta–bloqueadores, antagonistas
del calcio, neuromoduladores.
 

Generalmente no existe interacción farmacológica entre los anticonceptivos orales y los neuromoduladores que no presentan inducción enzimática, como el valproato de sodio, por lo que no se alteran los niveles de estrógenos.
 

La carbamacepina y la fenitoína, al producir inducción enzimática, disminuyen los niveles de estrógenos. Se ha planteado el uso de estrógenos durante la semana de “intervalo libre” de estrógenos,16,26 siendo las preparaciones transdérmicas más efectivas por presentar niveles más estables de estrógenos comparadas con los anticonceptivos orales.
 

Se encuentra en estudio el uso de moduladores de receptores de estrógeno–selectivo (SERMs), como el tamoxifén y raloxifine.
 

Conclusiones
Los riesgos y beneficios de la contracepción oral deberían ser discutidos con las pacientes. Los anticonceptivos orales constituyen el método contraceptivo más efectivo desde hace muchos años. La cefalea es uno de los efectos colaterales más frecuentes pero no siempre va a ser motivo de su suspensión. Las pacientes migrañosas, fumadoras o con múltiples factores de riesgo trombótico, deben ser advertidas de no usar anticonceptivos orales. Al decidir el uso de anticonceptivos deberá tomarse en cuenta la edad de la paciente, el tipo de migraña y si presenta factores de riesgo vascular. Una cefalea inusual, de larga duración o de inicio súbito, asociada a síntomas neurológicos focales, que difieren de un aura típica, deberá someterse a investigación neurológica.

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